Ang isang maliit na molekula ay nangangako para sa pag-aayos ng myelin sheath

Kapag ginagamot ng isang bagong inhibitor ng function ng protina na tinatawag na ESI1, ang mga daga na ginagaya ang mga sintomas ng multiple sclerosis (MS) at mga lab-grown na selula ng utak ng tao ay nagpakita ng kakayahang ibalik ang mahahalagang myelin sheath na nagpoprotekta sa malusog na axon function.

Ang pambihirang tagumpay, na inilathala sa journal Cell, ay lumilitaw na pagtagumpayan ang mga paghihirap na matagal nang humadlang sa mga nakaraang pagtatangka na baligtarin ang anyo ng pinsala sa nerbiyos na nagnanakaw sa mga taong may MS ng kontrol sa motor at unti-unting binabawasan ang pag-andar ng pag-iisip sa maraming tao habang sila ay tumatanda.

"Kasalukuyang walang epektibong mga therapies upang ayusin ang myelin pinsala sa nagwawasak demyelinating sakit tulad ng MS," sabi ng kaukulang may-akda Q. Richard Lu, Ph.D., isang brain research expert sa Cincinnati Children's. "Ang mga natuklasan na ito ay makabuluhan dahil nagmumungkahi sila ng mga bagong paraan para sa paggamot na potensyal na baguhin ang therapeutic focus mula sa pamamahala ng sintomas sa aktibong pagtataguyod ng pag-aayos at pagbabagong-buhay ng myelin."

Pagpapasigla ng Pagpapagaling sa pamamagitan ng Pag-aalis ng mga Balakid

Ang kritikal na pananaw na humantong sa mga bagong pagtuklas ay ang obserbasyon na ang mga nasira na bahagi ng utak sa MS ay naglalaman pa rin ng uri ng mga selula na kailangan upang ayusin ang pinsala sa myelin, ngunit ang sakit ay nagpapagana ng iba pang mga uri ng cell at mga signal na nagtutulungan upang sugpuin ang pag-andar ng pag-aayos.

Ang mga kapaki-pakinabang na selulang ito sa utak, na tinatawag na oligodendrocytes, ay may pananagutan sa paggawa ng mga myelin sheath na bumabalot sa mga axon ng nerve cells, tulad ng plastic insulation sa paligid ng wire. Kapag nasira ang proteksiyon na myelin, sa sakit man o pagkasira dahil sa edad, ang nerve signaling ay naaabala. Depende sa kung saan humahantong ang mga nasirang nerve, ang mga pagkagambalang ito ay maaaring makaapekto sa paggalaw, paningin, pag-iisip, at higit pa.

Mahalaga, ang pangkat ng pananaliksik ay nakahanap ng paraan upang i-unlock ang pinigilan na proseso ng pag-aayos, na nagpapalaya sa mga oligodendrocytes (OL) upang gawin ang kanilang trabaho.

Ang pagtukoy sa mga genetic na pagbabago at signal na kasangkot sa proseso ng pagpigil sa pagkumpuni at paghahanap ng isang maliit na molecule compound na maaaring baligtarin ang pagsugpo ay isang kumplikadong gawain. Ang proyekto, na tumagal ng higit sa limang taon, ay kinasasangkutan ng apat na co-authors at 29 na co-authors mula sa Cincinnati Children's, University of Cincinnati, at 14 na iba pang institusyon, kabilang ang mga unibersidad sa Australia, China, Germany, India, Singapore, at United Kingdom.

Ang mga pangunahing natuklasan ng koponan:

Pagkilala sa isang mekanismo na pumipigil sa paggawa ng myelin sa MS

Ang pagsusuri sa napreserbang autopsy tissue ay nagpakita na ang mga OL sa mga MS lesyon ay kulang sa isang nagpapa-activate na marka ng histone na tinatawag na H3K27ac, habang nagpapahayag ng mataas na antas ng dalawang iba pang mapanupil na marka ng histone, H3K27me3 at H3K9me3, na nauugnay sa pagpapatahimik ng genetic na aktibidad.

