Mga sanhi at pathogenesis ng polycystic ovaries

Ang sanhi at pathogenesis ng polycystic ovary syndrome ay hindi alam. Ang maagang ideya ng nangungunang papel ng tunica albuginea sclerosis sa pathogenesis, na humahadlang sa obulasyon, ay tinanggihan, dahil ang kalubhaan nito ay ipinakita na isang sintomas na umaasa sa androgen.

Ang isa sa mga pangunahing pathogenetic na link ng polycystic ovary syndrome, na higit na tumutukoy sa klinikal na larawan ng sakit, ay hyperandrogenism ng ovarian genesis, na nauugnay sa isang paglabag sa gonadotropic function. Ang mga unang pag-aaral ng antas ng androgens, o mas tiyak ang kanilang mga metabolite sa anyo ng kabuuan at fractional na 17-ketosteroids (17-KS), ay nagpakita ng kanilang makabuluhang pagkalat sa polycystic ovary syndrome, mula sa normal na mga halaga hanggang sa katamtamang pagtaas. Ang direktang pagpapasiya ng androgens sa dugo (testosterone - T, androstenedione - A) sa pamamagitan ng radioimmunological na paraan ay nagsiwalat ng kanilang pare-pareho at maaasahang pagtaas.

Noong 1960s, isang bilang ng mga mananaliksik ang nagsagawa ng trabaho sa pag-aaral ng steroidogenesis sa ovarian tissue sa vitro. Nang i-incubate ang mga ovarian section ng polycystic ovaries na may label na A, natuklasan ni VB Mahesh at RB Greenblatt ang labis na akumulasyon ng dehydropyandrosterone (DHEA). Kapag ang A ay idinagdag sa incubate, mabilis itong na-convert sa estrogen, at pagkatapos magdagdag ng chorionic gonadotropin, tumaas ang antas ng DHEA.

Ipinakita ng GF Erickson na sa parehong polycystic ovaries at normal na mga ovary, ang labis na pagbuo ng testosterone (T) at androgens (A) ay nangyayari sa mga maliliit na maturing follicle na hindi pa umabot sa 6 mm ang lapad, dahil sa mga follicle na ito ang granulosa cells ay hindi pa umabot sa maturity at ang aromatase activity ay hindi pa nagpapakita. Ayon sa bicellular theory ni Falk, ang mga estrogen ay na-synthesize sa dalawang yugto sa dalawang grupo ng mga cell: sa theca interna folliculi, ang synthesis ay isinasagawa pangunahin sa antas ng testosterone at A, at ang kanilang aromatization sa estrogens (E2 at E1) ay nangyayari sa granulosa. Ayon kay GF Erickson et al., Sa malalaking follicle ng malulusog na kababaihan at kababaihan na may polycystic ovaries, ang mga granulosa cell ay may parehong aktibidad ng aromatase at aromatize ang T at A hanggang E2 at E1 sa pantay na dami. Ang aktibidad ng aromatase ng granulosa cells ay nasa ilalim ng kontrol ng pituitary FSH. Bilang karagdagan, ipinakita ni K. Savard, BF Rice na kapwa sa malusog at polycystic ovaries, ang testosterone ay isang natatanging produkto ng stroma, at sa hyperplasia nito bilang resulta ng hyperstimulation ng luteinizing hormone, ang labis na testosterone sa dugo ay lubos na nauunawaan. Ang isang karagdagang mapagkukunan ng androgens sa babaeng katawan ay maaaring peripheral metabolism.

Karamihan sa mga mananaliksik ay nakakahanap ng mataas na antas ng luteinizing hormone, kawalan ng ovulatory peak nito, normal o nabawasan na antas ng FSH sa polycystic ovary syndrome. Sa kasong ito, ang ratio ng LH/FSH ay palaging nababagabag patungo sa pamamayani ng luteinizing hormone. Ang kaguluhan sa regulasyon ng gonadotropic ay hindi limitado sa antas ng hypothalamic-pituitary system. AD Dobracheva ay nagsiwalat ng kaguluhan ng intra-ovarian na pakikipag-ugnayan ng luteinizing hormone sa receptor, ibig sabihin, sa unang yugto ng regulasyon ng gonadotropic. Ang isang ugnayan ay natagpuan sa pagitan ng antas ng ovarian T at ang mga tampok ng pagbubuklod ng may label na luteinizing hormone sa interstitial tissue ng mga ovary. Gayunpaman, ang mga mataas na antas ng LH ay maaaring hindi nauugnay sa mga pangunahing hypothalamic disorder, ngunit sanhi ng pangunahing hyperandrogenism.

