Ang maliit na molekula ay nagpapakita ng pangako para sa pag-aayos ng myelin sheath

Kapag ginagamot sa isang bagong protein function inhibitor na tinatawag na ESI1, ang mga daga na ginagaya ang mga sintomas ng multiple sclerosis (MS) at mga selula ng utak ng tao na lumaki sa laboratoryo ay nagpakita ng kakayahang mag-ayos ng mahahalagang myelin sheaths, na nagpoprotekta sa malusog na axonal function.

Ang tagumpay na ito, na inilathala sa journal Cell ay lumilitaw na nagtagumpay sa mga hamon na matagal nang humadlang sa mga nakaraang pagtatangka na baligtarin ang isang uri ng pinsala sa nerbiyos na inaagawan ang mga taong may MS ng kontrol sa motor. At unti-unting bumababa ang cognitive function sa maraming tao habang tumatanda sila.

"Kasalukuyang walang mabisang mga therapy upang ayusin ang pinsala sa myelin sa mga nagwawasak na mga demyelinating na sakit tulad ng MS," sabi ng kaukulang may-akda ng pag-aaral na si Q. Richard Lu, Ph.D., isang eksperto sa pananaliksik sa utak sa Cincinnati Children's. "Mahalaga ang mga resultang ito dahil nagmumungkahi ang mga ito ng mga bagong paraan ng paggamot na posibleng magbago sa therapeutic focus mula sa pamamahala ng mga sintomas patungo sa aktibong pagsulong ng pag-aayos at pagbabagong-buhay ng myelin."

Pagpapasigla sa pagpapagaling sa pamamagitan ng pag-alis ng mga hadlang

Ang kritikal na insight na humantong sa mga bagong natuklasan ay ang obserbasyon na ang mga nasirang bahagi ng utak sa MS ay naglalaman pa rin ng uri ng mga cell na kailangan upang ayusin ang pinsala sa myelin, ngunit ang sakit ay nag-a-activate ng iba pang mga uri ng cell at mga signal na nagtutulungan upang sugpuin ang pag-aayos ng function.

Ang mga kapaki-pakinabang na cell na ito sa utak, na tinatawag na oligodendrocytes, ay may pananagutan sa paggawa ng mga myelin sheath, na bumabalot sa mga axon ng mga nerve cell, tulad ng plastic insulation sa paligid ng wire. Kapag nasira ang protective myelin, dahil man sa sakit o pagkasira sa edad, ang nerve signaling ay naaabala. Depende sa kung saan humahantong ang mga nasirang nerve, ang mga karamdamang ito ay maaaring makaapekto sa paggalaw, paningin, pag-iisip, atbp.

Sa totoo lang, nakahanap ang research team ng paraan para i-unblock ang pinigilan na proseso ng pag-aayos, na nagpapalaya sa mga oligodendrocytes (OL) para gawin ang kanilang trabaho.

Ang pagtukoy sa mga genetic na pagbabago at signal na kasangkot sa proseso ng pagsugpo sa pagkumpuni at paghahanap ng maliit na molecule compound na maaaring baligtarin ang pagsugpo ay isang mahirap na gawain. Ang proyekto, na tumagal ng higit sa limang taon, ay kinabibilangan ng apat na co-author at 29 na co-authors mula sa Cincinnati Children's, University of Cincinnati at 14 na iba pang institusyon, kabilang ang mga unibersidad sa Australia, China, Germany, India, Singapore at UK.

Ang mga pangunahing natuklasan ng koponan:

Pagkilala ng isang mekanismo na pumipigil sa paggawa ng myelin sa MS

Ang pagsusuri sa mga napanatili na autopsy tissue ay nagsiwalat na ang mga OL sa mga MS lesyon ay walang nakaka-activate na marka ng histone na tinatawag na H3K27ac, habang nagpapahayag ng mataas na antas ng dalawa pang mapanupil na marka ng histone, H3K27me3 at H3K9me3, na nauugnay sa pagsugpo sa aktibidad ng genetic.

