APOE4 gene na nauugnay sa maagang pagsisimula ng Alzheimer's disease

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa Nature Medicine, sinuri ng mga mananaliksik ang epekto ng APOE4 (maikli para sa apolipoprotein E4) homozygosity sa Alzheimer's disease (AD) gamit ang pathological, clinical, at biomarker analysis. Natagpuan nila na ang APOE4 homozygotes ay nagpapakita ng patolohiya ng AD at nakataas na antas ng mga biomarker ng AD simula sa edad na 55, na kumakatawan sa isang natatanging variant ng AD at isang bagong target para sa therapy.

Ang Alzheimer's disease (AD) ay nauugnay sa parehong bihira at karaniwang mga genetic na variant na nag-aambag sa pathogenesis nito. Ang mga mutasyon sa mga gene gaya ng APP, PSEN1, at PSEN2 ay nagdudulot ng maagang pagsisimula ng autosomal dominant AD (ADAD), habang maraming iba pang mga gene ang nagpapataas ng panganib ng sporadic AD. Ang APOE ay isang makabuluhang genetic risk factor, kung saan ang APOE4 homozygotes ay may mas mataas na panghabambuhay na panganib ng AD dementia kumpara sa heterozygotes o noncarriers. Gayunpaman, ang predictability ng pagsisimula ng sintomas sa APOE4 homozygotes ay hindi pa lubusang pinag-aralan. Ang predictable sequence ng pathological, biomarker, at klinikal na pagbabago sa genetically determined AD ay nagbibigay ng impormasyon tungkol sa pathophysiology ng AD. Bagaman nasuri ng mga nakaraang pag-aaral ang epekto ng APOE sa mga pagbabago sa biomarker, kakaunti ang nasuri ang epekto ng dosis ng gene sa mga kategorya ng AD biomarker sa APOE4 homozygotes. Ang pag-unawa sa mga genetic na impluwensyang ito ay maaaring makatulong sa pagbuo ng mga indibidwal na diskarte sa pag-iwas at mga diskarte sa paggamot para sa hika.

Samakatuwid, ang layunin ng pag-aaral na ito ay upang suriin ang mga pagbabago sa pathological, klinikal at biomarker sa mga indibidwal na may APOE4 homozygosity upang matukoy kung maaari silang maiuri bilang isang natatanging uri ng genetically na tinutukoy na dementia, na potensyal na kumakatawan sa isa sa mga pinakakaraniwang sakit na monogenic.

Ang pag-aaral na ito ay gumamit ng dalawang magkahiwalay na mapagkukunan ng data ng tao:

1. isang neuropathological na pag-aaral na gumamit ng data mula sa mga brain donor mula sa National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3,297), at
2. in vivo analysis ng limang clinical cohorts na may iba't ibang biomarker (n = 10,039).

Kasama sa pag-aaral ang mga indibidwal mula sa NACC na may neuropathological assessment, APOE haplotype data, clinical assessment, at edad sa simula ng impormasyon. Bilang karagdagan, ang limang klinikal na cohorts ay kasama ang data mula sa Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ang A4 study, ang ALFA study, ang Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry, at ang OASIS3 project. Sinasaklaw ng mga cohort na ito ang iba't ibang biomarker, na may pagtuon sa preclinical AD. Ang lahat ng magagamit na klinikal na diagnosis at APOE haplotype data ay ginamit sa mga kalahok.

Para sa pagsusuri ng biochemical, ang mga pagsukat ng biofluid ay nakolekta sa 1,665 kalahok sa tatlong mga site. Ang teknolohiya ng Elecsys ay ginamit upang pag-aralan ang cerebrospinal fluid (CSF) Aβ1–42 at pTau181 at SIMOA (maikli para sa single-molecule array) para sa plasma pTau at NfL. Ang mga sukat ng Aβ1–40 ay hindi magagamit sa tatlong mga site, at ang mga ratio ng Aβ1–42 o Aβ1–40 ay hindi kasama.