Paghahanap ng tambalang maaaring baligtarin ang pagsugpo

Sinuri ng pangkat ng pananaliksik ang isang library ng daan-daang maliliit na compound ng molekula na kilala sa pag-target ng mga enzyme na maaaring magbago ng expression ng gene at makakaapekto sa mga pinigilan na OL. Natuklasan ng koponan na ang tambalang ESI1 (epigenetic silencing inhibitor-1) ay halos limang beses na mas malakas kaysa sa anumang iba pang tambalang napagmasdan.

Ang tambalan ay nag-triple ng mga antas ng gustong histone mark na H3K27ac sa mga OL, habang kapansin-pansing binabawasan ang mga antas ng dalawang mapanupil na marka ng histone. Bilang karagdagan, ang pag-aaral ay nagsiwalat ng isang bagong paraan kung saan ang ESI1 ay nagtataguyod ng paglikha ng mga espesyal na walang lamad na regulatory node na kilala bilang "biomolecular condensates" sa loob ng cell nucleus na kumokontrol sa mga antas ng taba at kolesterol.

Ang mga node na ito ay kumikilos bilang mga focal point para sa pagpapahusay ng produksyon ng mahahalagang taba at kolesterol na kailangan upang lumikha ng myelin, isang mahalagang bahagi ng nerve fibers.

Nagpapakita ng mga benepisyo sa mga daga at tissue ng tao na lumaki sa lab

Sa parehong pagtanda ng mga daga at daga na gumagaya sa MS, ang paggamot sa ESI1 ay nagpalakas ng produksyon ng myelin sheath at pinahusay ang nawalang neurological function. Kasama sa pagsubok ang pagsubaybay sa pag-activate ng gene, pagsukat ng mga microscopic na bagong myelin sheath na nakapalibot sa mga axon, at makitang mas mabilis ang ginagamot na mga daga sa pagkumpleto ng water maze.

Pagkatapos ay sinubukan ng koponan ang paggamot sa mga lab-grown na selula ng utak ng tao. Gumamit ang koponan ng isang uri ng organoid ng utak na tinatawag na myelin organoids, na mas simple kaysa sa ganap na mga utak ngunit gumagawa pa rin ng mga kumplikadong myelinating cells. Kapag ang mga organoids ay nalantad sa ESI1, pinahaba ng paggamot ang myelin sheath ng myelinating cells, ang ulat ng pag-aaral.

Mga Bunga at Mga Susunod na Hakbang

Ang MS ay ang pinakamahusay na kilala sa ilang mga pangunahing sakit na neurodegenerative. Ang mga bagong natuklasan ay maaaring magbigay ng inspirasyon sa isang bagong diskarte sa paghinto ng mga degenerative na epekto ng mga kondisyong ito, sabi ni Lu.

Ang mga paggamot sa pagbabagong-buhay ng Myelin ay maaari ding makatulong para sa mga taong nagpapagaling mula sa mga pinsala sa utak at spinal cord.

Ngunit ang pinakamalawak na implikasyon ng pananaliksik ay ang posibilidad na ang ESI1 o mga katulad na compound ay maaaring magamit upang makatulong na mapabagal o kahit na baligtarin ang mga pagkawala ng pag-iisip na kadalasang nangyayari sa edad. Maraming mga pag-aaral ang nagpakita na ang pagkawala ng myelin ay gumaganap ng isang papel sa pagbaba ng pag-iisip na may kaugnayan sa edad, sabi ni Lu.

Gayunpaman, higit pang pananaliksik ang kinakailangan upang matukoy kung ang ESI1 ay maaaring ilagay sa mga klinikal na pagsubok bilang isang potensyal na paggamot. Halimbawa, ang mga epekto ng ESI1 ay maaaring kailangang baguhin sa pamamagitan ng pagsasaayos ng dosis at tagal ng paggamot o paggamit ng "pulsed therapy" sa mga partikular na window ng oras. Higit pang pananaliksik ay kailangan din upang matukoy kung ang mas epektibong mga compound kaysa sa ESI1 ay maaaring mabuo.

"Ang pag-aaral na ito ay simula pa lamang," sabi ni Lu. "Bago ang pagtuklas ng ESI1, karamihan sa mga siyentipiko ay nag-isip na ang remyelination failure sa MS ay dahil sa naarestong progenitor development. Ngayon ay nagpapakita kami ng patunay ng konsepto na ang pag-reverse ng downregulation ng mga OL na naroroon sa nasugatan na utak ay maaaring magpapahintulot sa myelin regeneration."