APOE4 gene na nauugnay sa maagang pagsisimula ng sakit na Alzheimer

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa Nature Medicine, sinuri ng mga mananaliksik ang epekto ng APOE4 (maikli para sa apolipoprotein E4) homozygosity sa Alzheimer's disease (AD) gamit ang pathological, clinical, at pagsusuri ng biomarker. Nalaman nila na ang APOE4 homozygotes ay nagpapakita ng AD pathology at mataas na antas ng AD biomarker simula sa edad na 55, na kumakatawan sa isang natatanging variant ng AD at isang bagong target para sa therapy.

Ang

Alzheimer's disease (AD) ay nauugnay sa bihira at karaniwang mga genetic na variant na nag-aambag sa pathogenesis nito. Ang mga mutasyon sa mga gene gaya ng APP, PSEN1, at PSEN2 ay nagdudulot ng maagang pagsisimula ng autosomal dominant AD (ADAD), habang maraming iba pang mga gene ang nagpapataas ng panganib ng sporadic AD. Ang APOE ay isang makabuluhang genetic risk factor, kung saan ang APOE4 homozygotes ay may mas mataas na panghabambuhay na panganib ng AD dementia kumpara sa heterozygotes o noncarriers. Gayunpaman, ang predictability ng pagsisimula ng sintomas sa APOE4 homozygotes ay hindi pa lubusang pinag-aralan. Ang predictable sequence ng pathological, biomarker, at klinikal na pagbabago sa genetically determined asthma ay nagbibigay ng impormasyon tungkol sa pathophysiology ng hika. Bagaman nasuri ng mga nakaraang pag-aaral ang impluwensya ng APOE sa mga pagbabago sa biomarker, kakaunti ang nasuri ang epekto ng dosis ng gene sa mga kategorya ng biomarker ng hika sa APOE4 homozygotes. Ang pag-unawa sa mga genetic na impluwensyang ito ay maaaring makatulong sa pagbuo ng mga indibidwal na diskarte sa pag-iwas at mga diskarte sa paggamot para sa hika.

Ang layunin ng pag-aaral na ito ay samakatuwid ay suriin ang mga pagbabago sa pathological, klinikal at biomarker sa mga indibidwal na may APOE4 homozygosity upang matukoy kung maaari silang mauri bilang isang natatanging uri ng genetically determined dementia, na potensyal na kumakatawan sa isa sa mga pinakakaraniwang monogenic na sakit.

Dalawang magkahiwalay na pinagmumulan ng data ng tao ang ginamit sa pag-aaral na ito:

1. neuropathological na pag-aaral gamit ang data mula sa mga brain donor mula sa National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3,297), at
2. in vivo analysis mula sa limang clinical cohorts na may iba't ibang biomarker (n = 10,039).

Kasama sa pag-aaral ang mga indibidwal mula sa NACC na may pagsusuri sa neuropathological, data ng haplotype ng APOE, pagsusuri sa klinikal, at impormasyon sa edad ng pagsisimula. Bilang karagdagan, ang limang klinikal na cohorts ay kasama ang data mula sa Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ang A4 Study, ang ALFA Study, ang Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry, at ang OASIS3 Project. Sinasaklaw ng mga cohort na ito ang iba't ibang biomarker, na tumutuon sa preclinical AD. Ang lahat ng magagamit na data sa klinikal na diagnosis at APOE haplotype ay ginamit para sa mga kalahok.

Bilang bahagi ng biochemical analysis, ang mga pagsukat ng biofluid ay kinuha mula sa 1,665 kalahok mula sa tatlong site. Ang teknolohiya ng Elecsys ay ginamit upang pag-aralan ang cerebrospinal fluid (CSF) Aβ1–42 at pTau181 at SIMOA (maikli para sa solong molecule array) para sa plasma pTau at NfL. Hindi available ang Aβ1–40 measurements sa tatlong site, at hindi kasama ang Aβ1–42 o Aβ1–40 ratio.

