Mga gamot na antiepileptic

Hydantoins

Ang mga hydantoin ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkakaroon ng isang phenol ring na naka-link sa isang limang miyembro na singsing na binubuo ng mga alternating keto at nitro group sa apat na sulok. Ang pagpapalit ng mga side chain na nakakabit sa nitrogen atom na bumubuo sa ikalimang sulok (na matatagpuan sa pagitan ng dalawang grupo ng keto) ay may malaking epekto sa pharmacological activity ng compound. Bilang karagdagan sa phenytoin, tatlong iba pang hydantoin ang ginagamit bilang mga antiepileptic na gamot. Ang una sa mga ito, ang 5-ethyl-5-phenylhydantoin, ay lumitaw bago ang phenytoin. Ang mga anticonvulsant at sedative effect nito ay ginamit sa paggamot ng mga extrapyramidal disorder. Gayunpaman, ang mataas na saklaw ng allergy sa gamot ay limitado ang paggamit nito.

Phenytoin

Ang Phenytoin ay ipinakilala sa klinikal na kasanayan noong 1938 bilang ang unang non-sedating antiepileptic na gamot. Ang anticonvulsant na epekto nito ay nakumpirma sa mga eksperimentong hayop gamit ang pinakamataas na modelo ng electroshock. Ang Phenytoin ay nananatiling pinakamalawak na ginagamit na gamot sa Estados Unidos para sa paggamot ng mga bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure.

Ang Phenytoin ay may ilang mga punto ng aplikasyon sa CNS. Ang pangwakas na epekto ay upang limitahan ang pagkalat ng aktibidad ng epileptik mula sa site ng pangunahing henerasyon nito sa cerebral cortex at upang mabawasan ang maximum na aktibidad ng epileptik. Ang kakayahan ng phenytoin na harangan ang mga seizure sa mga pang-eksperimentong hayop sa panahon ng maximum na electric shock ay nagbibigay-daan sa amin upang mahulaan ang pagiging epektibo nito sa bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure. Kasabay nito, hindi napipigilan ng phenytoin ang mga seizure na dulot ng pentylenetetrazole, na nauugnay sa pagiging hindi epektibo nito sa mga pagliban.

Pinipigilan ng Phenytoin ang pagbuo ng post-tetanic potentiation, ang pagtaas ng aktibidad ng mga neuronal system kasunod ng high-frequency stimulation. Ang post-tetanic potentiation ay nauugnay sa mga proseso ng neuronal plasticity, na isang mahalagang katangian ng mga cell na ito; gayunpaman, maaari rin itong lumahok sa pagpapalakas at pagpapalaganap ng epileptic discharges. Ang Phenytoin ay naisip na humarang sa post-tetanic potentiation sa pamamagitan ng pagpigil sa pagpasok ng calcium ion sa neuron o sa pamamagitan ng pagtaas ng refractory period ng neuronal sodium channels. Ang huli na epekto ay lumilitaw na susi sa pagkilos ng phenytoin, dahil ito ay ipinakita na nagpapahina ng matagal na mataas na dalas na paglabas sa ilang mga neuronal system.

Bagama't hindi nakakaapekto ang phenytoin sa amplitude o pagsasaayos ng mga indibidwal na potensyal na pagkilos, binabawasan nito ang rate kung saan ang mga neuron ay bumubuo ng mga potensyal na pagkilos bilang tugon sa mga maikling panahon ng depolarizing stimulation. Ang epektong ito ay dahil sa pagbara ng mga channel ng sodium sa mga neuron, nangyayari lamang sa mga depolarized na selula, at hinarangan ng hyperpolarization. Kaya, ang mekanismo ng pagkilos ng phenytoin ay malamang na nagsasangkot ng pagpapapanatag ng hindi aktibong estado ng mga neuronal sodium channel. Ang epektong ito ay nakasalalay sa aktibidad ng cell at hindi naobserbahan sa mga neuron na hindi nauuri bilang mabilis na paglabas.

Pinipigilan din ng Phenytoin ang paghahatid ng synaptic sa pamamagitan ng pagpigil sa paglabas ng ilang neurotransmitters, marahil sa pamamagitan ng pagharang sa mga channel ng L-type na calcium sa mga terminal ng presynaptic nerve. Sa therapeutic concentrations, nakakaapekto rin ang phenytoin sa mga sistema ng regulasyon ng calcium sa mga selula ng utak na gumagamit ng calmodulin.

Ang Phenytoin ay nananatiling isang tanyag na gamot para sa paggamot ng bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure, sa kabila ng katotohanan na ito ay nagdudulot ng iba't ibang mga side effect na maaaring nahahati sa depende sa dosis, idiosyncratic, at talamak.

Ang mga nakakalason na epekto na nakasalalay sa dosis ay pangunahing nauugnay sa epekto ng phenytoin sa central nervous system at malamang na ipinaliwanag sa pamamagitan ng kakayahang harangan ang mabilis na paglabas ng mga neuron. Maraming mga cell sa utak ang karaniwang lumalabas sa mabilis na pagsabog ng mga impulses at, samakatuwid, ay sensitibo sa pagkilos ng phenytoin sa therapeutic concentration nito sa dugo. Kaya, ang vestibular nuclei, na tumutugon sa mabilis na pagbabago sa balanse at pustura, ay kumakatawan sa isang halimbawa ng naturang sistema. Ang pagkilos ng phenytoin sa mga selulang ito ay maaaring ipaliwanag ang pag-unlad ng ataxia. Dahil ang mga sentro ng oculomotor sa pons ay binubuo rin ng mabilis na paglabas ng mga neuron na nagpapanatili ng sira-sirang direksyon ng tingin laban sa paglaban ng mga nababanat na puwersa ng mga orbit, ang pagpapahina ng mabilis na paglabas sa sistemang ito ay humahantong sa paglitaw ng nystagmus. Ang pag-aantok, pagkalito, at pagkahilo ay iba pang mga side effect na nakasalalay sa dosis ng phenytoin. Ang mga side effect na ito ay maaaring maobserbahan sa therapeutic blood concentrations ng gamot (10-20 μg/ml) at kahit na sa mas mababang konsentrasyon (sa mga pasyente na hypersensitive sa mga side effect na ito o pagkuha ng ilang mga gamot nang sabay-sabay). Ang ataxia, dysarthria, antok, pagkalito, at nystagmus ay nangyayari nang mas madalas kung ang konsentrasyon ng gamot sa dugo ay tumaas sa 20-40 μg/ml. Ang napakataas na konsentrasyon ng dugo (karaniwan ay higit sa 40 μg/ml) ay nagdudulot ng malubhang encephalopathy na may pag-unlad ng ophthalmoplegia, kung minsan ay comatose consciousness.

Ang mga komplikasyon ng extrapyramidal na may phenytoin ay hindi pangkaraniwan, bagaman maaari itong maging malubha. Maaari silang magkaroon ng anyo ng dystonia, choreoathetosis, panginginig, o asterixis. Ang ganitong mga epekto ay maaaring idiosyncratic o depende sa dosis, dahil ang pagbabawas ng dosis ay minsan ay nagreresulta sa regression ng hyperkinesis.

Ang mga epekto ng phenytoin sa cognitive function ay nakatanggap ng partikular na atensyon. Bagama't karaniwang tinatanggap na ito ay nakakapinsala sa pag-andar ng pag-iisip sa isang mas mababang antas kaysa sa mga barbiturates, mayroong hindi pagkakasundo tungkol sa kung ito ay nakakapinsala sa pag-andar ng pag-iisip sa mas malaking lawak kaysa sa carbamazepine. Bagaman pinapaboran ng paunang data ang carbamazepine, ipinakita ng kasunod na pagsusuri na sa maihahambing na mga konsentrasyon sa dugo, ang dalawang gamot ay nakakapinsala sa pag-andar ng pag-iisip sa isang katulad na lawak.

Dahil ang phenytoin ay nakakaapekto sa atrioventricular conduction at ventricular automaticity, ang mabilis na parenteral administration ay maaaring magdulot ng cardiac arrhythmia at hypotension, bagaman ang ilan sa mga epektong ito ay walang alinlangan na nauugnay sa pagkilos ng propylene glycol, na nagsisilbing solvent. Kahit na ang mga epekto na nakasalalay sa dosis sa gastrointestinal tract ay bihira, ang ilang mga pasyente ay nakakaranas ng pagduduwal, pagsusuka, epigastric discomfort, at pagbaba ng timbang o pagtaas ng timbang habang umiinom ng gamot.

Ang pinaka-kapansin-pansing idiosyncratic na reaksyon sa phenytoin ay allergy, na kadalasang nagpapakita bilang isang pantal na parang tigdas. Ang mas malubhang komplikasyon sa balat ng gamot ay kinabibilangan ng exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, at toxic epidermal necrolysis, na may saklaw na 1 sa 10,000 hanggang 50,000. Ang lagnat, arthralgia, lymphadenopathy, at influenza-like syndrome ay maaaring mangyari nang mag-isa o kasabay ng pantal. Ang lymphadenopathy ay maaaring sapat na malubha upang itaas ang hinala ng lymphoma.

Ang phenytoin ay na-metabolize sa atay, at ang hepatotoxicity ay maaaring mangyari sa parehong talamak at talamak na pangangasiwa. Ang banayad na pagtaas sa aspartate aminotransferase (AST) at alanine aminotransferase (ALT) ay nangyayari sa humigit-kumulang 10% ng mga pasyente. Kahit na ang mga palatandaan ng cholestasis na may banayad na pagtaas sa alkaline phosphatase ay karaniwan, ang pagtaas sa serum bilirubin ay medyo bihira. Ang induction ng cytochrome P450 enzyme gamma-glutamyl transpeptidase ay maaaring mangyari sa subacute o talamak na phenytoin administration ngunit hindi ito nagpapahiwatig ng pinsala sa atay. Ang desisyon na ihinto ang phenytoin therapy ay dapat gawin batay sa klinikal na larawan at serial liver function test sa halip na sa isang pagsukat ng enzyme.

Ang mga masamang reaksyon sa hematologic na may phenytoin ay medyo bihira, ngunit maaaring maging seryoso at nakamamatay. Kasama sa mga komplikasyong ito ang leukopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis, disseminated intravascular coagulation, at nakahiwalay na red cell aplasia. Ang macrocytosis at megaloblastic anemia kung minsan ay nangyayari sa matagal na paggamit ng phenytoin; ang mga ito ay umuurong sa folic acid. Ang phenytoin ay maaari ding maging sanhi ng mga pagbabago sa immunologic na katangian ng lupus syndrome na may tumaas na antas ng mga antinuclear antibodies, pati na rin ang interstitial nephritis, polyarteritis nodosa, at iba pang mga pagpapakita ng immune dysfunction. Bihirang, binabawasan ng phenytoin ang antas ng mga immunoglobulin sa serum.

Ang potensyal para sa talamak na toxicity ay nililimitahan ang paggamit ng phenytoin, na ang mga kosmetikong depekto ang pinakamahalaga. Ang phenytoin ay nagdudulot ng paglaganap ng mga subcutaneous tissue, na nagreresulta sa pagkapal ng balat sa ibabaw ng tulay ng ilong, pagniniting ng facial features, gingival hyperplasia (pagwawasto kung minsan ay nangangailangan ng orthodontic surgery), at paglaki ng buhok sa mukha at puno ng kahoy. Ang gingival hyperplasia ay nangyayari sa 25-50% ng mga pasyente, lalo na sa mahinang oral hygiene, bagaman ang cosmetic defect ay mas kapansin-pansin sa mga kababaihan at mga bata. Ang paglaganap ng connective tissue ay paminsan-minsan ay nagdudulot ng contracture ni Dupuytren, Peyronie's disease, at pulmonary fibrosis.