Kaya, hindi hyperandrogenism mismo ang humahantong sa isang pagtaas sa antas ng luteinizing hormone, ngunit isang labis na E2 na nabuo bilang isang resulta ng peripheral metabolism (lalo na sa adipose tissue) ng androgens sa estrogens (A-E1). Pinaparamdam ng Estrone (E1) ang pituitary gland sa LH-RH, na nagreresulta sa pagtaas ng pagtatago ng luteinizing hormone.

Ang ovulatory peak ng huli ay wala. Ang sensitization ng pituitary gland sa LH-RH ay nakumpirma ng isang pagsubok na may luteinizing hormone 100 mcg intravenously, na nagpapakita ng hyperergic na tugon ng luteinizing hormone, ngunit hindi FSH. Ang mataas na antas ng luteinizing hormone ay nagdudulot ng hyperplasia ng ovarian stroma, na humahantong sa pagtaas ng synthesis ng ovarian androgens. Bilang karagdagan, ang theca interna folliculi sa mga kondisyon ng anovulation at hindi sapat na kapanahunan ng mga cell ng granulosa ay isa ring pinagmumulan ng androgens.

Ang mekanismo ay maaaring masimulan sa prepubertal period, adrenarche, kapag mayroong isang pagtaas sa adrenal androgens na independiyenteng ACTH secretion, dahil walang parallel na pagtaas sa cortisol secretion sa oras na ito. Ang pagtaas ng mga antas ng androgen ay maaaring humantong sa pagtaas sa produksyon ng estraglandular estrogen, na magdudulot naman ng pagtaas sa LH/FSH. Ang androgenic na batayan ng sindrom na ito ay lumilipat mula sa adrenal patungo sa ovarian.

Ang papel ng adrenal glands sa pathogenesis ng polycystic ovary syndrome ay hindi limitado sa adrenarche period. Maraming mga pagtatangka upang malinaw na pag-iba-ibahin ang adrenal at ovarian na kontribusyon ng androgens gamit ang pagsugpo at pagpapasigla ng mga pagsubok, ang pumipili na catheterization ng ovarian at adrenal veins ay hindi nagbunga ng anumang mga resulta. Humigit-kumulang 20% ng mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay may mas mataas na antas ng 17-KS excretion, ngunit dapat itong bigyang-diin na ang tagapagpahiwatig na ito ay pangunahing sumasalamin sa nilalaman ng DHEA at A, at hindi testosterone.

Ang DHEA at ang sulfate nito ay ang pangunahing adrenal androgens. Ang kanilang pagsugpo sa pamamagitan ng dexamethasone sa mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay nagpapahiwatig ng adrenal genesis ng hyperandrogenism. Ang mga antas ng T (testosterone), A at 17-OH-progesterone ay mahinang pinipigilan ng dexamethasone, na nagpapahiwatig ng kanilang pinagmulang ovarian. Iminumungkahi ng mga pag-aaral na ito, ngunit hindi eksaktong itinatag, na ang hyperandrogenism sa mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay halo-halong - adrenal at ovarian. Sa ilang mga pasyente na may polycystic ovary syndrome, napansin ang adrenal hyperplasia. Ang ML Leventhal ay nagpapahiwatig na ang makabuluhang pagtatago ng androgens ng polycystic ovaries ay maaaring humantong sa bahagyang pagharang ng lip-hydroxylase enzyme system sa mga pasyente na may polycystic ovary syndrome. Ang mga natuklasan na ito ay batay sa isang mas malaking pagtaas sa dehydroepiandrosterone (DHEA), 17-pregnenolone, progesterone, at 17-OH-progesterone sa mga pasyente na may ganitong sindrom bilang tugon sa matagal na pagpapasigla ng ACTH. Maraming mga may-akda ang naghihinuha na ang pinagsamang hyperandrogenism - ovarian at adrenal - ay nangyayari sa polycystic ovary syndrome.

Ang isa pang mahalagang pathogenetic na link sa virilization sa mga kababaihan ay isang pagbabago sa pagbubuklod ng androgens ng testosterone-estradiol-binding globulin (TEBG). Ang mga hormone ay inililipat mula sa kanilang pinagmulan patungo sa kanilang patutunguhan sa isang nakatali na anyo. Ang TEBG ay na-synthesize sa atay, ang kamag-anak na molekular na timbang nito ay halos 100,000. Ang pinakamataas na kapasidad ng pagbubuklod ng TEBG ay natagpuan para sa DNT (tatlong beses na mas mataas kaysa sa T, at 9 na beses na mas mataas kaysa sa E2). Ang A at DHEA ay hindi nagbubuklod sa TEBG. Ang konsentrasyon ng testosterone-estradiol-binding globulin sa plasma ng mga babaeng may sapat na gulang ay 2 beses na mas mataas kaysa sa mga lalaki. Ang pagkakaiba na ito ay dahil sa ang katunayan na ang produksyon nito ay pinasigla ng mga estrogen at pinipigilan ng androgens. Samakatuwid, ang mga babaeng may hyperandrogenism ay may mas mababang konsentrasyon ng TEBG kaysa sa malusog na kababaihan. Ang antas ng biological na aktibidad ng androgens ay tinutukoy ng antas ng mga libreng steroid (mga steroid na nakatali sa TEBG ay biologically inactive).