Paghahanap ng tambalang maaaring baligtarin ang pagsugpo

Sinuri ng pangkat ng pananaliksik ang isang library ng daan-daang maliliit na compound ng molekula na kilala sa pag-target ng mga enzyme na maaaring magbago ng expression ng gene at makaimpluwensya sa mga pinigilan na OL. Natukoy ng team na ang tambalang ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) ay halos limang beses na mas potent kaysa sa anumang iba pang compound na napagmasdan.

Na-triple ng tambalan ang mga antas ng kanais-nais na marka ng histone na H3K27ac sa mga OL, habang kapansin-pansing binabawasan ang mga antas ng dalawang mapanupil na marka ng histone. Bilang karagdagan, ang pag-aaral ay nagsiwalat ng isang bagong paraan kung saan ang ESI1 ay nagpo-promote ng paglikha ng mga espesyal na walang lamad na regulatory node, na kilala bilang "biomolecular condensates," sa loob ng cell nucleus na kumokontrol sa mga antas ng taba at kolesterol.

Nagsisilbing mga focal point ang mga node na ito upang pahusayin ang produksyon ng mga mahahalagang taba at kolesterol na kailangan upang lumikha ng myelin, isang mahalagang bahagi ng nerve fibers.

Pagpapakita ng mga benepisyo sa mga daga at tissue ng tao na lumaki sa lab

Sa parehong pagtanda at MS-mimicking mice, pinasigla ng paggamot sa ESI1 ang produksyon ng myelin sheath at pinahusay ang nawalang neurological function. Kasama sa pagsubok ang pagsubaybay sa pag-activate ng gene, pagsukat ng mga microscopic na bagong myelin sheath na nakapalibot sa mga axon, at pag-obserba na ang ginagamot na mga daga ay nagsagawa ng water maze nang mas mabilis.

Pagkatapos ay sinubukan ng team ang paggamot sa mga selula ng utak ng tao na lumaki sa laboratoryo. Gumamit ang koponan ng isang uri ng organoid ng utak, myelin organoids, na lubos na pinasimple kumpara sa isang buong utak ngunit gumagawa pa rin ng mga kumplikadong myelinating cells. Nang malantad ang mga organo sa ESI1, pinahaba ng paggamot ang myelin sheath ng myelinating cells, iniulat ng pag-aaral.

Mga kahihinatnan at mga susunod na hakbang

Ang MS ay ang pinakakilala sa ilang pangunahing sakit na neurodegenerative. Ang mga bagong natuklasan ay maaaring magbigay ng inspirasyon sa isang bagong diskarte sa pagtigil sa mga degenerative na epekto ng mga kundisyong ito, sabi ni Lu.

Maaaring makatulong din ang mga myelin regeneration treatment para sa mga taong nagpapagaling mula sa mga pinsala sa utak at spinal cord.

Ngunit ang pinakamalawak na implikasyon ng pag-aaral ay ang posibilidad ng paggamit ng ESI1 o mga katulad na compound upang makatulong na mapabagal o kahit na baligtarin ang pagkawala ng pag-iisip na kadalasang nangyayari sa edad. Maraming pag-aaral ang nagpakita na ang pagkawala ng myelin ay may papel sa pagkawala ng pag-iisip na nauugnay sa edad, sabi ni Lu.

Gayunpaman, higit pang pananaliksik ang kailangan upang matukoy kung ang mga klinikal na pagsubok ng ESI1 ay maaaring simulan bilang isang potensyal na paggamot. Halimbawa, ang mga epekto ng ESI1 ay maaaring mangailangan ng pagbabago sa pamamagitan ng pagsasaayos ng dosis at tagal ng paggamot o paggamit ng "pulsatile therapy" sa mga partikular na window ng oras. Kailangan din ng higit pang pananaliksik upang matukoy kung mas mabisang mga compound kaysa sa ESI1 ang maaaring mabuo.

"Ang pag-aaral na ito ay simula pa lang," sabi ni Lu. "Bago ang pagtuklas ng ESI1, karamihan sa mga siyentipiko ay naniniwala na ang kabiguan ng remyelination sa MS ay dahil sa naarestong progenitor development. Nagpapakita na kami ngayon ng patunay ng konsepto na ang pagbabaligtad na pagsugpo ng aktibidad sa mga OL na naroroon sa napinsalang utak ay maaaring payagan ang pagbabagong-buhay ng myelin." p>