Ang phenytoin ay maaari ding maging sanhi ng polyneuropathy, kadalasang ipinakikita ng pagkawala ng Achilles reflexes at bahagyang pagbagal ng excitation conduction kasama ang peripheral nerve fibers. Ang klinikal na makabuluhang neuropathy na may pag-unlad ng kahinaan at mga pagkagambala sa pandama ay bihirang nangyayari kapag kumukuha ng phenytoin.

Sa pangmatagalang paggamit ng phenytoin, maaaring magkaroon ng kondisyong tulad ng rickets dahil sa kapansanan sa conversion ng mga precursor ng bitamina D sa metabolically active form. Bagama't halos kalahati ng mga pasyente na kumukuha ng phenytoin sa loob ng ilang taon ay nagkakaroon ng mga makabuluhang pagbabago sa density ng buto at mga antas ng serum na 25-hydroxycholecalciferol, ang mga bali ng buto o ossalgia ay napakabihirang. Gayunpaman, inirerekomenda ng ilang mga manggagamot ang pag-inom ng bitamina D kasabay ng phenytoin.

Sa matagal na paggamit ng phenytoin, ang pag-andar ng endocrine system ay madalas na may kapansanan, dahil ang gamot ay masinsinang nagbubuklod sa mga protina ng serum, na nagpapataas ng clearance ng mga thyroid hormone. Bagama't karamihan sa mga pasyente ay euthyroid at may normal na antas ng dugo ng thyroid-stimulating hormone, ang ilan ay nagkakaroon ng hypothyroidism. Ang Phenytoin ay maaari ring makapinsala sa pagtatago ng insulin sa mga pasyente na may predisposisyon sa diabetes mellitus, at sa matinding mga kaso ay maaaring makapukaw ng pag-unlad ng hyperglycemia. Ang Phenytoin ay maaari ring pataasin ang konsentrasyon ng ACTH at cortisol sa dugo, bawasan ang pagpapalabas ng antidiuretic hormone, dagdagan ang pagtatago ng luteinizing hormone, at pahusayin ang metabolismo ng testosterone at estradiol. Ang mga epektong ito, pati na rin ang epekto sa epileptiform discharges, ay maaaring makaapekto sa mga prosesong pisyolohikal na pinagbabatayan ng sekswal na aktibidad.

Ang cerebellar atrophy na may pagbaba sa mga Purkinje cell ay karaniwan sa pangmatagalang paggamot na may phenytoin. Kung ang pagkasayang na ito ay sanhi ng mga seizure o ng gamot mismo ay malawak na pinagtatalunan. Ang parehong mga kadahilanan ay lumilitaw na nag-aambag, dahil ang gamot ay ipinakita na nagdudulot ng cerebellar atrophy sa mga malulusog na aso na may pangmatagalang pangangasiwa. Ang klinikal na kahalagahan ng hindi pangkaraniwang bagay na ito ay nananatiling hindi maliwanag.

Ang fetal hydantoin syndrome ay may polymorphic manifestations: cleft lip, cleft palate, hypertelorism, atrial at ventricular septal defects, skeletal at CNS developmental anomalies, hypospadias, intestinal malformations, developmental delay, hypoplasia ng mga daliri at finger skin pattern, mental retardation. Ang sindrom na ito ay mas tama na tinatawag na fetal anticonvulsant syndrome, dahil maraming mga bagong silang na dumaranas nito ay nalantad sa isang bilang ng mga antiepileptic na gamot sa utero.

Available ang phenytoin bilang libreng acid o sodium salt. Ang pinakakaraniwang ginagamit na anyo, ang Dilantin, ay makukuha bilang mga kapsula na naglalaman ng 30 at 100 mg ng phenytoin sodium. Ang huling dosis ay katumbas ng 92 mg ng libreng acid. Ang iba pang mga anyo ng phenytoin sodium, kabilang ang mga tablet na naglalaman ng 50 mg ng gamot (Dilantin Infatab) at mga generic na anyo ng gamot, ay may mas maikling kalahating buhay kaysa sa regular na Dilantin. Available din ang Phenytoin bilang isang oral suspension dahil mahusay itong nasisipsip ng rutang ito (ang kalahating buhay sa kasong ito ay humigit-kumulang 22 oras). Higit sa 95% ng hinihigop na phenytoin ay na-metabolize sa atay, pangunahin sa pamamagitan ng glucuronidation. Ang Phenytoin ay pangunahing na-metabolize ng CYP2C isoenzyme ng P450 na pamilya ng mga enzyme.

Ang therapeutic concentration ng phenytoin sa dugo ay karaniwang 10-20 μg/ml. Ang isang mahalagang tampok ng metabolismo ng phenytoin ay ang mga nonlinear kinetics nito: kapag ang dosis ng gamot na kinuha nang pasalita ay tumaas, ang linear na pagtaas sa serum na konsentrasyon ng gamot ay nangyayari sa isang medyo makitid na hanay, pagkatapos nito kahit na ang isang bahagyang pagtaas sa dosis ay humahantong sa isang matalim na pagtaas sa antas nito sa dugo. Ang kababalaghan na ito ay dahil sa ang katunayan na ang atay ay huminto sa pag-metabolize ng phenytoin sa isang rate na proporsyonal sa konsentrasyon nito sa serum (first-order kinetics) at nagsisimulang mag-metabolize nito sa isang pare-pareho na rate (zero-order kinetics). Sa sandaling ang antas ng gamot sa dugo ay umabot sa mas mababang limitasyon ng therapeutic range, ang karagdagang pagtaas sa dosis ay dapat gawin isang beses sa isang linggo ng hindi hihigit sa 30 mg - upang maiwasan ang mga seryosong pagpapakita ng pagkalasing.

Ang phenytoin ay malawak na nakagapos sa mga protina ng serum, lalo na sa albumin, na may humigit-kumulang 10% ng kabuuang gamot na nananatiling libre. Dahil tanging ang unbound na phenytoin ang tumatawid sa blood-brain barrier, ang mga pagbabago sa serum protein binding ay maaaring makaapekto sa epekto ng gamot. Ito ay partikular na kahalagahan sa ilang mga sitwasyon, tulad ng hypoproteinemia dahil sa malnutrisyon o malalang sakit, at mga pagbabago sa mga antas ng serum na protina sa panahon ng pagbubuntis. Bagama't bumababa ang kabuuang konsentrasyon ng serum phenytoin sa panahon ng pagbubuntis, maaaring manatiling hindi nagbabago ang mga antas ng libreng phenytoin.

Ang phenytoin ay matatagpuan sa halos lahat ng likido sa katawan, kabilang ang cerebrospinal fluid, laway (na maaaring magsilbi bilang isang mapagkukunan para sa pagsukat ng libreng konsentrasyon ng phenytoin), gatas ng ina, at apdo. Dahil sa mataas na lipid solubility nito, ang phenytoin ay puro sa utak, at ang konsentrasyon nito sa utak ay maaaring 100-300% ng kabuuang serum na konsentrasyon.

Nakikipag-ugnayan ang Phenytoin sa ilang iba pang gamot. Kaya, maaari itong makaapekto sa pagsipsip, pagbubuklod sa mga protina ng serum, metabolismo, pharmacodynamics ng iba pang mga gamot o maapektuhan ng ibang mga gamot.

Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga antiepileptic na gamot ay kumplikado at nagbabago. Halimbawa, ang phenobarbital ay nag-uudyok ng mga enzyme sa atay na nag-metabolize ng phenytoin, ngunit sabay na inilipat ang phenytoin mula sa pagkakatali nito sa mga serum na protina at nakikipagkumpitensya dito para sa pag-metabolize ng mga enzyme. Dahil dito, sa sabay-sabay na pangangasiwa ng phenobarbital, ang konsentrasyon ng phenytoin ay maaaring tumaas o bumaba. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng phenytoin at carbamazepine o valproic acid ay variable din, ngunit sa karamihan ng mga kaso, pinahuhusay ng phenytoin ang metabolismo ng iba pang mga gamot, na nangangailangan ng pagtaas sa kanilang dosis. Sa kabaligtaran, pinipigilan ng carbamazepine ang metabolismo ng phenytoin, pinatataas ang konsentrasyon nito sa suwero. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng phenytoin at primidone ay mas kumplikado. Binabawasan ng Phenytoin ang konsentrasyon ng primidone mismo sa suwero, ngunit pinatataas ang konsentrasyon ng metabolite nito, phenobarbital, sa dugo. Habang pinapataas ng felbamate at topiramate ang mga antas ng serum phenytoin, babawasan ng vigabatrin ang mga antas ng phenytoin sa dugo. Ang mga pagbabagong ito ay karaniwang nangyayari sa loob ng 10-30%.

Ang phenytoin ay ipinahiwatig para sa bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure, kabilang ang status epilepticus. Kasama sa listahang ito ang focal motor, focal sensory, complex partial, at secondarily generalized tonic-clonic seizure. Ang phenytoin ay maaari ding maging kapaki-pakinabang sa paggamot ng pangunahing pangkalahatang tonic-clonic na mga seizure, ngunit ito ay karaniwang hindi epektibo sa mga pagliban, myoclonic, at atonic na mga seizure. Sa status epilepticus, ang phenytoin ay maaaring ibigay sa intravenously sa isang loading dose na 18-20 mg/kg. Gayunpaman, sa sitwasyong ito, mas mainam na magbigay ng fosphenoin, din sa isang loading dose na 18-20 mg/kg. Sa ibang mga sitwasyon, kapag ang therapeutic na konsentrasyon sa dugo ay dapat na makamit sa loob ng 24 na oras, ang gamot ay inireseta nang pasalita sa isang loading dose na 400 mg 3 beses sa isang araw. Ang panganib ng mga masamang epekto sa gastrointestinal, lalo na sa mga pasyenteng hindi pa ginagamot dati ng phenytoin, ay kadalasang nililimitahan ang solong oral na dosis sa 500 mg. Sa hindi gaanong kagyat na mga kaso, ang phenytoin therapy ay sinisimulan sa 300 mg/araw (o 3-5 mg/kg). Dahil ang gamot ay may kalahating buhay na 22 oras, ang dosis na ito ay nagbibigay ng steady-state sa loob ng 5-7 araw. Bagama't ang mga kapsula ng Dilantin ay maaaring inumin isang beses araw-araw, ang ibang mga anyo ng phenytoin ay maaaring mangailangan ng dalawang beses araw-araw na dosing, depende sa mga pagkakaiba sa bioavailability. Ang dosis ng phenytoin ay maaaring tumaas ng 100 mg lingguhan hanggang sa makamit ang therapeutic effect o toxicity o ang inirerekomendang therapeutic range na 10-20 mcg/mL ay maabot. Pagkatapos maabot ang therapeutic range, ang karagdagang pagtaas ng dosis ay isinasagawa nang hindi hihigit sa 30 mg nang sabay-sabay upang maiwasan ang pagpasok sa nonlinear na bahagi ng metabolic curve at ang nauugnay na panganib ng biglaang nakakalason na epekto. Ang mga kapsula na naglalaman ng 50 mg ng sangkap, kapag kinuha nang isang beses, ay karaniwang hindi tinitiyak ang pagpapanatili ng therapeutic na konsentrasyon ng gamot sa buong araw. Ang suspensyon ng phenytoin para sa oral administration ay naglalaman ng 125 mg ng aktibong sangkap sa isang 5-millimeter na sukat na kutsara at 0.6% na alkohol. Ang isang suspensyon na naglalaman ng 30 mg ng gamot sa 5 ml ay magagamit din. Dahil ang metabolismo sa mga bata ay mas mabilis kaysa sa mga matatanda, sa edad na ito ay ipinapayong uminom ng gamot dalawang beses sa isang araw.