Dapat tandaan na ang labis na glucocorticoids, labis na STH, at kakulangan ng mga thyroid hormone ay humantong din sa pagbawas sa konsentrasyon ng globulin na ito.

Ang mga thyroid hormone ay ang tanging mga hormone, maliban sa E2, na nagpapasigla sa paggawa ng TESG.

Sa mga nagdaang taon, natagpuan na ang mga pasyente na may polycystic ovary ay may hyperprolactinemia sa 20-60% ng mga kaso, na nagmumungkahi ng mga abnormalidad ng dopaminergic sa hypothalamic-pituitary-ovarian system. May isang opinyon na ang mataas na antas ng prolactin ay maaaring mapahusay ang adrenal hyperandrogenism. Natagpuan ni ME Quigley ang isang matalim na pagbaba sa mataas na antas ng LH pagkatapos ng dopamine (DA) na pangangasiwa, ibig sabihin, ang mga pasyente na may polycystic ovaries ay natagpuan na may tumaas na sensitivity ng luteinizing hormone sa inhibitory effect ng DA. Ang data na nakuha ay nagpapahiwatig na ang isang pagtaas sa mga antas ng LH ay maaaring nauugnay sa isang mas mababang endogenous dopaminergic effect sa luteinizing hormone secretion sa mga pasyente na may polycystic ovary syndrome. Ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na ang labis na produksyon ng beta-endorphin ay maaaring may papel sa pathogenesis ng polycystic ovary syndrome, lalo na sa pagkakaroon ng triad: amenorrhea - labis na katabaan - hyperandrogenism.

Gaya ng itinuro ni SS C. Yen, may mga ulat na ang sindrom ay maaaring mahayag bilang isang sakit na minana sa nangingibabaw na paraan at nakaugnay sa X chromosome. Sa ilang mga pasyente, ang pagkawala ng mahabang braso ng X chromosome, mosaicism, ay nabanggit. Gayunpaman, karamihan sa mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay may normal na karyotype na 46/XX.

Ang partikular na interes ay ang subgroup ng mga pasyente na may polycystic ovary syndrome sa mga pamilya na may ovarian hyperthecosis (thecomatosis), na kadalasang mahirap na makilala sa clinically mula sa polycystic ovary syndrome. Ang mga anyo ng pamilya ng sakit na ito ay nagpapahiwatig ng mga genetic disorder. Kasabay nito, ang papel ng insulin sa pathogenesis ng thecomatosis ay nakilala sa mga nakaraang taon. Ipinakita ni RL Barbieri na mayroong malapit na kaugnayan sa pagitan ng hyperandrogenism at hyperinsulinemia. Maaaring kasangkot ang insulin sa ovarian steroidogenesis sa mga tao. Sa mga incubates ng ovarian stroma mula sa malusog na kababaihan, ang LH plus insulin ay kumilos bilang mga agonist, na nagpapasigla sa paggawa ng A at T.

Pathological anatomy. Sa karamihan ng mga kababaihan na may Stein-Leventhal syndrome, ang mga ovary ay nagpapanatili ng kanilang normal na hugis na ovoid. Sa isang maliit na bilang lamang ng mga pasyente nakakakuha sila ng hindi pangkaraniwang hugis na "hugis-sausage". Ang mga ito ay mas malaki kaysa sa mga ovary ng malusog na kababaihan sa parehong edad: sa mga kababaihan sa ilalim ng 30, ang dami ng ovarian ay nadagdagan ng 1.5-3 beses, at sa mga pasyente na mas matanda kaysa sa edad na ito - sa pamamagitan ng 4-10 beses. Ang pinakamalaking ovaries ay sa mga kababaihan na may stromal ovarian thecomatosis. Ang pagpapalaki ay bilateral, simetriko, bihirang unilateral o asymmetrical. Sa isang maliit na bilang ng mga pasyente, ang mga ovary ay hindi lalampas sa pamantayan sa laki. Ang kanilang ibabaw ay makinis, pearlescent, madalas na may binibigkas na pattern ng vascular. Ang mga ovary na ito ay nakikilala sa pamamagitan ng kanilang hindi pangkaraniwang density. Ang seksyon ay nagpapakita ng isang variable na bilang ng cystically altered follicles, na may diameter na 0.2 hanggang 1 cm. Sa stromal ovarian thecomatosis, ang mga cystically altered follicle ay maliit, marami, at nakaayos sa anyo ng isang kuwintas sa ilalim ng kapsula. Ang kanilang cavity ay puno ng transparent, minsan hemorrhagic na nilalaman. Ang cortex ay pinalawak. Ang pinakamalalim na layer nito ay madilaw-dilaw. Sa ibang mga kaso ng polycystic ovary syndrome, ang ovarian tissue ay puting marmol.