Sa brain imaging, ang dami ng hippocampal ay nasuri gamit ang T1-weighted MRI (magnetic resonance imaging) sa 5,108 kalahok. Bilang karagdagan, isinagawa ang amyloid PET imaging (positron emission tomography) gamit ang iba't ibang tracer sa 7,490 kalahok, at 1,267 kalahok ang sumailalim sa tau PET imaging na may flortaucipir.

Sa karagdagan, ang pag-aaral ay gumamit ng iba't ibang istatistikal na pamamaraan, kabilang ang mga chi-square test, Kruskal-Wallis test, pairwise na paghahambing, Kaplan-Meier survival analysis, Cox regression model, at Welch's t-test.

Sa data ng postmortem, ang APOE4 homozygotes ay patuloy na nagpakita ng mataas o katamtamang mga marka para sa mga pagbabago sa AD neuropathology sa lahat ng pangkat ng edad. In vivo biomarker analysis ay nagpakita na ang APOE4 homozygotes ay may mas mataas na antas ng abnormal na biomarker kumpara sa APOE3 homozygotes, simula sa edad na 55, na may halos kumpletong resolusyon ng abnormal na biomarker level sa edad na 65.

Ang APOE4 homozygotes ay nagpapakita ng mas maagang pagsisimula ng mga sintomas ng Alzheimer's disease (AD), mahinang cognitive impairment, dementia, at kamatayan kumpara sa APOE3 homozygotes. Ang predictability ng oras ng pagsisimula ng mga sintomas sa homozygotes para sa APOE4 ay maihahambing sa mga indibidwal na may mutasyon sa PSEN1 gene at Down syndrome.

Ang mga biomarker ng AD sa APOE4 homozygotes ay nagpakita ng mga maagang abnormalidad, na may mga pagbabago sa mga antas ng protina ng cerebrospinal fluid (CSF) Aβ1–42 at mga marka ng Centiloid hanggang 50 taong gulang. Ang mga pagtaas sa mga antas ng phosphorylated tau (pTau) sa CSF at plasma ay naobserbahan noong unang bahagi ng 50s, humigit-kumulang 10-15 taon bago ang simula ng mga sintomas. Ang mga antas ng protina ng Neurofilament light chain ay tumaas nang husto, na nagpapahiwatig ng neurodegeneration, habang ang hippocampal atrophy ay nagsimula nang mas maaga, na nagmumungkahi ng isang natatanging tilapon para sa mga biomarker na nauugnay sa APOE4. Ang pinagsamang pagmomolde ay nag-highlight ng mga pagkakatulad sa mga pagbabago sa biomarker sa pagitan ng mga homozygotes para sa APOE4, ADAD, at Down syndrome, na may mga kapansin-pansing pagkakaiba sa hippocampal atrophy. Ang mga pagbabago sa mga biomarker sa yugto ng AD dementia ay hindi nagpakita ng mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga haplotype ng APOE, na nagpapahiwatig ng pagkakapare-pareho ng patolohiya anuman ang genotype at edad. Bilang karagdagan, ang malinaw na mga epekto ng dosis ng gene ay natagpuan sa APOE3 at APOE4 heterozygotes sa neuropathology, mga pagbabago sa cognitive, edad sa pagkamatay, at mga profile ng biomarker.

Sa kabila ng malawak na pagsusuri ng APOE4 homozygotes, ang pag-aaral ay nililimitahan ng bias na ipinakilala ng convenience sample selection, pati na rin ang pagkakaiba-iba sa pagitan ng mga set ng data, kakulangan ng data sa Aβ1–40 na antas, cross-sectional na disenyo, at karamihan sa mga puting kalahok na demograpiko. Sa hinaharap, magiging priyoridad na isama ang magkakaibang populasyon sa mga pag-aaral upang lubos na maunawaan ang epekto ng APOE4 sa panganib ng AD.

Sa konklusyon, ang pag-aaral ay nagbibigay ng nakakahimok na katibayan na ang APOE4 homozygotes ay kumakatawan sa isang natatanging genetic manifestation ng Alzheimer's disease. Ang paghahanap na ito ay may malaking implikasyon para sa kalusugan ng publiko, ang pagsasagawa ng genetic counseling para sa mga carrier, at ang direksyon ng mga hakbangin sa pananaliksik sa hinaharap.