Kapag pinangangasiwaan nang intravenously, ang phenytoin ay hindi dapat ihalo sa glucose, na binabawasan ang solubility nito. Ang rate ng pangangasiwa ay hindi dapat lumampas sa 50 mg bawat minuto. Sa panahon at pagkatapos ng pangangasiwa, ang presyon ng dugo at pagpapadaloy ng puso ay dapat na subaybayan upang agarang tumugon sa mga pagkagambala sa pagpapadaloy ng puso o pagbaba ng presyon ng dugo. Ang pang-araw-araw na pangangasiwa ng phenytoin ay posible sa loob ng mga dekada. Sa pangmatagalang paggamit, ito ay nananatiling mabisa at mahusay na disimulado na gamot. Ang ilang mga pasyente ay umiinom ng phenytoin nang higit sa 50 taon. Kahit na ang gamot ay nananatiling epektibo sa pangkalahatan, ang tachyphylaxis ay naobserbahan sa ilang mga indibidwal. Ang gamot ay unti-unting itinigil sa loob ng 1-3 buwan, maliban kung ang mga side effect ay nangangailangan ng mas mabilis na pagtigil ng gamot.

Ang paggamot na may phenytoin ay inirerekomenda na magsimula sa isang dosis na 3-7 mg/kg bawat araw, kadalasang 5 mg/kg/araw (sa average na nasa hustong gulang - 300 mg/araw). Ang dosis na ito ay karaniwang inireseta sa 1-2 dosis. Ang mga long-acting na kapsula na naglalaman ng 100 mg at 30 mg ng aktibong sangkap, o isang suspensyon na naglalaman ng 125 mg o 30 mg ng aktibong sangkap sa 5 ml ay maaaring gamitin para sa paggamot. Kapag kumukuha ng mga generic o short-acting form, ang pang-araw-araw na dosis ay dapat na inireseta sa 2-3 dosis. Ang phenytoin para sa parenteral administration ay magagamit bilang isang solusyon na naglalaman ng 50 mg/ml ng sodium phenytoin sa mga ampoules o vial na 2 ml. Ang sodium phenytoin para sa parenteral administration ay hindi dapat ibigay sa intramuscularly dahil sa nakakainis na epekto nito sa mga tisyu.

Fosphenytoin

Ang Fosphenytoin ay isang phosphate ester ng phenytoin na mas natutunaw sa tubig kaysa sa parent compound. Ang fosphenytoin ay pinaghiwa-hiwalay ng mga phosphatases sa mga baga at mga daluyan ng dugo upang bumuo ng phenytoin, na may kalahating buhay na 10 minuto. Dahil ang fosphenytoin ay mas natutunaw sa may tubig na mga solusyon kaysa sa phenytoin, hindi ito nangangailangan ng pagkakaroon ng propylene glycol at ethanolamine upang patatagin ang solusyon, tulad ng ginagawa ng phenytoin. Ito ay pinaniniwalaan na ang ilan sa mga side effect ng intravenous phenytoin ay nauugnay sa mga solvent na ito.

Ang Fosphenytoin ay nagdudulot ng mas kaunting sakit at pangangati sa lugar ng iniksyon kaysa sa intravenous na phenytoin. Bilang karagdagan, ang fosphenytoin ay lumilitaw na nagiging sanhi ng mas kaunting hypotension, abnormal na ritmo ng puso, at tissue necrosis kapag iniksyon nang extravascular kaysa sa phenytoin. Ang mga benepisyong ito ay sinusuportahan ng mga klinikal na pagsubok at klinikal na karanasan.

Bagama't ang molekula ng fosphenytoin ay 50% na mas mabigat kaysa sa phenytoin, ang mga dosis ng phenytoin at fosphenytoin ay itinuturing na katumbas. Samakatuwid, ang pangangasiwa ng 1000 mg fosphenytoin ay magreresulta sa kaparehong konsentrasyon ng serum phenytoin gaya ng pangangasiwa ng 1000 mg phenytoin. Ang fosphenytoin ay maaaring ligtas na maibigay sa bilis na 150 mg kada minuto, tatlong beses na mas mabilis kaysa sa phenytoin. Nagbibigay-daan ito para sa mas mabilis na pangangasiwa at mas kanais-nais na mga katangian na nagbubuklod ng protina, na nagreresulta sa mga antas ng dugo ng libreng phenytoin na mabilis na tumataas sa fosphenytoin gaya ng sa phenytoin lamang. Ang fosphenytoin ay maaari ding ibigay sa intramuscularly.

Ang mga side effect ng fosphenytoin ay halos kapareho ng sa phenytoin, ngunit mukhang hindi gaanong malala. Ang isang pagbubukod ay ang pruritus ng mukha, puno ng kahoy, o maselang bahagi ng katawan na nauugnay sa mabilis na pangangasiwa ng fosphenytoin, na marahil ay dahil sa pagbuo ng formic acid sa panahon ng metabolismo. Ang iba pang mahahalagang problema na nauugnay sa paggamit ng fosphenytoin ay ang mas mataas na halaga nito (kumpara sa phenytoin) at ang limitadong kakayahang magamit nito. Bilang karagdagan, may panganib ng pagkalito: ang phenytoin ay maaaring malito sa fosphenytoin, na maaaring humantong sa sobrang mabilis at potensyal na mapanganib na intravenous administration ng phenytoin.

Etotoin

Ang Ethotoin ay ginamit mula noong 1956. Ito ay kadalasang ginagamit sa mga sitwasyon kung saan ang phenytoin ay naging epektibo ngunit ang mga nakakalason na epekto nito ay naging dahilan upang hindi na magamit pa. Ang ethotoin ay halos hindi nagdudulot ng mga cosmetic defect at nagiging sanhi ng ataxia sa mas mababang lawak kaysa sa phenytoin. Ang mga disadvantages ng ethotoin ay kinabibilangan ng isang maikling kalahating buhay, na nangangailangan ng pag-inom ng gamot 3-4 beses sa isang araw, at, tila, mas mababa ang bisa kaysa sa phenytoin. Available ang Ethotoin sa mga tablet na 250 at 500 mg. Ang mekanismo ng pagkilos nito ay malamang na katulad ng phenytoin. Ang paggamot ay sinisimulan sa isang dosis na 250 mg 4 beses sa isang araw (1 g/araw) o sa pamamagitan ng pagpapalit ng 100 mg ng phenytoin ng 250-500 mg ng ethotoin araw-araw. Ang dosis ng ethotoin ay maaaring tumaas ng 250-500 mg isang beses sa isang linggo hanggang sa makamit ang epekto o hindi matitiis na mga epekto ay lumitaw. Ang kabuuang dosis ay maaaring umabot sa 2-3 g / araw. Ang therapeutic serum concentration ay karaniwang 15-45 mcg/ml. Ang Ethotoin ay nagdudulot ng parehong mga side effect gaya ng phenytoin, ngunit ang kanilang posibilidad ay mas mababa. Ang tanging medyo kakaibang side effect ng ethotoin ay ang pagbaluktot ng visual na perception, na ipinahayag bilang tumaas na ningning ng perceived na liwanag. Ang gingival hyperplasia at mga pagbabago sa kosmetiko na dulot ng phenytoin ay maaaring mag-regress kapag ang phenytoin ay pinalitan ng ethotoin.

Ang isa pang klinikal na mahalagang hydantoin ay mephenytoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Ang therapeutic effect ay ibinibigay ng aktibong metabolite ng mephenytoin, 5-phenylhylantoin, na nabuo mula sa mephenytoin sa pamamagitan ng demethylation. Sa mga tuntunin ng mga katangian, ang mephenytoin ay katulad ng mga hydantoin at barbiturates at aktibo sa parehong maximum na electric shock model at ang pentylene hetrazole seizure model sa mga eksperimentong hayop. Ipinakilala noong 1945, ito ay ginagamit upang gamutin ang bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure. Ang Mephenytoin ay makukuha sa 100 mg na tablet. Ang pang-araw-araw na dosis ay mula 200 hanggang 800 mg. Dahil ang aktibong metabolite ng mephenytoin ay may pag-aalis ng kalahating buhay na humigit-kumulang 3-6 na araw, ito ay inireseta isang beses sa isang araw. Bagama't mabisa ang mephenytoin sa mga partial at secondarily generalized seizure, hindi ito ang piniling gamot dahil sa toxicity. Kung ikukumpara sa phenytoin, ang mephenytoin ay mas malamang na magdulot ng pantal, lymphadenopathy, lagnat, malubha at maging nakamamatay na mga komplikasyon sa hematological.

Barbiturates

Ipinakilala sa klinikal na kasanayan noong 1912, ang phenobarbital ay nanatiling pinakamalawak na ginagamit na antiepileptic na gamot sa loob ng ilang dekada. Ito ay kasalukuyang piniling gamot para sa ilang uri ng seizure sa mga bansa kung saan ang gastos at kadalian ng pangangasiwa ng mga antiepileptic na gamot ay mataas ang priyoridad. Sa Estados Unidos, bumaba ang paggamit ng phenobarbital dahil sa malinaw na sedative effect nito at negatibong epekto sa cognitive function. Sa kemikal, ang phenobarbital ay 5-ethyl-5-phenylbarbituric acid. Dahil sa mga pagkakaiba sa mga katangian ng physicochemical, ang mga pagkilos ng iba't ibang barbiturates ay lubhang nag-iiba. Ang mga long-acting barbiturates (tulad ng phenobarbital) ay antiepileptic, habang ang mga short-acting barbiturates (gaya ng thiopental at methohexital) ay medyo hindi epektibo laban sa epileptic seizure at maaari pang tumaas ang aktibidad ng epileptiform. Ang Phenobarbital at primidone ay ang dalawang barbiturates na pinaka-malawak na ginagamit sa paggamot ng epilepsy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Phenobarbital

Aktibo ang Phenobarbital sa ilang pang-eksperimentong modelo ng epilepsy, kabilang ang pinakamaraming electroshock at pentylenetetrazole na mga modelo ng seizure. Bagaman ang mga pag-aaral sa mga eksperimentong modelo ay nagpapahiwatig na ang phenobarbital ay may mas malawak na spectrum ng aktibidad kaysa sa phenytoin at carbamazepine, ang clinically phenobarbital ay pinaka-kapaki-pakinabang sa parehong mga uri ng mga seizure tulad ng mga gamot na ito, lalo na, bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure.

Pinahuhusay ng Phenobarbital ang GABA-receptor-mediated inhibitory postsynaptic potensyal sa pamamagitan ng pagtaas ng tagal ng pagbubukas ng mga channel ng receptor chloride bilang tugon sa GABA. Bilang karagdagan sa pagpapahusay ng mga potensyal na nagbabawal sa postsynaptic, pinapahina ng phenobarbital ang excitatory response sa glutamate sa neuronal culture, hinaharangan ang mabilis na mga neuronal discharges (marahil sa pamamagitan ng pagkilos sa kanilang mga sodium channel), at hinaharangan ang pagpasok ng mga calcium ions sa mga neuron sa ilang partikular na sitwasyon.