Sa histologically, ang pampalapot at sclerosis ng shell ng protina at ang mababaw na bahagi ng cortex ay katangian. Ang kapal ng kapsula ay maaaring umabot sa 500-600 nm, na 10-15 beses na mas malaki kaysa sa normal. Sa cortex, sa karamihan ng mga kaso, ang bilang ng mga primordial follicle na katangian ng edad ay napanatili. Ang mga follicle sa iba't ibang yugto ng pagkahinog ay nakatagpo din. Ang mga antral follicle ay kadalasang napapailalim sa cystic atresia. Ang ilang mga maturing follicle, tulad ng cystically altered, ay sumasailalim din sa isang yugto ng fibrous atresia, ngunit mas madalas kaysa sa malusog na kababaihan. Ang karamihan ng mga cystically atretic follicle ay nagpapatuloy. Ito ay kung paano naiiba ang mga ovary ng mga pasyente na may Stein-Leventhal syndrome sa mga ovary ng malulusog na kababaihan at mula sa polycystic ovaries ng iba pang mga etiologies. Ang pagtitiyaga ng mga cystic follicle ay nagiging sanhi, kasama ng hypertrophy ng cortex at pampalapot ng coat ng protina, ng pagtaas sa masa at laki ng mga ovary. Ang mga cystic follicle ay naiiba sa laki at morphological features ng kanilang panloob na shell (theca externa). Sa higit sa kalahati ng mga pasyente, kabilang ang mga may stromal thecomatosis, ang ilan sa mga cystic follicle ay hindi sapat ang pagkakaiba ng theca interna, na nabuo ng mga fibroblast-like na mga cell na kahawig ng mga cell ng panlabas na shell (theca externa) ng follicle. Gayunpaman, hindi tulad ng huli, ang mga ito ay medyo pinalaki, na may mas malinaw na mga hangganan. Ang mga cell na ito ay matatagpuan sa kanilang mahabang axis na patayo sa lukab ng follicle, hindi katulad ng mga selula ng panlabas na shell. Kabilang sa mga ito, mayroong ilang mga hypertrophied epithelioid thecal cells.

Ang isa pang uri ng panloob na shell ay buo, tulad ng sa mga mature follicle, na nabuo ng 3-6, minsan 6-8 na hanay ng round-polygonal thecal cells. Ang mga cystic follicle na may ganitong uri ng panloob na shell ay madalas na matatagpuan sa mga pasyente na may hyperandrogenism na pinanggalingan ng adrenal, bagaman ang mga ito ay naroroon sa iba't ibang dami sa lahat ng mga pasyente.

Sa proseso ng cystic atresia, ang panloob na theca ay madalas na sumasailalim sa atrophy, at pinapalitan ng hyalinized connective tissue o ng mga cell ng nakapalibot na ovarian "stroma". Ang ganitong mga follicle ay matatagpuan sa iba't ibang dami sa lahat ng mga pasyente. Ang minarkahang hyperplasia ng panloob na lining ng cystic follicles, na nagiging sanhi ng hypertrophy nito, ay nangyayari lamang sa mga pasyente na may stromal thecomatosis ng mga ovary. Ang ganitong panloob na theca ay nabuo ng 6-8-12 na hanay ng malalaking epithelioid cells na may magaan na foamy cytoplasm at malaking nuclei. Ang ganitong mga cell ay nakaayos sa mga haligi na kahawig ng mga haligi ng fascicular zona ng adrenal cortex. Sa mga ovary na may stromal thecomatosis, ang hypertrophied internal theca ay nagpapatuloy kahit na sa fibrous atresia ng mga follicle.

