Mga highlight ng pag-aaral na kailangan para sa mga therapy na partikular sa uri ng cell para sa HIV

Ipinakita ng mga mananaliksik mula sa Unibersidad ng Illinois ang kahalagahan ng pag-target sa mga partikular na uri ng cell sa paggamot sa HIV. Ang kanilang pag-aaral, na inilathala sa Proceedings of the National Academy of Sciences, ay isa sa mga unang sumusuri sa differential o cell type-specific na epekto ng modulating HIV latency sa myeloid cells. Cells, isang uri ng immune cell na ginawa sa bone marrow.

Isa sa mga pangunahing hadlang sa pag-aalis ng HIV infection ay ang pamamahala sa latency, o ang panahon kung saan natutulog ang isang nahawaang cell at hindi makagawa ng virus. Ang mga nakatagong selula ng HIV ay kinokolekta sa katawan sa mga lugar na kilala bilang mga reservoir. Ang mga nakatagong reservoir ay may problema dahil maaari silang magsimulang gumawa ng virus anumang sandali.

Ang kumpletong pag-alis ng sakit ay mangangailangan ng pag-alis ng lahat ng mga nakatagong selula mula sa katawan o permanenteng pagtutol sa activation stimuli. Gayunpaman, ang muling pag-activate ay maaaring sanhi ng iba't ibang salik, kabilang ang mga senyales na nagdidirekta sa pagkakaiba-iba ng myeloid cell.

Ang regulasyon ng HIV latency sa monocyte-derived macrophage (MDMs) ay maaaring magdulot ng panganib para sa pagkalat ng viral. Ang pagkakaiba-iba ng mga monocytes sa mga macrophage ay maaaring maging sanhi ng muling pag-activate ng HIV, na posibleng magsulong ng pagkalat ng virus sa mga tisyu (kaliwa sa itaas). Ang klinikal na kandidato, Auranofin, ay binabawasan ang viral DNA sa dugo at nagpo-promote ng HIV latency sa T cells at monocytes, ngunit nagiging sanhi ng HIV reactivation sa MDM (ibaba sa kaliwa). Sa MDM, ipinapalagay namin na ang pagsugpo sa TrxR ni Auranofin ay humahantong sa akumulasyon ng reactive oxygen species (ROS), na nagiging sanhi ng NF-κB activation at activation ng HIV LTR promoter (kanan). Ang pagsugpo sa TrxR ay potensyal na binabawasan ang pagbabawas ng substrate sa pamamagitan ng pagpapahintulot sa protina ng Tat na manatiling nakararami na na-oxidized, kung saan maaari itong magbigkis sa TAR at simulan ang transkripsyon ng HIV. Pinagmulan: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Sa loob ng maraming taon, ang pananaliksik sa isang lunas para sa HIV ay nakasentro sa dalawang pamamaraang kilala bilang "shock and kill" at "block and lock." Gumagana ang una kasabay ng antiretroviral therapy upang i-activate ang mga nahuling nahawaang cell at patayin ang mga ito sa pamamagitan ng apoptosis, o naka-program na pagkamatay ng cell, habang ang huli ay nagiging sanhi ng mga nahawaang cell na pumasok sa isang malalim na latent na estado kung saan hindi sila makapag-reactivate nang mag-isa.

Ang pananaliksik sa mga pamamaraang ito ay tradisyonal na nakatuon sa isang uri ng white blood cell na tinatawag na T cells, na siyang pangunahing target ng impeksyon sa HIV. Gayunpaman, ang mga nakatagong reservoir ay hindi lamang binubuo ng mga selulang T; sa katunayan, naglalaman ang mga ito ng dose-dosenang iba't ibang uri ng cell, bawat isa ay may sariling natatanging pattern ng pagpapahayag ng HIV gene.

"May napakalaking pagkakaiba-iba ng mga cell, kahit na sa loob ng isang linya," sabi ni Collin Kieffer, assistant professor ng microbiology at may-akda ng papel. "Ang pagkakaiba-iba sa tugon sa mga reservoir na ito ay tumataas sa bawat bagong uri ng cell."

Si Alexander Blanco, isang nagtapos na estudyante sa Kieffer's lab, ay gustong pag-aralan ang mga uri ng cell na hindi nakuha sa tradisyonal na pananaliksik sa HIV. Nakatuon sa mga myeloid cell, nakabuo siya ng isang clone library na naglalaman ng 70 populasyon ng mga monocytes na may latently infected. Pagkatapos ay sinuri ni Blanco ang mga clonal na populasyon at ang kanilang mga tugon sa pag-activate. Malaki ang pagkakaiba ng mga tugon, na nagbibigay-diin sa malaking pagkakaiba-iba sa loob ng isang uri ng cell.

Ang obserbasyon na ito ay nagtataas ng isang bagong tanong: Ang iba't ibang uri ng cell ba ay nagpapakita ng iba't ibang mga tugon sa mga paggamot sa latency ng HIV? Sa katunayan, ang mga resulta ng kanilang pag-aaral ay nagpakita na ang ilang anti-HIV latency therapeutics ay maaaring mag-promote ng latency sa T cells at monocytes, habang sa macrophage ay maaari nilang baligtarin ang latency.

"Hindi lahat ng mga selula sa katawan ay pareho," sabi ni Kieffer. "Kaya makatuwiran na hindi lahat ng mga nahawaang cell ay tutugon sa virus sa parehong paraan."

Hini-highlight ng kanilang papel ang pangangailangan para sa hinaharap na paggamot sa HIV upang isaalang-alang ang lahat ng uri ng cell at kung paano maaaring tumugon ang bawat cell sa mga potensyal na therapy.

Ang kanilang mga natuklasan ay batay sa pananaliksik ni Roy Dar, isang dating propesor ng bioengineering sa Illinois na ang laboratoryo ay nag-aral ng heterogeneity sa pagpapahayag ng gene ng HIV.

"Siya ang nagsimula at kinuha namin ito at dinala sa kung nasaan ito ngayon," sabi ni Kieffer. "Kaya ang pakikipagtulungan ay talagang nagsimula sa mga resultang ito. Ito ay naging isang bagong direksyon para sa aming lab, at kami ay talagang nasasabik tungkol dito."

Ang isang karagdagang at hindi inaasahang paghahanap mula sa pagsusuri ni Blanco ay nagsiwalat ng mga pagbabago sa laki at hugis ng cell bilang tugon sa impeksyon, na nagmumungkahi na maaaring baguhin ng HIV ang cell morphology. Ang susunod na layunin ni Blanco ay tukuyin ang mga biyolohikal na mekanismong pinagbabatayan ng mga pagbabagong ito sa phenotypic.

Inaasahan din ni Kieffer at ng kanyang mga miyembro ng lab ang pagkopya ng kanilang mga resulta, na kadalasang ginawa sa isang cell line, sa mga pangunahing cell. Ang pagkopya ng mga resulta sa isang mas katulad ng tao na modelo ay magpapahusay sa klinikal na kaugnayan ng pag-aaral, ipinaliwanag ni Kieffer.

"Gusto naming gumawa ng mas malalaking screen sa mga T cell, monocytes at macrophage upang matukoy ang mga potensyal na gamot na maaaring gumana sa lahat ng mga uri ng cell na ito," sabi ni Blanco. "Makakahanap tayo ng higit pang mga molecule na hindi kumikilos sa isang partikular na paraan ng cell type."