Ano ang sanhi ng hepatocellular carcinoma?

Mayroong maraming mga kilalang carcinogens na maaaring maging sanhi ng mga tumor sa mga hayop sa mga eksperimento, ngunit ang kanilang papel sa pagbuo ng mga tumor sa mga tao ay hindi pa naitatag. Kabilang sa mga naturang carcinogens ang beta-dimethylaminoazobenzene (yellow dye), nitrosamines, aflatoxin, at ragwort alkaloids.

Ang proseso ng carcinogenesis mula sa pagsisimula hanggang sa pag-unlad at pag-unlad ng mga klinikal na pagpapakita ay may maraming yugto. Ang carcinogen ay nagbubuklod sa DNA sa pamamagitan ng mga covalent bond. Ang pag-unlad ng kanser ay nakasalalay sa kakayahan ng mga host cell na ayusin ang DNA o sa pagpapaubaya sa carcinogenesis.

Kaugnayan sa liver cirrhosis

Ang Cirrhosis, anuman ang etiology nito, ay maaaring ituring na isang precancerous na kondisyon. Ang nodular hyperplasia ay umuusad sa kanser. Hepatocyte dysplasia, na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng isang pagtaas sa kanilang laki, nuclear polymorphism, at ang pagkakaroon ng multinucleated na mga cell, ay nakakaapekto sa mga grupo ng mga cell o buong node at maaaring maging isang intermediate na yugto ng pag-unlad ng tumor. Ang dysplasia ay matatagpuan sa 60% ng mga pasyente na may hepatocellular carcinoma laban sa background ng liver cirrhosis at sa 10% lamang ng mga pasyente na may hepatocellular carcinoma na walang cirrhosis. Sa cirrhosis na may mataas na proliferative na aktibidad ng mga hepatocytes, mayroong mas mataas na panganib ng kanser sa atay. Bilang karagdagan, ang carcinogenesis ay maaaring maiugnay sa isang genetic na depekto ng isang tiyak na clone ng mga cell.

Pangunahing mga tumor sa atay

	Mabait	Malignant
Hepatocellular	Adenoma	Hepatocellular carcinoma Fibrolamellar carcinoma Hepatoblastoma
Biliary	Adenoma Cystadenoma Papillomatosis	Cholangiocarcinoma Mixed hepatic cholangiocellular carcinoma Cystadenocarcinoma
Mesodermal	Hemangioma	Angiosarcoma (hemangioendothelioma) Epithelioid hemangioendothelioma Sarcoma
Iba	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroma

Paglaganap ng pangunahing kanser sa atay sa buong mundo

Heograpikal na lugar	Dalas bawat 100,000 lalaki bawat taon
Pangkat 1
Mozambique	98.2
Tsina	17.0
South Africa	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Pangkat 2
Japan	4.6
Denmark	3.4
Pangkat 3
England at Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sweden	2.6
Iceland	2.5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Yugoslavia	1.9

Sa isang pag-aaral ng 1073 mga pasyente na may hepatocellular carcinoma, 658 (61.3%) ay nagkaroon din ng cirrhosis. Gayunpaman, 30% ng mga pasyente sa Africa na may hepatitis B na nauugnay sa hepatocellular carcinoma ay walang cirrhosis. Sa UK, humigit-kumulang 30% ng mga pasyente na may hepatocellular carcinoma ay hindi nagkaroon ng cirrhosis; ang kaligtasan ng buhay sa pangkat na ito ng mga pasyente ay medyo mataas.

Mayroong makabuluhang pagkakaiba sa heograpiya sa saklaw ng kanser sa mga pasyenteng may cirrhosis. Ang saklaw ng kumbinasyong ito ay partikular na mataas sa South Africa at Indonesia, kung saan nagkakaroon ng cancer sa higit sa 30% ng mga pasyente na may cirrhosis, habang sa India, UK at North America ang saklaw ng cirrhosis at kanser sa atay ay humigit-kumulang 10-20%.

Koneksyon sa mga virus

Sa viral na sakit sa atay, ang hepatocellular carcinoma ay bubuo laban sa background ng talamak na hepatitis at cirrhosis. Halos lahat ng mga pasyente na may kaugnay na virus na hepatocellular carcinoma ay may kasamang cirrhosis. Ang nekrosis at pagtaas ng aktibidad ng mitotic ng mga hepatocytes ay nag-aambag sa pagbuo ng mga regenerative node, na sa ilalim ng ilang mga kundisyon ay humahantong sa hepatocyte dysplasia at pag-unlad ng kanser. Bagaman sa karamihan ng mga kaso ang kanser ay nauuna sa pamamagitan ng nodular regeneration at cirrhosis, ang tumor ay maaari ding umunlad nang walang concomitant cirrhosis. Sa ganitong mga kaso, sa pamamagitan ng pagkakatulad sa talamak na marmot hepatitis (sanhi ng isang kinatawan ng pamilya ng hepadnavirus, na malapit sa hepatitis B virus), ang nekrosis at pamamaga ay kinakailangang mga kondisyon para sa pag-unlad ng kanser.