Ang maagang atresia ng maturing follicles ay ang dahilan ng kawalan ng mga handa para sa obulasyon, bilang isang resulta, ang corpora lutea at corpora alba ay napakabihirang. Ngunit kung nangyari ang kusang obulasyon, nabuo ang isang corpus luteum, ang kabaligtaran na pag-unlad nito ay nangyayari nang mas mabagal kaysa sa malusog na kababaihan. Kadalasan, ang corpora lutea na sumailalim sa hindi kumpletong involution ay nagpapatuloy sa mahabang panahon, tulad ng corpora alba. Ang paggamit ng clomiphene, gonadotropins, steroid at iba pang mga gamot para sa paggamot ng Stein-Leventhal syndrome at para sa pagpapasigla ng obulasyon ay kadalasang sinasamahan ng maramihang obulasyon at pagbuo ng mga corpora lutea cyst. Samakatuwid, sa mga nagdaang taon, ang corpora lutea at/o corpora lutea cyst ay madalas na natagpuan sa resected ovarian tissue ng mga pasyenteng may Stein-Leventhal syndrome (polycystic ovaries). Sa kasong ito, ang makapal at sclerosed na shell ng protina ay hindi makagambala sa obulasyon.

Ang interstitial tissue ng ovarian cortex sa Stein-Leventhal syndrome (polycystic ovaries) ay mas malaki kaysa sa mga ovary ng malulusog na kababaihan. Ang mga proliferative na pagbabago na nagdudulot ng labis na pag-unlad nito ay tila nangyayari sa mga unang yugto ng sakit. Sa mga ovary lamang na may stromal thecomatosis mayroong patuloy na pagtaas ng paglaganap ng mga interstitial tissue cells, na nagreresulta sa nodular o diffuse cortical stromal hyperplasia. Ito ay nagdudulot ng isang makabuluhang pagtaas sa laki ng mga ovary sa mga pasyente na may stromal thecomatosis. Nagpapakita rin ang mga ito ng pagbabago ng interstitial tissue cells sa mga epithelioid, katulad ng thecal cells, at akumulasyon ng mga lipid sa kanilang cytoplasm, kabilang ang cholesterol sa libre at nakagapos na anyo. Ang ganitong mga polygonal na mga cell na may cytoplasm na na-vacuola sa iba't ibang antas ay nakakalat nang isa-isa o sa mga pugad sa mga hugis ng spindle na mga cell ng interstitial tissue, na bumubuo ng foci ng thecomatosis na may iba't ibang laki. Ang kasaganaan ng cytoplasmic lipids ay nagiging sanhi ng madilaw na kulay ng mga lugar ng thecomatosis.

Ang interstitial tissue ay napapailalim din sa atrophic at sclerotic na mga pagbabago, na higit sa lahat ay focal sa kalikasan.

Sa proseso ng cystic atresia, ang follicular epithelium ay degenerates at exfoliates, bilang isang resulta kung saan ang karamihan ng naturang mga follicle ay pinagkaitan ng granulosa layer. Ang pagbubukod ay ang mga cystic follicle na may hindi sapat na pagkakaiba-iba sa panloob na lamad: palagi silang nagpapanatili ng hanggang 2-3 hilera ng mga follicular cell.

Ayon sa histochemical studies ni ME Bronstein et al. (1967, 1968), ang parehong mga enzyme na nagtitiyak ng biosynthesis ng mga steroid ay matatagpuan sa mga ovary ng mga pasyente na may Stein-Leventhal syndrome tulad ng sa mga ovary ng malusog na kababaihan, lalo na ang 3-beta-oxysteroid dehydrogenase, NAD- at NADP-tetrazolium reductases, glucose-6-phosphate dehydrogenase, at iba pa, ang aktibidad ng glucose-6-phosphate dehydrogenase, at iba pa. kaukulang enzymes sa ovaries ng malusog na kababaihan.

Kaya, ang hyperproduction ng androgens ng ovarian origin na sinusunod sa Stein-Leventhal syndrome (polycystic ovaries) ay pangunahing sanhi ng pagkakaroon ng labis na androgen-producing cells sa ovaries dahil sa kanilang pagtitiyaga sa cystic at fibrous atresia ng follicles. Ang mga stromal thecal cells ng thecomatosis foci ay gumagawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa hyperproduction ng androgens ng ovarian tissue, na napatunayan ding immunohistochemically. Ang mga pagbabago sa sclerotic na sinusunod sa mga ovary ng mga pasyente na may Stein-Leventhal syndrome (sclerosis ng tunica albuginea, interstitial tissue, vascular walls) ay pangalawa. Ang mga ito, tulad ng mga varicose manifestations ng sakit, ay sanhi ng hyperandrogenism at ang pagpapakita nito.