Tinutukoy ng Pag-aaral ang Mga Nakaugnay na Biological Pathway na Nagdudulot ng Pamamaga ng Balat sa Psoriasis

Natukoy ng bagong pananaliksik ang isang biological pathway—isang hanay ng mga nauugnay na reaksyon sa katawan—na humahantong sa pamamaga na nakikita sa sakit sa balat psoriasis. Sinasabi ng mga may-akda ng pag-aaral na ang mga natuklasang ito ay maaaring humantong sa mga pinahusay na paggamot para sa lahat ng nagpapaalab na sakit sa balat, kabilang ang atopic at allergic dermatitis, pati na rin ang isang uri ng pigsa na tinatawag na pustular hidradenitis.

Ang pamamaga ay ang natural na tugon ng katawan sa pangangati at impeksyon, ngunit kapag hindi nakontrol, maaari itong humantong sa mamula-mula, nangangaliskis, makati na mga sugat na katangian ng mga kondisyon ng balat na ito.

Natuklasan ng mga nangungunang mananaliksik mula sa NYU Langone Health na ang interleukin-17 (IL-17) pathway, na ang aktibidad ay hinaharangan ng mga kasalukuyang anti-inflammatory na gamot, ay nag-a-activate ng isang protina na tinatawag na hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1- alpha) sa psoriasis. Sinabi ng mga mananaliksik na matagal nang kilala ang IL-17 na aktibo sa pamamaga, ngunit ang papel ng HIF-1alpha ay hindi malinaw hanggang ngayon.

Natuklasan din ng team na ang HIF-1 alpha ay nagbibigay-daan sa mga inflamed skin cell na mas aktibong masira ang asukal para sa enerhiya, na sumusuporta sa kanilang metabolismo at humahantong sa paggawa ng isang byproduct na tinatawag na lactate. Kapag kumonsumo ng lactate ang mga nagpapaalab na T cell, nati-trigger nito ang paggawa ng IL-17, na nagpapataas ng pamamaga.

Ang mga resulta ay nagpakita na sa mga sample ng tissue ng balat mula sa mga taong may psoriasis, ang mga sukat ng aktibidad ng gene sa paligid ng IL-17 at HIF-1-alpha ay magkatulad, na nagmumungkahi na ang mga salik na ito ay nauugnay. Ang mga eksperimento sa mga daga kung saan na-induce ang psoriasis ay nagpakita na ang kasunod na paggamot gamit ang isang pang-eksperimentong gamot na humahadlang sa pagkilos ng HIF-1-alpha, na tinatawag na BAY-87-2243, ay niresolba ang mga nagpapaalab na sugat sa balat.

Sa karagdagan, ang mga sample ng balat mula sa 10 pasyente na matagumpay na nagamot ng anti-inflammatory na gamot na etanercept ay nagpakita ng pagbaba ng aktibidad ng parehong IL-17 at HIF-1alpha, na nagpapahiwatig na ang pagharang sa IL-17 ay hinaharangan din ang HIF-1alpha. Alpha.

"Ang aming mga resulta ay nagpapahiwatig na ang HIF-1alpha activation ay isang pangunahing driver ng metabolic dysfunction na nakikita sa psoriasis at ang pagkilos nito ay na-trigger ng IL-17, isa pang pangunahing inflammatory signaling molecule," sabi ng lead study author na si Shruti Naik, Ph.D., Associate Professor, NYU Grossman School of Medicine, Departments of Pathology and Medicine, at Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Ang mga karagdagang eksperimento ay isinagawa sa mga sample ng balat mula sa limang pasyenteng may psoriasis na ang malusog at namamaga na balat ay hiwalay na ginagamot sa alinman sa BAY-87-2243 o isang umiiral nang kumbinasyon ng mga gamot na pangkasalukuyan (calcipotriene at betamethasone dipropionate).

Pagkatapos ay inihambing ng mga mananaliksik ang mga pagkakaiba sa aktibidad ng nagpapaalab na gene bilang sukatan ng epekto at nalaman na ang HIF-1-alpha inhibitor ay may mas malaking epekto kaysa sa mga kasalukuyang gamot na pangkasalukuyan. Sa partikular, ang mga sample ng balat na tumugon sa HIF-1alpha therapy ay mayroong 2,698 differentially expressed genes, habang ang mga sample na ginagamot sa standard therapy ay mayroong 147 differentially expressed genes.