Ang Phenobarbital ay mahusay na hinihigop pagkatapos ng oral o intramuscular administration. Ang mga therapeutic level ng phenobarbital sa dugo ay mula 5 hanggang 40 μg/ml, ngunit kadalasan ay nasa hanay na 10 hanggang 30 μg/ml. Humigit-kumulang 45% ng phenobarbital sa dugo ay nakagapos sa mga serum na protina, ngunit ang libreng bahagi lamang (55%) ang nakakapasok sa utak. Ang Phenobarbital ay na-metabolize ng hepatic cytochrome P450 enzyme system. Bagaman ang phenobarbital ay nag-uudyok ng mga microsomal enzyme sa atay, hindi ito humahantong sa makabuluhang autoinduction. Ang isang makabuluhang proporsyon (25%) ng hindi nabagong phenobarbital ay inalis ng mga bato; ang natitira ay na-metabolize sa atay, higit sa lahat ay nagko-convert sa beta-hydroxyphenobarbital. Ang pag-aalis ng phenobarbital at ang mga metabolite nito ay linear, na may kalahating buhay ng gamot mula 72 hanggang 120 na oras. Sa mga neonates, ang kalahating buhay ay maaaring hanggang 150 oras, unti-unting umiikli sa mga unang taon ng buhay. Dahil sa mahabang kalahating buhay, ang phenobarbital ay maaaring ibigay isang beses araw-araw, at walang dahilan maliban sa puwersa ng ugali upang irekomenda ang pagkuha nito ng tatlong beses araw-araw. Kung ang paggamot ay hindi sinimulan na may naglo-load na dosis ng phenobarbital, ilang linggo ng pangangasiwa ay kinakailangan upang makamit ang steady-state na serum na konsentrasyon ng gamot.

Ang pagdaragdag ng valproic acid ay mabilis na nagpapataas ng antas ng dugo ng phenobarbital ng 20-50%, habang ang sabay-sabay na pangangasiwa ng phenytoin ay may variable na epekto sa konsentrasyon ng phenobarbital sa dugo. Ang carbamazepine, topiramate, at benzodiazpine ay karaniwang hindi nakakaapekto sa antas ng dugo ng phenobarbital. Dahil ang phenobarbital ay nagpapahiwatig ng hepatic microsomal enzymes, ang metabolic transformation ng iba pang mga antiepileptic na gamot ay pinabilis kapag ang phenobarbital ay idinagdag. Bagama't pinapataas ng phenobarbital ang metabolismo ng phenytoin, maaaring hindi magbago ang antas ng serum ng hydantoin, dahil ang parehong mga gamot ay nakikipagkumpitensya para sa parehong mga metabolic pathway. Ang Phenobarbital ay maaaring maging sanhi ng isang maliit na pagbaba sa konsentrasyon ng carbamazepine sa dugo, mga variable na pagbabago sa antas ng 10,11-carbamazepine epoxide metabolite, at isang minimal na pagbaba sa konsentrasyon ng valproic acid sa dugo. Ang isang bilang ng mga gamot ay maaaring makaapekto sa antas ng dugo ng phenobarbital, kabilang ang propoxyphene at phenothiazines, na nagpapataas ng konsentrasyon ng barbiturate sa dugo. Sa kabaligtaran, maaaring bawasan ng phenobarbital ang konsentrasyon ng theophylline, tetracyclines, coumadin, phenothiazines sa dugo, at bitamina D. Tulad ng phenytoin at carbamazepine, maaaring bawasan ng phenobarbital ang antas ng endogenous estrogens - ito ay humahantong sa katotohanan na ang mababang dosis na oral contraceptive ay maaaring mawala ang kanilang bisa. Sa kumbinasyon ng iba pang mga sedative at hypnotics, kabilang ang alkohol at benzodiazepines, ang phenobarbital ay maaaring magdulot ng nakamamatay na respiratory depression.

Ang Phenobarbital ay ginagamit para sa talamak at talamak na paggamot ng bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure. Bagama't kapaki-pakinabang din ito sa mga pangunahing pangkalahatang tonic-clonic seizure, atonic seizures, absences, at myoclonic seizure, ang pagiging epektibo nito sa mga kasong ito ay mas variable. Upang makamit ang mga antas ng therapeutic na dugo, ang pang-araw-araw na dosis ng phenobarbital sa mga matatanda ay dapat na 1-1.5 mg/kg; sa mga bata, 1.5–3.0 mg/kg. Sa status epilepticus, ang phenobarbital ay maaaring ibigay sa intravenously sa isang loading dose na 18-20 mg/kg sa bilis na hindi hihigit sa 100 mg/min. Kung ang isang loading dose ay hindi ginagamit, ang steady-state na antas ng dugo ay makakamit pagkatapos ng maraming linggo.

Ang phenobarbital ay kasing epektibo ng phenytoin at carbamazepine sa pagkontrol ng mga partial seizures at maaaring ang piniling gamot para sa neonatal epileptic seizure at febrile seizure sa mga bata. Gayunpaman, sa huling kaso, ang phenobarbital ay madalas na humahantong sa pag-unlad ng hyperactivity at mga paghihirap sa pag-aaral.

Ang isa sa mga pangunahing epekto na nakasalalay sa dosis ng phenobarbital ay ang pag-aantok. Ang sedative effect ay pinaka-binibigkas sa unang 1-2 buwan ng paggamot. Ang mga pasyente na kumukuha ng phenobarbital sa loob ng maraming taon ay kadalasang hindi napapansin ang sedative effect at pagkapagod hanggang sa unti-unting itinigil ang gamot. Ang iba pang mga side effect na dulot ng pagkilos ng gamot sa central nervous system - ataxia, dysarthria, pagkahilo, nystagmus, cognitive impairment - ay medyo karaniwan, lalo na laban sa background ng mataas na konsentrasyon ng gamot sa dugo.

Ang mga bata at matatanda na umiinom ng phenobarbital kung minsan ay nakakaranas ng paradoxical hyperactivity kaysa sa pagpapatahimik. Ang lahat ng mga pasyente ay maaaring makaranas ng ilang mga sintomas ng depresyon kapag kumukuha ng phenobarbital, na nagpapataas ng panganib ng pag-uugali ng pagpapakamatay.

Ang mga kakaibang masamang epekto na nauugnay sa phenobarbital ay kinabibilangan ng hypersensitivity, pantal, at hindi karaniwang mga komplikasyon sa hematologic at hepatic. Maaaring mangyari ang sexual dysfunction sa mga lalaking kumukuha ng phenobarbital, at maaaring mangyari ang pagbaba ng libido sa mga babae. Bihira ang nekrosis ng atay, cholestasis, at gastrointestinal disturbances.

Ang phenobarbital-induced na pagtaas sa aktibidad ng microsomal enzyme ng atay ay maaaring makaapekto sa metabolismo ng bitamina D, na humahantong sa osteomalacia, at maaaring magdulot ng kakulangan sa folate at megaloblastic anemia. Higit pa rito, ang pangmatagalang pangangasiwa ng phenobarbital ay maaaring magdulot ng paglaganap ng connective tissue, bagaman ang cosmetic defect ay karaniwang hindi kapansin-pansin tulad ng sa phenytoin. Ang phenobarbital-induced connective tissue proliferation ay maaaring humantong sa contracture ng kamay ni Dupuytren, Peyronie's disease, frozen na balikat, at diffuse joint pain na mayroon o walang palmar fibromatosis (Ledderhouse syndrome).

Ang phenobarbital ay may masamang epekto sa cognitive function, at ang mga epektong ito ay maaaring magpatuloy kahit na matapos ang gamot ay itinigil. Nalaman ni Farwell (1990) na ang mga bata na kumukuha ng phenobarbital ay may IQ na 8.4 puntos na mas mababa kaysa sa mga kontrol, at 6 na buwan pagkatapos ihinto ang gamot, ito ay 5.2 puntos na mas mababa kaysa sa mga kontrol.

Bagaman ang phenobarbital ay inirerekomenda ng American College of Obstetricians and Gynecologists para sa paggamot ng epilepsy sa panahon ng pagbubuntis, mayroong maliit na katibayan na ito ay mas ligtas kaysa sa karamihan ng iba pang mga antiepileptic na gamot sa sitwasyong ito. Ang paggamit ng phenobarbital sa panahon ng pagbubuntis ay nauugnay sa mga malformation ng pangsanggol, kabilang ang tracheoesophageal fistula, maliit na bituka at baga hypoplasia, mga digital na anomalya, ventricular septal defects, hypospadias, meningomyelocele, mental retardation, at microcephaly. Walang direktang katibayan na ang mga malformation na ito ay nauugnay sa paggamit ng phenobarbital; maaaring maiugnay ang mga ito sa iba pang magkakasabay na gamot na antiepileptic, epilepsy mismo, o iba pang pinagbabatayan na medikal na kondisyon.

Ang phenobarbital at iba pang mga ahente na nag-uudyok sa aktibidad ng enzyme ng atay (hal., phenytoin at carbamazepine) ay nagpapabilis sa metabolismo ng mga kadahilanan ng coagulation, kabilang ang prothrombin, na humahantong sa mga komplikasyon ng hemorrhagic sa bagong panganak. Ang mga komplikasyong ito ay maiiwasan sa pamamagitan ng pagrereseta ng bitamina K sa umaasam na ina sa isang dosis na 10 mg pasalita isang linggo bago ang panganganak. Dahil hindi mahuhulaan ang eksaktong petsa ng kapanganakan, ang bitamina K ay dapat inumin pagkatapos ng ika-8 buwan ng pagbubuntis.

Ang Phenobarbital ay magagamit bilang 15, 30, 60, at 100 mg na tablet. Kinakailangan ang espesyal na pangangalaga kapag umiinom ng phenobarbital, dahil ang mga tablet na may iba't ibang lakas ay kadalasang nakikita ng mga pasyente bilang parehong "maliit na puting tableta" at maaaring magkamali sa pagkuha ng isang tablet na may ibang lakas. Sa mga nasa hustong gulang, ang paggamot ay kadalasang sinisimulan sa isang dosis na 90-120 mg bawat araw (maliban kung ginagamit ang loading dose). Kahit na ang 100 mg tablet ay mas maginhawa, ito ay mas mahusay na kumuha ng 3-4 30 mg tablet sa simula ng paggamot; pinapadali nito ang unti-unting titration ng dosis. Ang 15 mg na tablet ay maaaring maging kapaki-pakinabang para sa fine titration ng dosis o para sa unti-unting pag-withdraw ng phenobarbital, na maaaring tumagal ng ilang buwan maliban kung ang isang seryosong side effect ay nangangailangan ng mas mabilis na withdrawal. Ang Phenobarbital para sa intravenous administration ay magagamit sa maraming lakas. Ang intravenous administration ay dapat gawin sa isang rate na hindi hihigit sa 100 mg / min, na isinasaalang-alang ang posibilidad ng respiratory at cardiac depression. Ang ilang parenteral phenobarbital na paghahanda ay naglalaman ng propylene glycol, isang sangkap na nakakairita sa tissue.

Primidone

Ito ay isang 2-deoxy analogue ng phenobarbital. Ito ay epektibo laban sa epileptic seizure, marahil dahil sa dalawang aktibong metabolite nito - phenylethylmalonic acid (PEMA) at phenobarbital. Sa ilalim ng mga pang-eksperimentong kondisyon, ang primidone ay kasing epektibo ng phenobarbital sa modelo ng mga seizure na dulot ng pinakamataas na electric shock, ngunit hindi gaanong epektibo sa mga seizure na sapilitan ng pentylenetetrazole. Kasabay nito, mayroon itong kalamangan sa phenobarbital sa mga modelo ng myoclonic epilepsy.

Ang Primidone at FEMC ay medyo maikli ang buhay na mga compound na may kalahating buhay na 5-15 oras. Humigit-kumulang kalahati ng dosis ng primidone ay pinalabas nang hindi nagbabago ng mga bato. Ang pagkamit ng steady-state serum phenobarbital concentrations ay lumilitaw na tumutugma sa simula ng therapeutic effect ng primidone. Ang primidone ay mahusay na hinihigop kapag kinuha nang pasalita. Humigit-kumulang 25% ay nakasalalay sa mga protina ng serum. Ang Primidone ay may parehong mga pakikipag-ugnayan sa gamot tulad ng phenobarbital.