Link sa Hepatitis B Virus

Ayon sa mga istatistika ng mundo, ang pagkalat ng HBV carriage ay nauugnay sa saklaw ng hepatocellular carcinoma. Ang pinakamataas na saklaw ng hepatocellular carcinoma ay sinusunod sa mga bansang may pinakamalaking bilang ng mga carrier ng HBV. Ipinakita na ang panganib ng hepatocellular carcinoma sa mga carrier ng HBV ay mas mataas kaysa sa populasyon. Ang etiologic na papel ng iba pang mga kinatawan ng pamilya ng hepadnavirus, tulad ng marmot hepatitis virus, ay napatunayan sa pagbuo ng hepatocellular carcinoma. Ang HBV DNA ay matatagpuan sa tissue ng hepatocellular carcinoma.

Ang carcinogenesis ay isang multistage na proseso na kinasasangkutan ng virus at ang host organism. Ang huling resulta ng prosesong ito ay disorganisasyon at muling pagsasaayos ng hepatocyte DNA. Sa hepatitis B, ang virus ay sumasama sa host chromosomal DNA, ngunit ang molecular mechanism ng carcinogenic effect ng HBV ay nananatiling hindi malinaw. Ang pagsasama ay sinamahan ng mga chromosomal na pagtanggal at pagsasalin na nakakaapekto sa paglaki at pagkakaiba ng cell (insertional mutagenesis). Gayunpaman, ang mga pagtanggal ay hindi tumutugma sa mga site ng pagsasama ng viral DNA, at sa 15% ng mga kaso ng kanser, ang mga pagkakasunud-sunod ng viral genome ay hindi nakita sa tissue ng tumor. Ipinakita na ang pagsasama ng HBV DNA sa host genome ay hindi sinamahan ng alinman sa pagtaas ng pagpapahayag ng isang tiyak na proto-oncogene o pagtanggal ng isang tiyak na rehiyon ng genome na nagdadala ng potensyal na antioncogene. Ang likas na katangian ng pagsasama sa host cell genome ay hindi pare-pareho, at ang viral genome sa iba't ibang mga pasyente ay maaaring isama sa iba't ibang mga rehiyon ng tumor cell DNA.

Ang HBV X-antigen ay itinuturing na isang transactivator, na nagpapataas ng rate ng oncogene transcription.

Ang HBV envelope na pre-S na protina ay maaaring maipon sa sapat na dami ng nakakalason upang maging sanhi ng pag-unlad ng tumor. Ang pagtaas ng produksyon ng HBV pre-S na protina sa mga transgenic na daga ay humahantong sa matinding pamamaga ng atay at pagbabagong-buhay na may kasunod na pag-unlad ng tumor. Ang dysregulation ng HBV envelope protein expression ay maaaring magresulta mula sa pagsasama sa host cell DNA.

Ang pagsasama ng HBV DNA ay nagreresulta sa pagsasalin ng mga tumor suppressor genes sa chromosome 17. Kaya, ang mga tumor suppressor genes, tulad ng p53 oncogene sa chromosome 17, ay maaaring may mahalagang papel sa HBV-dependent hepatocarcinogenesis. Ang pagbabago ng growth factor-a (TGF-a) ay na-overexpress sa 80% ng mga pasyente na may hepatocellular carcinoma. Maaari itong kumilos bilang isang cofactor. Ipinapakita ng mga pag-aaral ng histochemical na ang TGF-a ay naisalokal sa parehong mga hepatocytes bilang HBsAg, ngunit wala sa mga selula ng tumor.

Ang pinaka makabuluhang precancerous na kondisyon ay ang talamak na hepatitis B na may kinalabasan sa cirrhosis. Ang HBV ay humahantong sa pag-unlad ng kanser sa pamamagitan ng integrasyon, transactivation, mutations ng tumor suppressor genes at pagtaas ng mga antas ng TGF-a.

Sa mga carrier ng HBsAg na nahawaan ng HDV, ang hepatocellular carcinoma ay hindi gaanong karaniwan, posibleng dahil sa suppressive effect ng HDV.