Para sa brain imaging, ang dami ng hippocampal ay nasuri gamit ang T1-weighted MRI (magnetic resonance imaging) sa 5,108 kalahok. Bilang karagdagan, ang amyloid PET (positron emission tomography) imaging ay isinagawa gamit ang iba't ibang mga tracer sa 7,490 kalahok, at 1,267 kalahok ang sumailalim sa tau PET imaging na may flortaucipir.

Bilang karagdagan, ang pag-aaral ay gumamit ng iba't ibang mga istatistikal na pamamaraan kabilang ang chi-square test, Kruskal-Wallis test, pairwise comparisons, Kaplan-Meier survival analysis, Cox regression model, at Welch t-test.

Sa data ng postmortem, ang APOE4 homozygotes ay patuloy na nagpakita ng mataas o intermediate na mga marka para sa mga pagbabago sa AD neuropathology sa lahat ng mga pangkat ng edad. Sa vivo biomarker analysis ay nagpakita na ang APOE4 homozygotes ay may makabuluhang mas mataas na antas ng abnormal na biomarker kumpara sa APOE3 homozygotes simula sa edad na 55 at may halos kumpletong pagtagos ng abnormal na mga antas ng biomarker sa edad na 65.

Ang APOE4 homozygotes ay nagpapakita ng mas maagang pagsisimula ng mga sintomas ng Alzheimer's disease (AD), mahinang cognitive impairment, dementia, at kamatayan kumpara sa APOE3 homozygotes. Ang predictability ng oras ng pagsisimula ng sintomas sa APOE4 homozygotes ay maihahambing sa mga indibidwal na may mutasyon ng PSEN1 at Down syndrome.

Ang mga biomarker ng AD sa APOE4 homozygotes ay nagpakita ng mga maagang abnormalidad, na may mga pagbabago sa mga antas ng protina ng cerebrospinal fluid (CSF) Aβ1–42 at mga marka ng Centiloid bago ang edad na 50. Ang mga pagtaas sa mga antas ng CSF at plasma phosphorylated tau (pTau) ay naobserbahan noong unang bahagi ng 50s, humigit-kumulang 10-15 taon bago ang pagsisimula ng sintomas. Ang mga antas ng protina ng Neurofilament light chain ay tumaas nang husto, na nagpapahiwatig ng neurodegeneration, habang ang hippocampal atrophy ay nagsimula nang mas maaga, na nagmumungkahi ng isang natatanging tilapon ng mga biomarker na nauugnay sa APOE4. Ang pinagsamang pagmomolde ay nag-highlight ng mga pagkakatulad sa mga pagbabago sa biomarker sa pagitan ng APOE4 homozygotes, ADAD, at Down syndrome, na may mga kapansin-pansing pagkakaiba sa hippocampal atrophy. Ang mga pagbabago sa biomarker sa yugto ng AD dementia ay nagpakita ng walang makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng mga haplotype ng APOE, na nagmumungkahi ng pagkakapare-pareho ng patolohiya anuman ang genotype at edad. Bilang karagdagan, ang malinaw na mga epekto ng dosis ng gene ay natagpuan sa APOE3 at APOE4 heterozygotes sa mga tuntunin ng neuropathology, mga pagbabago sa cognitive, edad sa pagkamatay, at mga profile ng biomarker.

Sa kabila ng malakihang pagsusuri ng APOE4 homozygotes, nililimitahan ang pag-aaral ng convenience sampling bias, pati na rin ang pagkakaiba-iba sa pagitan ng mga dataset, nawawalang Aβ1–40 data, cross-sectional na disenyo, at karamihan sa mga puting kalahok na demograpiko. Ang mga pag-aaral sa hinaharap ay uunahin ang pagsasama ng magkakaibang populasyon upang lubos na maunawaan ang epekto ng APOE4 sa panganib ng AD.

Sa konklusyon, ang pag-aaral ay nagbibigay ng nakakahimok na ebidensya na ang APOE4 homozygotes ay kumakatawan sa isang natatanging genetic manifestation ng Alzheimer's disease. Ang paghahanap na ito ay may makabuluhang implikasyon para sa kalusugan ng publiko, mga kasanayan sa pagpapayo sa genetiko para sa mga carrier, at ang direksyon ng mga hakbangin sa pananaliksik sa hinaharap.