Ginagamit ang primidone upang gamutin ang mga partial seizures, pangalawang generalized seizure, at paminsan-minsan ay myoclonic seizures. Bagaman ang karamihan sa mga paghahambing na pag-aaral ay nagpakita na ang primidone ay pantay na epektibo bilang phenobarbital, ang mga pasyente na kumukuha ng primidone ay bumaba sa pag-aaral nang mas madalas kaysa sa mga kumukuha ng phenobarbital, pati na rin ang carbamazepine at phenytoin. Ito ay dahil ang mga side effect (antok, pagduduwal, pagsusuka, pagkahilo) ay nangyayari nang mas madalas sa primidone, lalo na sa unang linggo ng paggamot. Ang mga pasyente na patuloy na umiinom ng primidone nang higit sa 1 buwan ay huminto sa pag-aaral nang mas madalas kaysa sa mga umiinom ng iba pang mga gamot. Walang makabuluhang pagkakaiba sa dalas ng mga side effect at pagiging epektibo ang nabanggit sa pagitan ng mga gamot sa panahong ito. Humigit-kumulang 63% ng mga pasyente na kumukuha ng primidone ay walang seizure pagkatapos ng 1 taon ng paggamot, kumpara sa 58% ng mga pasyente na kumukuha ng phenobarbital, 55% ng mga pasyente na kumukuha ng carbamazepine, at 48% ng mga pasyente na kumukuha ng phenytoin.

Ang isang mahalagang tampok ng paggamit ng primidone ay ang pangangailangan para sa mabagal na titration ng dosis. Ang ilang mga pasyente ay nakakaranas ng matinding pag-aantok pagkatapos kumuha ng unang dosis. Ang matinding pag-aantok ay maaaring tumagal ng ilang araw. Kaugnay nito, ipinapayong simulan ang paggamot sa isang dosis ng pagsubok na 50 mg. Kung pinahihintulutan ng pasyente ang dosis na ito, maaari siyang magreseta ng susunod na dosis - 125 mg, na dapat kunin sa gabi para sa 3-7 araw. Kasunod nito, ang dosis ay nadagdagan ng 125 mg bawat 3-7 araw. Ang epektibong dosis sa mga matatanda ay karaniwang 250-500 mg 3 beses sa isang araw. Dahil sa maikling kalahating panahon ng pag-aalis ng primidone at ang metabolite nitong FEMC, ang gamot ay inirerekumenda na uminom ng fractionally sa buong araw. Sa kaso ng mga seizure sa gabi, ang buong pang-araw-araw na dosis ay maaaring inireseta sa gabi. Sa ganitong regimen ng paggamot, ang antas ng phenobarbital ay magiging pare-pareho sa buong araw.

Ang therapeutic level ng primidone sa dugo ay nag-iiba mula 4 hanggang 15 mcg/ml, kadalasang 12 mcg/ml. Dahil sa maikling kalahating buhay, ang konsentrasyon ng primidone ay maaaring magbago sa araw. Ang ilang mga doktor ay binabalewala ang antas ng primidone sa dugo at sinusuri lamang ang konsentrasyon ng balanse ng phenobarbital, na, dahil sa mahabang kalahating buhay nito, ay hindi nakasalalay sa kung gaano katagal ang lumipas mula sa pagkuha ng gamot hanggang sa sandali ng pag-sample ng dugo.

Dahil sa mataas na panganib ng withdrawal seizure, ang gamot ay dapat na ihinto nang may matinding pag-iingat. Ang gamot ay kadalasang itinitigil nang paunti-unti sa loob ng ilang buwan (na may paglipat sa mga tablet na naglalaman ng 125 mg at 50 mg), maliban kung ang malubhang epekto ay nangangailangan ng mas mabilis na pag-alis.

Ang mga side effect ng primidone ay kapareho ng mga nakikita sa phenobarbital. Kabilang dito ang antok, ataxia, cognitive impairment, depression, irritability, hyperactivity, at gastrointestinal disturbances. Ang idiosyncratic at talamak na epekto ay magkapareho sa mga nakikita sa phenobarbital.

Ang primidone ay magagamit bilang 50-, 125-, at 250-mg na mga tablet at bilang isang oral suspension (250 mg sa 5 ml). Ang primidone ay hindi magagamit nang parenteral sa Estados Unidos. Ang mga pasyenteng hindi nakakakuha ng primidone nang pasalita ay maaaring bigyan ng parenteral phenobarbital bilang pansamantalang panukala. Kapag lumipat mula sa isang gamot patungo sa isa pa, dapat tandaan na ang 250 mg ng primidone ay katumbas ng humigit-kumulang 30 mg ng phenobarbital.

Iba pang barbiturates

Ang Mephobarbital (methylphenobarbital) ay ipinahiwatig para sa paggamot ng bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure at posibleng pangunahing pangkalahatang mga seizure. Gayunpaman, lumilitaw na ito ay hindi epektibo sa kawalan ng mga seizure.

Kapag pinangangasiwaan nang pasalita, ang mephobarbital ay hindi nasisipsip ng ganap na phenobarbital, kaya ang dosis nito ay dapat na 50-300% na mas mataas kaysa sa phenobarbital na dosis. Dapat din itong isaalang-alang na mayroong dalawang racemic na anyo ng tambalan, na naiiba sa pagsipsip, potency, at metabolismo. Humigit-kumulang 66% ng mephobarbital ay nakatali sa mga serum na protina, na may pag-aalis ng kalahating buhay na humigit-kumulang 48 oras para sa mga nakagapos na enantiomer. Ang Mephobarbital ay na-metabolize sa atay, at ang mga metabolite nito ay pinalabas sa ihi. Karamihan sa mga gamot ay demethylated sa atay sa phenobarbital, na nagbibigay-daan para sa pagsukat ng mga therapeutic na antas ng phenobarbital pagkatapos maabot ang equilibrium na may mephobarbital. Kahit na ang iba pang mga compound ay nabuo bilang isang resulta ng mephobarbital metabolism sa pamamagitan ng aromatic hydroxylation, hindi alam kung nag-aambag sila sa therapeutic effect ng gamot. Ang therapeutic na konsentrasyon ng mephobarbital sa dugo ay mula 0.5 hanggang 2.0 μg/ml, ngunit ang konsentrasyon ng phenobarbital sa dugo ay itinuturing na isang mas maaasahang tagapagpahiwatig, mas mahusay na nauugnay sa klinikal na epekto.

Ang Mephobarbital ay may parehong mga indikasyon at side effect gaya ng phenobarbital. Kahit na ang ilang mga manggagamot ay naniniwala na ang mephobarbital ay may hindi gaanong binibigkas na sedative effect kaysa sa phenobarbital sa ilang mga kaso, ito ay hindi nakumpirma sa mga klinikal na pagsubok. Tulad ng ibang barbiturates, ang mephobarbital ay maaaring magdulot ng pag-asa sa droga.

Sa mga matatanda, ang epektibong dosis ng mephobarbital ay 400-600 mg/araw. Ang Mephobarbital ay magagamit sa mga tablet na 32, 50 at 100 mg. Ang mga batang wala pang 5 taong gulang ay inireseta ng mephobarbital sa isang dosis na 50-100 mg / araw, ang mga batang higit sa 5 taong gulang - sa isang dosis na 100-300 mg / araw. Karaniwang nagsisimula ang paggamot sa isang dosis na isang quarter ng karaniwang epektibong dosis. Pagkatapos, kung ang gamot ay mahusay na disimulado, ang dosis ay nadagdagan bawat linggo sa therapeutic dosis. Dahil ang tagal ng pagkilos ng mephobarbital ay mula 10 hanggang 16 na oras, kadalasang inireseta ito ng 3 beses sa isang araw.

Ang ibang barbiturates (tulad ng pentobarbital o secobarbital) ay minsan ginagamit sa mga talamak na sitwasyon. Ang mga barbiturates na mas maikli ang pagkilos kaysa sa phenobarbital ay hindi kasing epektibo ng antiepileptics at bihirang ginagamit para sa pangmatagalang therapy.

Carbamazepine

Ang gamot na pinili para sa bahagyang at pangalawang pangkalahatan na tonic-clonic seizure. Bagama't may kakayahan din itong sugpuin ang pangunahing pangkalahatan na tonic-clonic seizure, ang carbamazepine ay hindi epektibo laban sa absence, myoclonic, at atonic seizure. Kahit na ang carbamazepine ay binuo noong 1950s bilang isang kemikal na analogue ng tricyclic antidepressants, ito ay kemikal na isang iminostilbene. Ang Carbamazepine ay unang sinubukan bilang isang antidepressant, pagkatapos ay para sa mga sindrom ng sakit na nauugnay sa depresyon, at sa wakas para sa trigeminal neuralgia. Ang pagiging epektibo ng gamot sa trigeminal neuralgia ay nagsilbing batayan para sa pagsubok sa pagiging epektibo nito sa epilepsy, na nailalarawan din ng mabilis, hindi nakokontrol na mga paglabas ng neuronal.

Ang Carbamazepine ay aktibo sa pinakamataas na modelo ng electroshock ngunit hindi gaanong ginagamit sa mga seizure ng pentylenetetrazole. Gayunpaman, ito ay mas epektibo kaysa sa phenytoin sa pagharang sa mga seizure na sapilitan ng pag-activate ng amygdala sa mga eksperimentong hayop. Dahil hinaharangan ng carbamazepine ang mga pagsabog ng mabilis na paglabas ng neuronal sa mga hiwa ng hippocampal, malamang na hinaharangan nito ang mga channel ng sodium sa mga neuron, gayundin ang phenytoin. Ang Carbamazepine ay naisip na magbigkis sa mga hindi aktibo na mga channel ng sodium, na nagpapabagal sa kanilang paglipat sa aktibong estado. Nakakaapekto rin ang Carbamazepine sa tugon ng mga neuron sa excitatory amino acids, monoamines, acetylcholine, at adenosine. Ang pagbara ng mga presynaptic fibers na dulot ng epekto sa mga channel ng sodium ay maaaring mabawasan ang paglabas ng transmitter mula sa kanila at makagambala sa transportasyon ng calcium sa mga neuron.

Ang Carbamazepine ay dahan-dahan at hindi ganap na hinihigop pagkatapos ng oral administration. Ang mga konsentrasyon ng plasma ay tumataas sa loob ng 4-8 na oras pagkatapos ng pangangasiwa, ngunit ang panahong ito ay minsan ay pinalawak hanggang 24 na oras, na lalong mahalaga sa labis na dosis ng carbamazepine. Humigit-kumulang 80% ng carbamazepine ay nagbubuklod sa mga protina ng plasma, na ang konsentrasyon ng sangkap sa utak ay proporsyonal sa nilalaman ng libreng bahagi sa dugo. Ang Carbamazepine ay na-metabolize upang bumuo ng ilang mga compound, ang pinakamahalaga sa mga ito ay 10,11-epoxide, na malamang na nag-aambag sa pagbuo ng mga therapeutic at nakakalason na epekto ng gamot. Ang sabay-sabay na pangangasiwa ng iba pang mga ahente ay nagdaragdag sa proporsyon ng carbamazepine-carbamazepine na na-convert sa epoxide, na maaaring ipaliwanag ang pagbuo ng isang nakakalason na epekto kahit na laban sa background ng isang medyo mababang antas ng carbamazepine sa dugo. Kung kinakailangan, ang antas ng dugo na 10,11-epoxide ay maaaring masukat.