Link sa Hepatitis C Virus

Mayroong malinaw na kaugnayan sa pagitan ng saklaw ng impeksyon sa HCV at ang paglaganap ng hepatocellular carcinoma. Sa Japan, ang mga anti-HCV antibodies ay nakita sa serum ng karamihan sa mga pasyente na may hepatocellular carcinoma, at humigit-kumulang kalahati ng mga kaso ay may kasaysayan ng mga pagsasalin ng dugo. Ang isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng saklaw ng hepatocellular carcinoma at HCV ay sinusunod din sa Italy, Spain, South Africa, at United States. Ang papel ng HCV sa pagbuo ng hepatocellular carcinoma ay maliit sa mga rehiyong endemic para sa impeksyon ng HBV, tulad ng Hong Kong. Ang mga resulta ng epidemiological na pag-aaral ay naiimpluwensyahan ng pagpapakilala ng mas tumpak na mga pamamaraan ng diagnostic para sa impeksyon sa HCV kaysa sa mga pagsusuri sa unang henerasyon. Kaya, ang saklaw ng impeksyon ng HCV sa hepatocellular carcinoma sa South Africa ay 19.5% sa halip na 46.1%. Sa United States, 43% ng mga pasyenteng may hepatocellular carcinoma (HBsAg-negative) ay may nakitang anti-HCV gamit ang mga second-generation test system o HCV RNA sa serum at atay. Ang HCV ay lumilitaw na gumaganap ng isang mas mahalagang etiologic na papel sa pagbuo ng hepatocellular carcinoma kaysa sa HBV. Ang saklaw ng hepatocellular carcinoma sa mga pasyente na may anti-HCV ay 4 na beses na mas mataas kaysa sa mga carrier ng HBsAg. Ang pagbuo ng hepatocellular carcinoma sa impeksyon ng HCV ay hindi nakasalalay sa genotype ng virus.

Ang mababang saklaw ng hepatocellular carcinoma na nauugnay sa HCV sa Estados Unidos kumpara sa Japan ay nauugnay sa edad ng mga pasyente. Ang hepatocellular carcinoma ay bubuo lamang 10-29 taon pagkatapos ng impeksyon. Sa Japan, ang impeksyon sa HCV ay malamang na nangyari pangunahin sa maagang pagkabata sa pamamagitan ng mga iniksyon gamit ang mga di-sterile na hiringgilya. Ang mga Amerikano ay nahawahan pangunahin sa pagtanda (pagkagumon sa droga, pagsasalin ng dugo), at ang hepatocellular carcinoma ay walang oras na umunlad sa kanilang buhay.

Hindi tulad ng HBV, ang HCV ay isang RNA-containing virus, walang enzyme reverse transcriptase, at hindi maisama sa host cell genome. Ang proseso ng pagbuo ng hepatocellular carcinoma ay hindi malinaw; ito ay tila nangyayari laban sa background ng cirrhotic transformation ng atay. Gayunpaman, ang HCV genome ay maaaring makita sa tumor at nakapalibot na liver tissue ng mga pasyenteng ito.

Maaaring may interaksyon sa pagitan ng HBV at HCV sa pagbuo ng hepatocellular carcinoma, dahil sa mga pasyente na may HCV at HBV co-infection (HBsAg-positive), ang hepatocellular carcinoma ay mas madalas na nabubuo kaysa sa mga pasyente na may lamang anti-HCV.

Ang mga carrier ng HCV, tulad ng mga carrier ng HBV, ay dapat na regular na na-screen para sa hepatocellular carcinoma gamit ang mga antas ng ultrasound at serum alpha-fetoprotein (alpha-FP).

Relasyon sa pag-inom ng alak

Sa Hilagang Europa at Hilagang Amerika, ang panganib na magkaroon ng pangunahing hepatocellular carcinoma ay apat na beses na mas mataas sa mga alkoholiko, lalo na sa mga matatanda. Palagi silang nagpapakita ng mga palatandaan ng cirrhosis, at ang alkohol mismo ay hindi isang carcinogen sa atay.

Ang alkohol ay maaaring isang cocarcinogen ng HBV. Ang mga marker ng Hepatitis B ay madalas na nakikita sa mga pasyenteng may alcoholic cirrhosis na kumplikado ng hepatocellular carcinoma. Ang induction ng enzyme na pinasigla ng alkohol ay maaaring mapahusay ang conversion ng cocarcinogens sa carcinogens. Ang alkohol ay maaari ring pasiglahin ang carcinogenesis dahil sa immunosuppression. Pinipigilan ng alkohol ang carcinogen-mediated DNA alkylation.

