Natuklasan ng mga siyentipiko ang isang bagong immunosuppressive na mekanismo sa kanser sa utak

Natuklasan ni Associate Professor Filippo Veglia, Ph.D., at ng kanyang koponan sa Wistar Institute ang isang pangunahing mekanismo kung saan ang glioblastoma—isang malubha at kadalasang nakamamatay na kanser sa utak —pinipigilan ang immune system upang lumaki ang tumor nang hindi nakakaranas ng pagtutol mula sa mga mekanismo ng depensa ng katawan.

Na-publish ang kanilang natuklasan sa artikulong "Glucose-driven histone lactylation ay nagpo-promote ng immunosuppressive na aktibidad ng monocyte-derived macrophage sa glioblastoma" sa Immunity.

“Ipinapakita ng aming pananaliksik na ang mga mekanismo ng pag-iingat sa sarili ng kanser, kung sapat na naiintindihan, ay maaaring gamitin laban sa sakit nang napakabisa,” sabi ni Dr. Veglia.

"Inaasahan ko ang pagsasaliksik sa hinaharap sa mga mekanismo ng metabolic immunosuppression sa glioblastoma at umaasa na patuloy kaming matuto nang higit pa tungkol sa kung paano mas mauunawaan at labanan ang kanser na ito."

Hanggang ngayon, kakaunti ang napag-aralan tungkol sa kung paano lumilikha ang monocyte-derived macrophage at microglia ng immunosuppressive tumor microenvironment sa glioblastoma.

Inimbestigahan ng laboratoryo ni Weglia ang mga mekanismo ng cellular ng immunosuppression sa glioblastoma at nalaman na habang umuunlad ang glioblastoma, ang mga monocyte-derived macrophage ay nagsisimulang lumampas sa microglia, na nagpapahiwatig na ang predominance ng monocyte-derived macrophage sa tumor microenvironment ay kapaki-pakinabang para sa cancer sa mga tuntunin ng pag-iwas sa immune response.

Sa katunayan, hinarang ng monocyte-derived macrophage, ngunit hindi microglia, ang aktibidad ng T cells (immune cells na sumisira sa mga tumor cells) sa mga preclinical na modelo at sa mga pasyente. Kinumpirma ito ng team sa pamamagitan ng pagsusuri sa mga preclinical glioblastoma na modelo na may artipisyal na nabawasang bilang ng mga monocyte-derived macrophage.

Gaya ng inaasahan, ang mga modelong may mas kaunting malignant na macrophage sa tumor microenvironment ay nagpakita ng mga pinahusay na resulta kumpara sa mga karaniwang modelo ng glioblastoma.

Ang glioblastoma ay bumubuo lamang ng higit sa kalahati ng lahat ng malignant na tumor na lumalabas sa utak, at ang pagbabala para sa mga pasyenteng na-diagnose na may sakit na ito ay napakahina: 25% lamang ng mga pasyente ang nakaligtas sa unang taon pagkatapos ng diagnosis. Mapanganib ang glioblastoma hindi lamang dahil sa lokasyon nito sa utak, kundi dahil din sa immunosuppressive tumor microenvironment, na ginagawang lumalaban ang glioblastoma sa mga promising immunotherapies.

Sa pamamagitan ng pagprograma ng ilang partikular na immune cell, gaya ng mga macrophage (monocyte-derived macrophage at microglia), upang gumana para sa tumor sa halip na laban dito, ang glioblastoma ay lumilikha ng tumor microenvironment para sa sarili nito na nagpapahintulot sa cancer na lumaki nang agresibo habang umiiwas sa anti-cancer mga tugon sa immune.

Paghanap ng mekanismo

Nakumpirma na ang papel na ginagampanan ng monocyte-derived macrophage, sunod na hinangad ng lab ni Weglia na maunawaan nang eksakto kung paano gumagana ang mga immune cell na ito na nauugnay sa cancer laban sa immune system.

Sinundan nila ang mga macrophage upang matukoy kung ang mga cell ay may anumang abnormal na mga pattern ng expression ng gene na maaaring magpahiwatig ng mga gene na gumaganap ng isang papel sa immunosuppression, at sinuri din ang mga metabolic pattern ng macrophage upang maunawaan kung ang abnormal na expression ng gene ay nauugnay sa metabolismo.

Ang gene at metabolism analysis ay humantong sa kanila sa glucose metabolism. Ang isang serye ng mga pagsusuri ay nagpakita na ang monocyte-derived macrophage na may tumaas na metabolismo ng glucose at pagpapahayag ng GLUT1, ang pangunahing tagapagdala ng glucose, ay humarang sa T cell function sa pamamagitan ng paglabas ng interleukin-10 (IL-10).

Ipinakita ng team na ang glioblastoma ay nakakagambala sa metabolismo ng glucose sa mga macrophage na ito, na nagiging sanhi ng pagiging immunosuppressive ng mga ito.

Histone lactylation at ang papel nito

Natuklasan ng mga mananaliksik na ang susi sa immunosuppressive na aktibidad ng monocyte-derived macrophage na nauugnay sa glucose metabolism ay nasa prosesong tinatawag na "histone lactylation." Ang mga histone ay mga istrukturang protina sa genome na may mahalagang papel sa pagpapahayag ng mga gene gaya ng IL-10 sa ilang partikular na konteksto.

Sa pamamagitan ng mabilis na pag-metabolize ng glucose, ang monocyte-derived macrophage ay gumagawa ng lactate, isang byproduct ng glucose metabolism. Maaaring maging "lactylated" ang mga histones (iyon ay, isinama ang lactate sa mga histone) kung kaya't itinataguyod ng organisasyong histone ang pagpapahayag ng IL-10, na ginagawa ng mga macrophage na nagmula sa monocyte upang suportahan ang paglaki ng selula ng kanser.

Solusyon sa problema

Ngunit paano mo mapipigilan ang immunosuppressive na aktibidad ng monocyte-derived macrophage na nauugnay sa glucose metabolism? Natukoy ni Dr. Veglia at ng kanyang team ang isang posibleng solusyon: PERK, isang enzyme na tinukoy nila bilang regulator ng glucose metabolism at GLUT1 expression sa macrophage.

Sa mga preclinical na modelo ng glioblastoma, ang pag-target sa PERK ay nakagambala sa histone lactylation at immunosuppressive na aktibidad ng mga macrophage, at kapag sinamahan ng immunotherapy, hinarangan ang pag-unlad ng glioblastoma at nagdulot ng pangmatagalang immunity na nagpoprotekta sa utak mula sa tumor regrowth, na nagmumungkahi na ang pag-target sa PERK-histone lactylation axis ay maaaring maging isang praktikal na diskarte upang labanan ang nakamamatay na kanser sa utak na ito.