Ang mga therapeutic level ng carbamazepine sa dugo ay mula 4 hanggang 12 mcg/ml, bagaman ang ilang mga pasyente ay nangangailangan ng mas mataas na antas ng oxcarbazepine na 8 hanggang 12 mcg/ml. Ang kabuuang antas ng dugo ng nakatali at hindi nakatali na mga fraction ng gamot ay karaniwang sinusukat, ngunit ang mga hindi nakatali na konsentrasyon ng gamot ay maaaring sukatin nang hiwalay. Ang epoxide metabolite ay bumubuo ng 10-25% ng mga antas ng carbamazepine, ngunit ang ratio na ito ay maaaring mas mataas sa kasabay na pangangasiwa ng iba pang mga gamot.

Ang Carbamazepine ay nagpapahiwatig ng mga microsomal enzyme ng atay. Maaaring mangyari ang autoinduction ng sarili nitong metabolism sa mga unang ilang linggo ng paggamot. Ang CYP3A4 enzyme system ay ang pangunahing metabolic pathway para sa parehong carbamazepine at 10,11-epoxide.

Ang pakikipag-ugnayan ng mga gamot sa carbamazepine ay kumplikado. Ang ilang mga ahente ay may kakayahang baguhin ang konsentrasyon ng 10,11-epoxide nang hindi naaapektuhan ang antas ng dugo ng carbamazepine mismo. Ang Carbamazepine ay may kakayahang iba-iba ang pagbaba ng konsentrasyon ng phenytoin. Pagkatapos ng pagdaragdag ng carbamazepine, ang isang mas malaking bahagi ng primidone ay na-convert sa phenobarbital. Pinapataas din ng Carbamazepine ang metabolic clearance ng valproic acid, na binabawasan ang konsentrasyon ng equilibrium nito. Bilang karagdagan, binabawasan ng carbamazepine ang antas ng dugo ng benzodiazepines at iba pang mga gamot, kabilang ang phenothiazines, fentanyl, tetracycline, cyclosporine A, tricyclic antidepressants, coumadin, at oral contraceptives. Ang pagpapabilis ng metabolismo ng mga oral contraceptive ay maaaring humantong sa hindi inaasahang pagbubuntis sa isang babaeng kumukuha ng contraceptive na naglalaman ng mas mababa sa 50 mcg sa mga tuntunin ng ethinyl estradiol.

Ang serum na konsentrasyon ng carbamazepine ay apektado ng isang bilang ng iba pang mga gamot, ang pinakamahalaga sa mga ito ay erythromycin, propoxyphene, cimetidine, isoniazid, antidepressants - selective serotonin reuptake inhibitors. Ang pang-eksperimentong antiepileptic na gamot na stiripentol ay makabuluhang pinipigilan ang clearance ng carbamazepine at 10,11-epoxide, na nagiging sanhi ng pagtaas sa konsentrasyon ng carbamazepine sa dugo. Ang isang katulad na epekto ay nabanggit sa sabay-sabay na pangangasiwa ng valproic acid at acetazolamide na may carbamazepine. Ang mga gamot na nag-uudyok sa mga microsomal enzyme ng atay (halimbawa, phenytoin, phenobarbital, primidone at felbamate) ay nagpapahusay sa metabolismo ng carbamazepine, na binabawasan ang konsentrasyon nito sa plasma ng 10-30%.

Ang Carbamazepine ay epektibo sa bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure at isa sa mga piniling gamot para sa mga kondisyong ito. Sa isang malaking klinikal na pagsubok na naghahambing sa pagiging epektibo ng iba't ibang mga antiepileptic na gamot, ang carbamazepine ay nagbigay ng kumpletong kalayaan sa pag-agaw sa isang makabuluhang mas mataas na proporsyon ng mga pasyente kaysa sa iba pang mga gamot. Bagama't ang carbamazepine ay mayroon ding epekto sa pangunahing pangkalahatang tonic-clonic na mga seizure, ito ay bihirang epektibo sa kawalan at myoclonic seizure. Ito rin ay medyo hindi epektibo sa febrile seizure. Sa Estados Unidos, ang carbamazepine ay opisyal na inaprubahan para sa paggamit sa mga bata na higit sa 6 na taong gulang, ngunit ginagamit din upang gamutin ang bahagyang mga seizure sa mas bata.

Ang therapeutic dosis ng carbamazepine ay dapat na mabagal na makamit dahil sa panganib ng gastrointestinal at CNS side effects. Ang paunang dosis ay karaniwang 100 mg 3 beses araw-araw, pagkatapos ito ay nadagdagan ng 100-200 mg bawat 3-7 araw sa isang dosis na 400 mg 3 beses araw-araw (1200 mg/araw). Bagama't minsan ay inirerekomenda ang pagtaas ng dosis sa 1600 mg/araw o mas mataas pa, ang mas mataas na dosis na ito ay kadalasang ginagamit lamang ng mga may karanasang manggagamot sa mga kaso na lumalaban. Maaaring kailanganin ang sunud-sunod na pagtaas sa dosis ng carbamazepine sa mga unang ilang linggo dahil sa hepatic autoinduction. Ang gamot ay maaaring gamitin bilang monotherapy o kasama ng iba pang mga antiepileptic na gamot.

Ang carbamazepine ay partikular na madalas na pinagsama sa phenytoin (bagaman madalas itong nagreresulta sa matinding ataxia), valtroic acid, gabapentin, lamotrigine, at kung minsan ay phenobarbital.

Bagama't ang carbamazepine mismo ay bihirang nagdudulot ng mga side effect, maaari itong maging sanhi ng parehong kakaiba, depende sa dosis, at talamak na epekto tulad ng iba pang mga antiepileptic na gamot. Ang pinaka-seryosong idiosyncratic na epekto ng carbamazepine ay isang hypersensitivity reaksyon na may mga pantal sa balat, kadalasan sa anyo ng isang maculopapular na pantal. Hindi gaanong karaniwan ang erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, at epidermal necrolysis. Ang lymphadenopathy, vasculitis-like syndrome, kabilang ang klinikal na larawan ng lupus, at nephritis ay nangyayari paminsan-minsan sa paggamot ng carbamazepine. Ang mga epekto ng hematological ay medyo seryoso at nangyayari sa 5-10% ng mga pasyente. Binubuo ang mga ito ng pagbawas sa bilang ng mga granulocytes at leukocytes (minsan hanggang 2000-4000 sa 1 mm ³ ). Bukod dito, ang bilang ng mga platelet ay maaari ring bumaba. Ang ganitong mga pagbabago sa dugo ay kadalasang lumilipas at umuurong sa mga unang linggo ng paggamot. Tumugon sila sa isang pagbawas sa dosis ng carbamazepine at nakasalalay sa rate ng titration ng dosis. Ang aplastic anemia ay nangyayari na may dalas na 1:50,000-200,000 at ito ay isang napakabihirang side effect na dapat na makilala mula sa mas karaniwang lumilipas na leukopenia.

Ang mga talamak na epekto ng carbamazepine ay pangunahing nauugnay sa mga salungat na epekto nito sa gastrointestinal tract at central nervous system. Kabilang dito ang pagduduwal, pagtatae, ataxia, pagkahilo, double vision, antok, at kapansanan sa pag-iisip. Ang lahat ng ito ay maaaring mabawasan sa pamamagitan ng dahan-dahang pagtaas ng dosis. Ang double vision ay isang napaka-pangkaraniwan, bagaman hindi kakaiba, side effect ng carbamazepine. Bilang karagdagan, ang carbamazepine ay may binibigkas na anticholinergic effect, na nagiging sanhi ng tuyong bibig, nabawasan ang lacrimation, tachycardia, pagpapanatili ng ihi, at paninigas ng dumi. Ang mga matatandang pasyente ay lalong sensitibo sa mga side effect na ito.

Bagama't karaniwan sa carbamazepine ang tumaas na mga enzyme sa atay, bihira ang hepatotoxicity. Ang ganitong toxicity ay maaaring magkaroon ng anyo ng allergic granulomatous hepatitis na may cholestasis o direktang nakakalason na hepatitis na may liver necrosis na walang cholestasis. Karaniwang nangyayari ang komplikasyon na ito sa loob ng unang buwan ng paggamot. Pinapataas din ng Carbamazepine ang pagtatago ng antidiuretic hormone, na humahantong sa pagbawas sa konsentrasyon ng sodium sa dugo.

Ang mga pasyente na umiinom ng carbamazepine ay pinapayuhan na magkaroon ng regular na klinikal na pagsusuri sa dugo. Dahil sa mga maagang ulat ng posibleng leukopenia, ang mga unang rekomendasyon ay nagmungkahi ng mas madalas na pagsusuri sa dugo; sa kasalukuyan, ang mas kaunting mga pagsusuri sa dugo ay inirerekomenda, depende sa indibidwal na sitwasyon. Kasama sa iminungkahing regimen ang pagsusuri bago magreseta ng gamot sa 1 at 3 buwan, at pagkatapos nito kung kinakailangan. Kasama sa mga pagsusuri sa dugo ang isang klinikal na pagsusuri sa dugo na may bilang ng platelet, konsentrasyon ng sodium, mga enzyme sa atay, at kabuuang carbamazepine sa dugo.

Ang Carbamazepine ay maaaring maging sanhi ng subclinical o, mas madalas, na nakikita sa klinikal na polyneuropathy. Ang ilang mga pasyente ay nagkakaroon ng talamak na thyroid dysfunction na may pagbaba ng mga antas ng kaukulang mga hormone at, mas madalas, mga klinikal na palatandaan ng hypothyroidism. Sa matagal na paggamit, pinapataas ng carbamazepine ang mga antas ng libreng cortisol at binabawasan ang luteinizing hormone at mga libreng sex hormone, na maaaring ipaliwanag ang pag-unlad ng sexual dysfunction sa paggamit ng gamot. Ginagawa ng Carbamazepine na hindi epektibo ang mga low-hormone na oral contraceptive at binabago ang metabolismo ng bitamina D (bagaman kakaunti lamang ang mga ulat ng nakikitang klinikal na osteomalacia na dulot ng carbamazepine). Ang Carbamazepine ay maaaring makapinsala sa pagpapadaloy ng puso, kapwa sa talamak at talamak na pangangasiwa. Ang mga kaguluhan sa ritmo ng puso ay maaaring kinakatawan ng sinus tachycardia (isang pagpapakita ng cholinolytic effect), bradyarrhythmia, o blockade ng cardiac conduction system. Ang mga sakit sa puso ay mas karaniwan sa mga matatandang pasyente o mga taong may sakit sa puso.

Ang lawak kung saan ang carbamazepine ay nakakapinsala sa pag-andar ng pag-iisip ay hindi malinaw na tinukoy. Karaniwang tinatanggap na ang carbamazepine ay may mas kaunting masamang epekto sa cognitive function kaysa barbiturates at benzodiazepines. Bagaman ang mga naunang pag-aaral ay nagpahiwatig na ang carbamazepine ay nakakapinsala sa pag-andar ng pag-iisip sa mas mababang lawak kaysa sa phenytoin, ang mga kasunod na pagsusuri sa mga resultang ito ay nagpakita na ang mga epekto ng parehong mga gamot sa pag-andar ng pag-iisip ay maihahambing. Ang encephalopathy, delirium, at paranoid psychosis ay maaari ding mangyari sa talamak at talamak na pangangasiwa ng carbamazepine.