Sa hepatocellular carcinoma sa mga pasyenteng may alcoholic cirrhosis, minsan ay matatagpuan ang HBV DNA na naka-embed sa DNA ng mga degenerated na hepatocytes. Gayunpaman, ang hepatocellular carcinoma ay maaaring umunlad sa mga alkoholiko kahit na walang impeksyon sa HBV (kasalukuyan o dati).

Mycotoxins

Ang pinakamahalagang mycotoxin ay aflatoxin, na ginawa ng fungus ng amag na Aspergillus flavis. Ito ay may binibigkas na carcinogenic effect sa rainbow trout, mice, guinea pig, at monkeys. May mga pagkakaiba sa interspecies sa pagiging sensitibo sa carcinogenic effect ng aflatoxin. Ang aflatoxin at iba pang mga nakakalason na sangkap na nakapaloob sa amag ay madaling makapasok sa mga produktong pagkain, lalo na, ang mga mani (mga mani) at mga pananim na butil, lalo na kapag sila ay nakaimbak sa mga tropikal na kondisyon.

Ang isang positibong ugnayan sa pagitan ng mga antas ng dietary aflatoxin at ang saklaw ng hepatocellular carcinoma ay naiulat sa iba't ibang bahagi ng Africa. Ang Aflatoxin ay maaaring kumilos bilang isang cocarcinogen sa viral hepatitis B.

Natuklasan ng mga pag-aaral sa Mozambique, South Africa at China ang mga mutasyon sa tumor suppressor gene p53 na na-link sa mataas na antas ng aflatoxin sa pagkain. Sa UK, kung saan mababa ang pagkakalantad ng aflatoxin, ang mga mutasyon na ito ay bihira sa mga pasyente ng kanser sa atay.

Lahi at Kasarian

Walang katibayan ng isang papel para sa genetic predisposition sa pagbuo ng hepatocellular carcinoma.

Sa buong mundo, ang hepatocellular carcinoma ay nangyayari sa mga lalaki nang tatlong beses na mas madalas kaysa sa mga babae. Ito ay maaaring bahagyang ipaliwanag sa pamamagitan ng mas mataas na dalas ng HBV carriage sa mga lalaki. Ang pagtaas ng pagpapahayag ng mga androgen receptor at pagsugpo ng mga estrogen receptor sa mga selula ng tumor ay posible. Ang biological na kahalagahan ng hindi pangkaraniwang bagay na ito ay hindi alam.

Ang papel ng iba pang mga kadahilanan

Ang hepatocellular carcinoma ay bihirang kumplikado sa kurso ng autoimmune chronic hepatitis at liver cirrhosis.

Ang pagkonsumo ng Aflatoxin at ang saklaw ng hepatocellular carcinoma

Bansa	Terrain	Pagkonsumo ng aflatoxin, ng/kg bawat araw	Dalas ng HCC bawat 100 libong tao bawat taon
Kenya	Highlands	3.5	1,2
Thailand	Lungsod ng Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppe (mataas sa antas ng dagat)	5.1	2,2
Kenya	Katamtamang taas ng mga bundok	5.9	2.5
Swaziland	Steppe (average na altitude sa itaas ng antas ng dagat)	8.9	3.8
Kenya	Mga mababang bundok	10.0	4.0
Swaziland	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thailand	Lungsod ng Ratchaburi	45.6	6.0
Swaziland	Steppe (mababa sa antas ng dagat)	43.1	9.2
Mozambique	Ang lungsod ng Inhambane	222.4	13.0

Sa Wilson's disease at primary biliary cirrhosis, ang hepatocellular carcinoma ay napakabihirang din.

Ang hepatocellular carcinoma ay isang karaniwang sanhi ng kamatayan sa mga pasyente na may hemochromatosis. Ito ay karaniwan sa kakulangan ng alpha ₁ -antitrypsin, glycogen storage disease type I, at porphyria cutanea tarda.

Ang hepatocellular carcinoma ay maaaring isang komplikasyon ng malawakang immunosuppressive therapy sa mga pasyenteng may kidney transplant.

Ang clonorchiasis ay maaaring kumplikado ng hepatocellular carcinoma at cholangiocellular carcinoma.

Walang itinatag na ugnayan sa pagitan ng schistosomiasis at kanser sa atay.

Sa Africa at Japan, ang hepatocellular carcinoma ay nauugnay sa membranous obstruction ng inferior vena cava.