Paggamot ng labis na katabaan sa pamamagitan ng NMDA receptor inhibition na nagta-target sa GLP-1

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa Nature, nakabuo ang mga mananaliksik ng bagong bimodal na gamot, MK-801, na matagumpay na gumagamot sa obesity, hyperglycemia, at dyslipidemia sa mga modelo ng mouse ng metabolic sakit sa pamamagitan ng pagsasama ng N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism at glucagon-like peptide-1 receptor antagonism (GLP-1).

Ang NMDA receptor ay isang mahalagang channel ng ion ng utak na nakakaimpluwensya sa homeostasis sa timbang ng katawan. Ang labis na katabaan ay nauugnay sa glutamatergic neurotransmission at synaptic plasticity na pinapamagitan ng mga receptor ng NMDA.

Sa mga daga, ang pagsugpo sa paggana ng NMDA receptor sa brainstem ay nagpapataas ng panandaliang paggamit ng pagkain, ngunit ang antagonism ng mga receptor na ito sa hypothalamus ay nagpapababa sa paggamit ng pagkain at timbang ng katawan.

Ang mga NMDA receptor inhibitor gaya ng MK-801 at memantine ay nagreresulta sa pagbawas ng pagtaas ng timbang sa mga daga at pagbawas ng paggamit ng mga masasarap na pagkain sa mga rodent at non-human primates. Pinipigilan din ng mga antagonist na ito ang binge eating sa mga tao.

Sa pagsusuring ito, nakabuo ang mga mananaliksik ng bagong tambalan, ang MK-801, na pinagsasama ang maliit na molekula na antagonist sa isang peptide agonist para sa paggamot ng obesity. P>

Naghahatid ang MK-801 ng maliit na molekula na ionotropic receptor modifier na nagta-target sa G protein-coupled receptor. Upang maiwasan ang mga problemang nauugnay sa hindi partikular na pagharang ng mga NMDA receptor, gumawa ang team ng kumbinasyon ng mga peptide-based na gamot, kabilang ang NMDA receptor inhibitor MK-801 at isang GLP-1 analogue.

Gumamit sila ng reducible disulfide bond upang mag-engineer ng mga mekanismong sensitibo sa redox para mamagitan sa intracellular release ng MK-801, na nagbibigay-daan sa additive cellular activity ng GLP-1 agonists at NMDA antagonist.

Bumuo ang mga mananaliksik ng MK-801 sa pamamagitan ng pag-cleaving at paglilinis ng mga peptide pagkatapos gumawa ng disulfide linker at pagtatasa sa kakayahan ng compound na magpadala ng protraction. Ginawa nila ang disulfide linker pagkatapos mag-react sa isang gamot na naglalaman ng amine.

Sila ay sinuri sa vitro gamit ang reversed-phase ultra-performance liquid chromatography (UPLC) at bioluminescent resonance energy transfer (BRET) assays.

Nagawa na rin ang mga conjugates na naglalaman ng iba't ibang peptide analogs, kabilang ang peptide YY (PYY), glucose insulinotropic peptide (GIP), at isang GIP/GLP-1 coagonist. Maaaring pataasin ng mga conjugates na ito ang bisa ng pagbaba ng timbang.

Sinuri ng mga mananaliksik ang mga glucometabolic na katangian ng MK-801 sa diabetic na db/db mouse model at double male Sprague-Dawley (SD) na daga. Pinag-aralan nila ang masamang profile ng MK-801-GLP-1, lalo na ang mga epekto nito sa hyperthermia at hyperlocomotion.

Nagsagawa sila ng metabolic phenotyping at hindi direktang pag-aaral ng calorimetry gamit ang DIO C57BL/6J na mga daga. Pagkatapos matukoy ang dosis, tinasa nila ang metabolic effect sa vivo, na inihambing ang MK-801-GLP-1 sa MK-801 therapy at mga sasakyan.

Kinumpirma ng team ang pagiging epektibo ng MK-801-GLP-1 sa pamamahala ng balanse ng enerhiya sa pamamagitan ng pag-normalize ng timbang ng katawan at taba kumpara sa mga control group na tugma sa edad.