Ang Carbamazepine ay isang teratogenic na gamot na minsan ay nagdudulot ng tinatawag na minor malformations, na binubuo ng mga malformations ng mukha at mga daliri. Ang mga ito ay may posibilidad na bumalik sa unang ilang taon ng buhay. Ang spinal dysraphism ay nangyayari sa hindi hihigit sa 1% ng mga batang ipinanganak sa mga ina na umiinom ng carbamazepine. Kahit na ang pangangasiwa ng folic acid (0.4-1.0 mg) ay maaaring maiwasan ang teratogenic na epekto ng carbamazepine sa pagbuo ng fetal spine, ang epekto na ito ay hindi nakumpirma sa kinokontrol na mga klinikal na pagsubok.

Available ang Carbamazepine sa United States bilang 100 mg chewable tablets, 200 mg tablets, at isang suspensyon na naglalaman ng 100 mg sa 5 ml. Kamakailan lamang, ang mga mabagal na paglabas na mga kapsula ng carbamazepine ay ipinakilala na maaaring inumin nang dalawang beses araw-araw. Naglalaman ang mga ito ng 100, 200, at 400 mg. Ang iba pang mga oral form ng carbamazepine ay dapat ibigay 3 hanggang 4 na beses araw-araw. Inirerekomenda ang paggamot na magsimula sa isang dosis na 100 mg 3 beses araw-araw, pagkatapos ay ang pang-araw-araw na dosis ay tataas ng 100 hanggang 200 mg bawat 3 hanggang 7 araw kung mahusay na disimulado, hanggang sa 1200 mg sa 3 dosis. Ang dosis ay maaaring tumaas sa 1600 mg/araw o mas mataas, ngunit sa mga espesyal na kaso lamang at ng mga espesyalistang nakaranas sa paggamit ng tambalang ito. Kahit na ang isang klinikal na anyo ng carbamazepine para sa parenteral na pangangasiwa ay binuo, hindi ito kasalukuyang ginagamit sa klinikal na kasanayan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepine

Structurally katulad ng carbamazepine. Ang pangkat ng keto na nakapaloob sa molekula ng sangkap na ito ay pumipigil sa metabolismo ng carbamazepine na may pagbuo ng 10,11-epoxide, na binabawasan ang panganib ng mga epekto. Ipinakita ng mga klinikal na pagsubok na ang oxcarbazepine ay isang epektibo at medyo ligtas na gamot na maaaring ireseta sa mga pasyente na hindi nagpaparaya sa carbamazepine. Bagama't sa pangkalahatan ang mga side effect ng oxcarbazepine ay katulad ng carbamazepine, hindi gaanong madalas mangyari ang mga ito. Ang pagbubukod ay hyponatremia, na nangyayari nang mas madalas sa oxcarbazepine kaysa sa carbamazepine.

Ang isang kamakailang pag-aaral bago ang operasyon sa mga pasyenteng naospital ay nagpakita na ang oxcarbazepine ay nagpahaba ng oras hanggang sa ikaapat na seizure kumpara sa placebo. Ang gamot ay inaprubahan para magamit sa parehong Europa at Estados Unidos.

Ang valproic acid (valproate) ay 2-propylvaleric acid, isang fatty acid analogue na may terminal na carboxyl group. Ang mga antiepileptic na katangian ng valproic acid ay natuklasan nang hindi sinasadya. Sa una, ang sangkap ay ginamit bilang isang solvent para sa mga compound na may dapat na antiepileptic action. Nang ang lahat ng nasubok na gamot ay naging epektibo, na imposible, ang mga mananaliksik ay makatuwirang ipinapalagay na ang aktibong sangkap ay talagang ang solvent. Ang mga unang klinikal na pagsubok ng valproic acid ay isinagawa sa France noong 1964. Sa France, ang gamot ay pumasok sa pharmacological market noong 1967, at sa Estados Unidos ay sinimulan itong gamitin mula noong 1978. Ang isang espesyal na form ng dosis sa isang enteric-coated shell, divalproex sodium, ay ginamit sa pagsasanay mula noong 1983, at mula noong 1990, ang gamot ay magagamit na para sa mga bata. Ang isang form para sa intravenous administration ay lumitaw din kamakailan.

Bagama't ang valproic acid ay ipinakita na isang malawak na spectrum na antiepileptic na gamot sa mga eksperimentong modelo at hayop, ito ay isang low-potency na gamot na may epektibong dosis na ilang daang milligrams. Pinipigilan ng valproic acid ang mga seizure sa pinakamataas na electroshock at pentylenetetrazole na mga modelo ng seizure sa mga hayop sa laboratoryo, na may therapeutic index na 4-8, katumbas ng phenytoin, carbamazepine, at phenobarbital. Ang valproic acid ay medyo mas epektibo sa mga seizure ng pentylenetetrazole kaysa sa pinakamataas na modelo ng electroshock, na hinuhulaan ang pagiging epektibo nito sa kawalan ng epilepsy. Pinipigilan din nito ang mga seizure na dulot ng kemikal at mga seizure na nagreresulta mula sa epekto ng pagsisindi.

Sa mataas na dosis, pinipigilan ng valproic acid ang succinylsemialdehyde dehydrogenase, isang enzyme na kasangkot sa metabolismo ng GABA. Gayunpaman, ang epektong ito ay nangangailangan ng mas mataas na konsentrasyon ng valproate kaysa sa karaniwang ginagawa sa utak. Ang mga variable na epekto ay sinusunod din sa kakayahang mag-potentiate ng GABA-receptor-mediated inhibitory postsynaptic potensyal. Ang epekto ng valproate ay katulad ng epekto ng phenytoin at carbamazepine. Ang lahat ng mga gamot na ito ay pumipigil sa mabilis na paulit-ulit na paglabas ng mga depolarized neuron, posibleng sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga sodium channel sa mga neuron. Ang pakikipag-ugnayan sa low-threshold na calcium current na responsable para sa paulit-ulit na paglabas ng mga thalamic pacemaker ay maaaring sumasailalim sa bisa ng gamot sa mga pagliban. Ang iba pang posibleng epekto ng gamot ay kasalukuyang iniimbestigahan, kabilang ang epekto nito sa mga channel ng calcium at ang kakayahan nitong harangan ang excitatory amino acid-mediated transmission.

Ang sodium valproate at divalproex ay madaling hinihigop pagkatapos ng oral administration, na may pinakamataas na konsentrasyon sa plasma na nagaganap 1-2 oras pagkatapos ng pangangasiwa. Kahit na ang pagsipsip ay mabuti din kapag kinuha kasama ng pagkain, ang pinakamataas na konsentrasyon ay naantala ng 4-5 na oras. Ang kadalian ng pagsipsip ay ginagawang posible na magbigay ng naglo-load na dosis ng valproic acid sa pamamagitan ng nasogastric tube sa mga kritikal na kondisyon. Sa kasong ito, ang dosis ay humigit-kumulang 20 mg/kg. Kapag ibinibigay sa tumbong, ang valproic acid ay madaling nasisipsip at ibinibigay sa parehong dosis. Pagkatapos ng pagsipsip, ang sodium valproate ay 85-95% na nakagapos sa mga protina ng plasma, ngunit ang hindi nakatali na anyo lamang ang tumagos sa utak. Ang pag-aalis ng kalahating buhay mula sa plasma ay mula 5 hanggang 16 na oras. Ang antas ng therapeutic serum ay karaniwang nasa hanay na 50 hanggang 100 μg/ml. Gayunpaman, sa matinding mga seizure, maaaring kailanganin ang mas mataas na konsentrasyon ng dugo - hanggang 150 mcg/ml.

Ang valproic acid ay na-metabolize sa pamamagitan ng conjugation na may glucuronic acid sa atay at kasunod na paglabas sa ihi. Ang parent compound ay pinagsasama rin ng carnitine, glycine, at coenzyme A. Ang bahagi ng valproic acid ay na-oxidize din sa mitochondria upang bumuo ng dalawang oxidative metabolites, 2-propyl-2-pentenoic acid at 2-propyl-4-pentenoic acid, na may aktibidad na antiepileptic. Ang dating, na kilala rin bilang 2-N-valproic acid, ay naisip na bahagyang responsable para sa mga therapeutic at nakakalason na epekto ng valproate. Bagama't madalas na nagpapatuloy ang bisa sa loob ng 1 hanggang 2 linggo pagkatapos mawala ang parent compound sa dugo, hindi alam kung ito ay dahil sa akumulasyon ng 2-N-valproic acid, tissue binding ng valproic acid, o mga metabolite na may ilang pangmatagalang pagbabago sa physiological.

Ang valproic acid ay naiiba sa karamihan sa mga tradisyunal na antiepileptic na gamot sa kakayahan nitong harangan, sa halip na mag-udyok, ng hepatic microsomal enzymes, na nagpapataas ng posibilidad ng ilang pakikipag-ugnayan sa droga. Kaya, kapag nagrereseta ng valproic acid, ang serum na konsentrasyon ng phenobarbital, unbound phenytoin, lamotrigine, at kung minsan ay tumataas ang ethosuximide. Dahil dito, kapag nagdaragdag ng valproic acid sa phenobarbital, ang dosis ng barbiturate ay dapat bawasan ng halos isang third. Kasabay nito, sa steady state, binabawasan ng valproate ang serum na konsentrasyon ng carbamazepine, kabuuang phenytoin, at pinatataas ang bahagi ng carbamazepine na na-metabolize upang bumuo ng 10,11-epoxide. Karamihan sa iba pang mga antiepileptic na gamot ay nagpapataas ng hepatic clearance ng valproate, na binabawasan ang antas ng dugo nito. Samakatuwid, ang pagdaragdag ng phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine o felbamate ay maaaring nauugnay sa pagbaba sa mga konsentrasyon ng valproic acid.

Ang Valproic acid ay isang malawak na spectrum na antiepileptic na gamot na ipinahiwatig para sa mga pagliban, bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure, at ilang myoclonic at atonic seizure. Ito ang piniling gamot para sa paggamot ng mga pangkalahatang seizure sa mga pasyente na may juvenile myoclonic epilepsy. Maaaring gamitin ang valproic acid bilang ionotherapy at kasabay ng iba pang mga antiepileptic na gamot, kadalasang phenytoin o carbamazepine.

Ang paggamot na may valproate ay dapat na simulan nang paunti-unti, pangunahin dahil sa potensyal para sa gastrointestinal side effect, na maaaring maging malubha kung ang gamot ay ibinibigay sa mataas na dosis. Bagama't ang karaniwang panimulang dosis ay 15 mg/kg/araw na ibinibigay tatlong beses araw-araw, dahil sa magagamit na mga form ng dosis, mas madaling magbigay ng 125 mg 2 o 3 beses araw-araw. Ang dosis ay pagkatapos ay tumaas ng 125-250 mg bawat 3-7 araw, depende sa kalubhaan ng mga seizure at mga side effect. Ang epektibong dosis sa mga matatanda ay 250-500 mg pasalita 3 beses araw-araw, o humigit-kumulang 30 mg/kg/araw. Ang inirekumendang maximum na dosis ay 60 mg/kg/araw. Ang therapeutic serum concentration ay 50-100 mcg/mL, bagama't sa malalang kaso maaaring kailanganin itong dagdagan sa 150 mcg/mL.

Ang Valproate ay nagdudulot ng mga pantal sa balat sa 1-5% ng mga pasyente. Ang mga pantal ay minsan ay sinasamahan ng lagnat at lymphadenopathy. Ang hepatotoxicity ay isang mas malubhang idiosyncratic na epekto, kadalasang nabubuo sa loob ng 3 buwan ng pagsisimula ng paggamot. Bagama't karaniwan ang pagtaas ng enzyme sa atay, bihira ang hepatotoxicity. Ang isang pagsusuri sa mga pagkamatay na may kaugnayan sa atay ay nagpakita na ang mga ito ay nangyayari sa rate na 1:50,000 bawat taon. Bagama't medyo mababa ang rate na ito sa pangkalahatan, sa mga pasyenteng wala pang 3 taong gulang na umiinom ng maraming gamot, ang panganib ng kamatayan dahil sa matinding pinsala sa atay ay kasing taas ng 1:600. Ang sitwasyong ito ay dapat isaalang-alang kapag nagrereseta ng valproic acid sa pangkat ng edad na ito. Sa kaibahan, walang nakamamatay na hepatotoxic effect ang naiulat sa mga matatanda na tumatanggap ng valproic acid monotherapy.