Ang genetic analysis ng mga sample ng balat mula sa isa pang 24 na pasyente ng psoriasis na ginagamot sa IL-17A blocking drug secukinumab ay nagpakita lamang ng pagbaba, hindi pagtaas, sa aktibidad ng HIF-1 alpha-related genes kumpara sa aktibidad ng HIF-1 genes -alpha sa siyam na malulusog na pasyente na walang psoriasis. Naniniwala ang mga mananaliksik na ito ay nagpapahiwatig na ang pagharang sa pagkilos ng HIF-1-alpha ay nakasalalay sa pagharang sa IL-17.

Ang mga karagdagang eksperimento sa mga daga ay nagpakita na ang pagharang sa pagsipsip ng asukal (glucose) sa balat ay nagpabagal sa paglaki ng psoriatic disease sa pamamagitan ng paglilimita sa glucose metabolism, o glycolysis. Bumaba ang bilang ng mga nagpapaalab na T cells at IL-17 na antas. Napag-alaman din na ang mga antas ng lactate, isang pangunahing byproduct ng glycolysis, sa psoriatic skin cell culture ay bumaba pagkatapos ng exposure sa glycolysis-inhibiting na gamot na 2-DG.

Direktang tina-target ang produksyon ng lactate sa mga psoriatic na daga gamit ang isang skin cream na naglalaman ng lactate dehydrogenase, na nagpapababa ng lactate, pinabagal din ang pag-unlad ng sakit sa balat, na may pagbaba sa bilang ng mga nagpapaalab na gamma delta T cells at pagbaba sa aktibidad ng IL-17. Ang mga gamma delta T cell ay ipinakita na kumukuha ng lactate at ginagamit ito upang makagawa ng IL-17.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang pagharang sa pagkilos ng HIF-1alpha o ang glycolytic metabolic na suporta nito ay maaaring isang epektibong therapy para mapigilan ang pamamaga," idinagdag ni Naik, na associate director din ng Judith at Stuart Colton Center para sa Autoimmunity sa NYU Langone.

p>

"Ang katibayan ng downregulation ng HIF-1alpha, o ang pagsugpo nito, ay maaari ding magsilbi bilang isang biomarker, o molecular sign, na gumagana ang ibang mga anti-inflammatory therapies," sabi ni Dr. Jose W. Sher, kasamang may-akda ng pag-aaral at katulong na propesor ng medisina sa paaralan ng medisina. Grossman sa NYU.

Sinabi ni Scher, na direktor din ng Psoriatic Arthritis Center at Judith at Stuart Colton Center para sa Autoimmunity sa NYU Langone, na plano ng koponan na bumuo ng mga eksperimentong gamot na maaaring hadlangan ang mga epekto ng HIF-1 alpha at lactate sa balat "upang matapos. Ang mabisyo na cycle ng IL-17-induced na pamamaga sa mga sakit sa balat

Idiniin ng Nike na habang maraming magagamit na paggamot para sa psoriasis, kabilang ang mga steroid at immunosuppressive na gamot, ay nakakabawas ng pamamaga at mga sintomas, hindi nila nagagaling ang sakit. Sinabi niya na higit pang mga eksperimento ang kailangan upang linawin kung aling pang-eksperimentong gamot ang pinakamahusay na gumagana sa pagpigil sa HIF-1alpha bago magsimula ang mga klinikal na pagsubok. Si Naik at ang lead study co-authors na sina Ipsita Subudhi at Piotr Konieczny ay nag-apply para sa isang patent (U.S. Application number 63/540,794) para sa isang therapy para sa mga nagpapaalab na sakit sa balat batay sa kanilang trabaho sa pag-inhibit sa HIF-1alpha.

Tinatayang mahigit 8 milyong Amerikano at 125 milyong tao sa buong mundo ang dumaranas ng sakit na psoriatic. Ang kundisyong ito ay pantay na nakakaapekto sa kalalakihan at kababaihan.

Na-publish ang mga resulta sa immunity magazine.