Ang pag-aaral ay nagpapakita ng mga naka-link na biological pathway na nagdudulot ng pamamaga ng balat sa psoriasis

Natukoy ng isang bagong pag-aaral ang isang biological pathway - isang hanay ng mga nauugnay na reaksyon sa katawan - na humahantong sa pamamaga na nakikita sa kondisyon ng balat na psoriasis. Sinasabi ng mga may-akda ng pag-aaral na ang mga natuklasan ay maaaring humantong sa mas mahusay na paggamot para sa lahat ng nagpapaalab na kondisyon ng balat, kabilang ang atopic at allergic dermatitis, pati na rin ang isang uri ng pigsa na tinatawag na hidradenitis suppurativa.

Ang pamamaga ay natural na tugon ng katawan sa pangangati at impeksyon, ngunit kung hindi masusugpo ito ay maaaring humantong sa mamula-mula, nangangaliskis, makati na mga sugat na katangian ng mga kondisyon ng balat na ito.

Natuklasan ng mga nangungunang mananaliksik sa NYU Langone Health na ang interleukin-17 (IL-17) pathway, na ang aktibidad ay hinaharangan ng mga kasalukuyang anti-inflammatory na gamot, ay nag-a-activate ng protina na tinatawag na hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1-alpha) sa psoriasis. Sinabi ng mga mananaliksik na matagal nang kilala ang IL-17 na aktibo sa pamamaga, ngunit ang papel ng HIF-1-alpha ay hindi malinaw hanggang ngayon.

Nalaman din ng team na pinapayagan ng HIF-1alpha ang mga nagpapaalab na selula ng balat na mas aktibong masira ang asukal para sa enerhiya, pinapanatili ang mga ito na na-metabolize at gumagawa ng isang byproduct na tinatawag na lactate. Kapag ang mga nagpapaalab na selulang T ay kumakain ng lactate, pinalitaw nito ang produksyon ng IL-17, na nagpapataas ng pamamaga.

Ang mga resulta ay nagpakita na sa mga sample ng balat mula sa mga taong may psoriasis, ang mga sukat ng aktibidad ng gene sa paligid ng IL-17 at HIF-1alpha ay magkatulad, na nagmumungkahi na ang dalawang salik ay nauugnay. Ang mga eksperimento sa mga daga na naudyukan na magkaroon ng psoriasis ay nagpakita na ang kasunod na paggamot sa isang eksperimental na gamot na humaharang sa pagkilos ng HIF-1alpha, na tinatawag na BAY-87-2243, ay nalutas ang nagpapasiklab na mga sugat sa balat.

Bukod pa rito, ang mga sample ng balat mula sa 10 pasyente na matagumpay na nagamot ng anti-inflammatory na gamot na etanercept ay nagpakita ng pagbaba ng aktibidad ng parehong IL-17 at HIF-1alpha, na nagpapahiwatig na ang pagharang sa IL-17 ay hinaharangan din ang HIF-1alpha.

"Ang aming mga natuklasan ay nagpapahiwatig na ang HIF-1alpha activation ay isang pangunahing driver ng metabolic dysfunction na nakikita sa psoriasis, at ang pagkilos nito ay na-trigger ng IL-17, isa pang pangunahing inflammatory signaling molecule," sabi ng lead study author na si Shruti Naik, PhD, isang associate professor sa NYU Grossman School of Medicine, Department of Pathology and Medicine, at ang Departamento ng Ronald O Dermatology.

Ang mga karagdagang eksperimento ay isinagawa sa mga sample ng balat mula sa limang mga pasyente ng psoriasis na ang malusog at namamaga na balat ay ginagamot nang hiwalay sa alinman sa BAY-87-2243 o isang umiiral na kumbinasyon ng gamot na pangkasalukuyan (calcipotriene at betamethasone dipropionate).

Inihambing ng mga mananaliksik ang mga pagkakaiba sa aktibidad ng nagpapaalab na gene bilang isang sukatan ng epekto at nalaman na ang HIF-1alpha inhibitor ay may mas malaking epekto kaysa sa mga kasalukuyang pangkasalukuyan na paggamot. Sa partikular, ang mga sample ng balat na tumugon sa HIF-1alpha therapy ay mayroong 2,698 gene na naiiba ang pagkakapahayag, habang ang mga sample na ginagamot sa karaniwang therapy ay mayroong 147 gene na naiiba ang pagkakapahayag.