Nagsagawa sila ng comparative transcriptomic studies upang matukoy ang mga epekto ng conjugate sa brainstem at mesolimbic reward system. Ang makabuluhang pagkakaiba sa pagbaba ng timbang sa pagitan ng dalawang paggamot ay maaaring makapagpalubha sa interpretasyon ng mga pagbabago sa transkripsyon na regulasyon.

Ang pang-araw-araw na subcutaneous injection ng MK-801 ay nagresulta sa mga pagbawas na nakasalalay sa dosis sa paggamit ng pagkain at timbang ng katawan. Ang talamak na therapy, sa kabilang banda, ay nagpapataas ng hyperthermia at hyperlocomotion, na ginagawa itong hindi angkop para sa pamamahala ng labis na katabaan.

Sa iba't ibang mga rodent na modelo ng metabolic disease at obesity, ang paggamot na may kumbinasyon ng MK-801-GLP-1 ay makabuluhang naitama ang labis na katabaan, diabetes, at dyslipidemia.

Ang mga makabuluhang pagkakaiba sa proteomic at transcriptomic na mga tugon ng mga hypothalamic cell na nauugnay sa synaptic plasticity at glutamatergic transmission ay nagpapahiwatig na ang conjugate ay maaaring magdulot ng mga neurostructural na pagbabago sa mga neuron na nagpapahayag ng glucagon-like peptide-1.

Ang mga benepisyo ng pagbabawas ng timbang ng MK-801 ay maaaring dahil sa isang kumbinasyon ng mga epekto sa balanse ng enerhiya at mga nakakagambalang gawi sa pagkain. Ang bidirectional effect ng dietary NMDA inhibition ay maaaring mabawasan ang pagbabawas ng timbang ng epekto ng systemic exposure sa NMDA antagonism.

Ang makabuluhang pagbabawas ng bisa ng MK-801-GLP-1 conjugate, pati na rin ang malakas na hypothalamic na pagbabago sa mga protina at transcript na nauugnay sa NMDA receptor neuroplasticity, ay nagpapahiwatig na ang mga pagbabago sa biodistribution ng compound na dulot ng glucagon-like peptide -1-regulated na pag-target, mabisang makakalampas sa paghahatid ng MK-801 sa mga vagal afferent at i-target ang mga neuronal na selula sa nucleus tractus solitaria (NTS).

Binawasan ng MK-801-GLP-1 ang timbang ng katawan nang sabay-sabay sa mga daga, na nagreresulta sa 23% pagbabawas ng timbang v/v kumpara sa dosed monotherapies.

Sa DIO mice, ang isang solong iniksyon ng GLP-1 o MK-801-GLP-1 ay nagpababa ng mga antas ng glucose sa dugo, ngunit ang equimolar na paggamot na may MK-801 ay walang makabuluhang epekto sa glycemia.

Pagkalipas ng siyam na araw, ang pangkat na ginamot sa kumbinasyong MK-801-GLP-1 ay nabawasan ng 15% ng kanilang timbang, kumpara sa 3.5% sa orihinal na GLP-1 analogue group.

Ang pag-aaral ay nagpakita na ang isang bimodal molecular na diskarte na pinagsasama ang NMDA receptor antagonism at glucagon-like peptide-1 receptor antagonism ay maaaring matagumpay na maitama ang labis na katabaan, hyperglycemia, at dyslipidemia sa mga modelo ng mouse ng mga metabolic na sakit.

Ipinapakita ng paraang ito ang posibilidad ng paggamit ng peptide-regulated na pag-target upang lumikha ng cell-specific modulation ng ionotropic receptors at ang therapeutic potential ng unimolecular combined glucagon-like peptide-1 receptor agonism at NMDA receptor antagonism para sa ligtas at epektibong pamamahala ng obesity. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang suriin ang mga epekto ng pagbabawas ng timbang ng MK-801 sa isang klinikal na setting.