Ang genetic analysis ng mga sample ng balat mula sa isa pang 24 na pasyente ng psoriasis na ginagamot sa IL-17A-blocking na gamot na secukinumab ay nagpakita lamang ng pagbaba, hindi pagtaas, sa aktibidad ng HIF-1alpha-related genes, kumpara sa aktibidad ng HIF-1alpha genes sa siyam na malulusog na pasyente na walang psoriasis. Naniniwala ang mga mananaliksik na ito ay nagpapahiwatig na ang pagharang sa HIF-1alpha na aksyon ay nakasalalay sa pagharang sa IL-17.

Ang mga karagdagang eksperimento sa mga daga ay nagpakita na ang pagharang ng asukal (glucose) sa balat ay nagpabagal sa paglaki ng psoriatic disease sa pamamagitan ng paglilimita sa glucose metabolism, o glycolysis. Ang bilang ng mga nagpapaalab na T cells at mga antas ng IL-17 ay nabawasan. Ang mga antas ng lactate, isang pangunahing byproduct ng glycolysis, ay natagpuan din na nabawasan sa psoriatic skin cell culture pagkatapos ng exposure sa glycolysis-inhibiting drug 2-DG.

Direktang tina-target ang produksyon ng lactate sa mga psoriatic na daga gamit ang isang skin cream na naglalaman ng lactate dehydrogenase, na sumisira sa lactate, pinabagal din ang pag-unlad ng sakit sa balat, na may pagbawas sa mga nagpapaalab na gamma delta T cells at nabawasan ang aktibidad ng IL-17. Ang mga gamma delta T cell ay ipinakita na kumukuha ng lactate at ginagamit ito upang makagawa ng IL-17.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang pagharang sa pagkilos ng HIF-1alpha o ang glycolytic metabolic na suporta nito ay maaaring isang epektibong therapy para sa pagpigil sa pamamaga," idinagdag ni Naik, na associate director din ng Judith at Stuart Colton Center para sa Autoimmunity sa NYU Langone.

"Ang katibayan ng nabawasan na pagkilos ng HIF-1alpha, o pagsugpo, ay maaari ding magsilbi bilang isang biomarker, o molecular signature, na gumagana ang iba pang mga anti-inflammatory therapies," sabi ni Dr. Jose W. Sher, co-author ng pag-aaral at isang assistant professor of medicine sa NYU Grossman School of Medicine.

Sinabi ni Sher, na direktor din ng Psoriatic Arthritis Center at Judith at Stuart Colton Center para sa Autoimmunity sa NYU Langone, na plano ng team na bumuo ng mga pang-eksperimentong gamot na maaaring hadlangan ang pagkilos ng HIF-1alpha at lactate sa balat "upang wakasan ang mabisyo cycle ng IL-17-driven na pamamaga sa mga sakit sa balat. Ang aming mga opsyon sa pag-aaral ay makabuluhang nagpapalawak ng mga posibilidad ng paggamot."

Binibigyang-diin ni Naik na habang maraming magagamit na mga paggamot sa psoriasis, kabilang ang mga steroid at immunosuppressive na gamot, ay nakakabawas ng pamamaga at mga sintomas, hindi nila ginagamot ang sakit. Sinabi niya na higit pang mga eksperimento ang kailangan upang linawin kung aling pang-eksperimentong gamot ang pinakamahusay na gumagana sa pagpigil sa HIF-1alpha bago magsimula ang mga klinikal na pagsubok. Si Naik at ang co-lead study co-authors na sina Ipsita Subudhi at Piotr Konieczny ay naghain ng patent application (US application number 63/540,794) para sa isang therapy para sa mga nagpapaalab na sakit sa balat batay sa kanilang trabaho sa pagpigil sa HIF-1alpha.

Tinatayang higit sa 8 milyong Amerikano at 125 milyong tao sa buong mundo ang dumaranas ng sakit na psoriatic. Ang kondisyon ay nakakaapekto sa parehong lalaki at babae nang pantay.

Ang mga resulta ay nai-publish sa journal Immunity.