Ang mga sporadic na kaso ng hemorrhagic pancreatitis at cystic fibrosis ay naiulat din sa valproic acid therapy. Ang acute idiosyncratic hematological effect ay pangunahing binubuo ng thrombocytopenia at pagsugpo sa platelet aggregation. Ang neutropenia at bone marrow suppression ay bihirang epekto ng valproic acid.

Sa simula ng paggamot, ang mga side effect ay pangunahing nauugnay sa gastrointestinal dysfunction at kasama ang pagduduwal, pagsusuka, epigastric discomfort, at pagtatae. Kapag gumagamit ng mga enteric-coated na tablet at umiinom ng gamot kasama ng pagkain, ang mga side effect na ito ay hindi gaanong karaniwan. Ang mga side effect ng CNS ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa phenobarbital, phenytoin, o carbamazepine, bagaman ang ilang mga pasyente ay nakakaranas ng sedation, ataxia, double vision, pagkahilo, o, mas madalas, encephalopathy o hallucinations. Ang postural tremor ay mas malinaw sa valproic acid kaysa sa iba pang mga antiepileptic na gamot.

Sa matagal na paggamit, ang pangunahing side effect na naglilimita sa karagdagang paggamit ng gamot ay isang ugali na tumaas ang timbang ng katawan, mas madalas ang pagbaba nito ay sinusunod. Ang mekanismo ng pagtaas ng timbang ay nananatiling hindi maliwanag. Naniniwala ang ilang mga eksperto na ang pangunahing papel ay nilalaro sa pamamagitan ng pagsugpo sa beta-oxidation ng mga fatty acid at pagtaas ng gana. Sa matagal na paggamit ng valproate, peripheral edema at alopecia ay posible, ang ilang mga pasyente ay napapansin din ang amenorrhea at sexual dysfunction.

Ang valproic acid ay kadalasang nagiging sanhi ng hyperammonemia, na hindi kinakailangang sumasalamin sa dysfunction ng atay at maaaring dahil sa blockade ng nitrogen metabolism. Ang carnitine, na kasangkot sa transportasyon ng mga fatty acid sa mga mitochondrial membrane, ay maaaring ibalik ang balanse ng nitrogen, kahit na walang ebidensya na ang pangangasiwa ng tambalang ito ay epektibo sa kawalan ng kakulangan nito.

Ang valproic acid ay teratogenic. Ang mga ulat ng mga depekto sa neural tube sa mga bata na ang mga ina ay kumuha ng valproic acid sa panahon ng pagbubuntis ay unang lumitaw noong 1981. Sa pangkalahatan, ang dysraphic syndrome ay nangyayari sa 1-2% ng mga bata na ang mga ina ay uminom ng gamot sa unang tatlong buwan ng pagbubuntis. Ang pag-inom ng folic acid ay naisip na mabawasan ang panganib ng komplikasyon na ito. Ang isang maliit na porsyento ng mga supling ay nagkakaroon din ng iba pang maliliit na malformations ng mukha at mga daliri.

Sa USA, ang valproic acid ay magagamit bilang 250 mg tablet at isang syrup na naglalaman ng 250 mg sodium valproate sa 5 ml ng solusyon. Available ang valproic acid derivative na divalproex sodium bilang 125 mg microgranulated capsule at 125, 250, at 500 mg na sustained-release na tablet. Isang parenteral formulation (100 mg/ml sa isang 5 ml vial) ay binuo din kamakailan. Ang gamot ay pinangangasiwaan nang parenteral sa pamamagitan ng pagbubuhos sa bilis na 20 mg/min sa isang dosis na katumbas ng inireseta nang pasalita.

Succinimide

Ang Ethosuximide, na may kaugnayan sa kemikal sa phenytoin, ay ang piniling gamot para sa absence seizure (petit mal).

Hinaharangan ng Ethosuximide ang mga seizure na dulot ng pentylenetetrazole ngunit hindi ang mga seizure na dulot ng pinakamataas na electric shock o pag-activate ng pag-activate ng amygdala. Ito rin ay medyo hindi epektibo laban sa mga seizure na dulot ng bicuculline, N-methyl-D-aspartate, strychnine, o allylglycine.

Ang spectrum ng pagkilos ng etosuximide ay mas makitid kaysa sa karamihan ng iba pang mga antiepileptic na gamot. Ito ay epektibo lalo na sa absence seizures at, sa isang mas mababang lawak, sa myoclonic at atonic seizures, ngunit walang epekto sa iba pang mga uri ng seizure. Ang pagpili ng pagkilos na ito ay nagmumungkahi na ang gamot ay pangunahing nakakaapekto sa thalamocortical regulatory system na bumubuo ng ritmikong spike-wave na aktibidad. Ang mga neuron ng thalamic system ay may isang espesyal na uri ng ion channel, ang mababang threshold T-type na mga channel ng calcium, na nagiging sanhi ng paglabas ng mga neuron kapag nagbabago ang potensyal ng lamad - sa sandaling ang hyperpolarization ay pinalitan ng kamag-anak na depolarization. Bahagyang hinaharangan ng Ethosuximide ang mga low-threshold na mga channel ng calcium na ito at, bilang resulta, maaaring pigilan ang aktibidad ng spike-wave na nabuo ng thalamocortical system.

Bagaman ang iba't ibang mga hypotheses ay iminungkahi upang ipaliwanag ang positibong epekto ng ethosuximide sa mga pagliban, wala sa mga ito ang nakumpirma. Kaya, iminungkahi na ang epekto ng ethosuximide ay nauugnay sa kakayahang pigilan ang synthesis ng GABA sa utak, pati na rin ang aktibidad ng mga channel na nakasalalay sa sodium-potassium ATP sa lamad, ngunit ang epekto na ito ay sinusunod lamang sa napakataas na konsentrasyon, na hindi karaniwang nakakamit sa utak kapag kumukuha ng gamot. Ang epekto sa GABAergic, glutamatergic, at dopaminergic transmission ay hindi sapat upang ipaliwanag ang pagkilos ng ethosuximide.

Ang Ethosuximide ay isang sangkap na nalulusaw sa tubig na madaling hinihigop pagkatapos ng oral administration. Ang maximum na konsentrasyon ng dugo ay naabot 1-4 na oras pagkatapos ng pangangasiwa. Kapag gumagamit ng syrup, ang gamot ay mas mabilis na nasisipsip kaysa sa pagkuha ng mga kapsula. Ang Ethosuximide ay ipinamamahagi sa isang espasyo na katumbas ng kabuuang dami ng tubig sa katawan, na may mas mababa sa 10% ng gamot na nakatali sa mga serum na protina. Madali itong tumawid sa hadlang ng dugo-utak, kaya ang konsentrasyon sa cerebrospinal fluid ay humigit-kumulang katumbas ng konsentrasyon sa suwero. Sa mga bata, ang kalahating panahon ng pag-aalis ng etosuximide ay 30-40 na oras, sa mga matatanda - 40-60 na oras. Humigit-kumulang 20% ng ethosuximide ay excreted nang hindi nagbabago sa ihi, ang natitira ay na-metabolize, pangunahin sa pamamagitan ng oksihenasyon. Apat na metabolites na nabuo sa pakikilahok ng hepatic CYP3A enzyme system ay nakilala. Ang lahat ng mga ito ay pharmacologically hindi aktibo. Ang Ethosuximide ay nakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot sa isang mas mababang lawak kaysa sa iba pang mga antiepileptic na gamot, dahil ito ay nagbubuklod sa mga serum na protina sa maliit na lawak lamang. Ang mga variable na pakikipag-ugnayan ay napansin sa pagitan ng ethosuximide, sa isang banda, at phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, at valproic acid, sa kabilang banda, ngunit ang mga naturang pakikipag-ugnayan ay hindi pare-pareho at karaniwang walang klinikal na kahalagahan. Ang pagsingit sa gamot ay nagtatala ng posibilidad ng pagtaas ng serum na konsentrasyon ng phenytoin kapag nagdadagdag ng ethosuximide.

Ang Ethosuximide ay ipinahiwatig para sa mga pagliban. Bagama't walang pormal na limitasyon sa edad para sa indikasyon na ito, ang ganitong mga seizure ay kadalasang nangyayari sa mga bata, kung saan ang ethosuximide ay madalas na inireseta. Noong nakaraan, ang ethosuximide ay ginagamit din para sa kumbinasyon ng mga absence at tonic-clonic seizure, kadalasang kasama ng phenytoin. Sa kasalukuyan, sa kasong ito, bilang panuntunan, ang resort ay ginawa sa motonotherapy na may valproic acid. Dahil sa posibleng hepatotoxic effect sa mga bata kapag gumagamit ng valproic acid, ang medyo mataas na gastos nito, ang ethosuximide ay nananatiling gamot na pinili para sa epilepsy na ipinakita lamang sa pamamagitan ng mga pagliban. Ang Valproic acid ay ang gamot na pinili para sa kumbinasyon ng mga pagliban sa iba pang mga uri ng mga seizure o para sa mga hindi tipikal na pagliban.

Sa mga pasyente na may edad na 3-6 na taon, ang paunang dosis ng ethosuximide ay 250 mg isang beses araw-araw (bilang mga kapsula o syrup). Tuwing 3-7 araw, ang dosis ay tumataas ng 250-500 mg, karaniwan ay hanggang 20 mg/kg/araw. Ang panterapeutika na konsentrasyon sa dugo ay karaniwang mula 40 hanggang 100 μg/ml, ngunit sa mga kaso na lumalaban ay dapat itong tumaas sa 150 μg/ml. Ang tagapagpahiwatig na ito ay malapit sa therapeutic na konsentrasyon ng valproic acid. Dahil sa mahabang panahon ng kalahating pag-aalis, ang ethosuximide ay maaaring inumin isang beses araw-araw. Gayunpaman, kung mangyari ang mga side effect (pagduduwal, pagsusuka), ipinapayong lumipat sa 2-4 beses sa isang araw. Ang fractional administration ay kapaki-pakinabang sa simula ng paggamot, na nagbibigay-daan upang mabawasan ang mga side effect. Ang pinakakaraniwang epekto ng ethosuximide na nakasalalay sa dosis ay hindi komportable sa tiyan. Bilang karagdagan, ang gamot ay maaaring magdulot ng anorexia, pagbaba ng timbang, pag-aantok, pagkahilo, pagkamayamutin, ataxia, pagkapagod, at sinok. Ang isang maliit na bahagi ng mga bata ay nakakaranas ng mga psychiatric side effect sa anyo ng mga pagbabago sa pag-uugali, pagsalakay, at, hindi gaanong karaniwan, mga guni-guni, maling akala, o matinding depresyon. Ang mga epekto ng ethosuximide sa cognitive function ay nasuri sa ilang pag-aaral lamang. Mukhang hindi gaanong mahalaga ang mga ito kaysa sa mga barbiturates.

Ang mga kakaibang epekto na nauugnay sa ethosuximide ay kinabibilangan ng mga pantal sa balat, erythema multiforme, at Stevens-Johnson syndrome. Bihirang, ang ethosuximide, tulad ng ibang mga antiepileptic na gamot, ay nagdudulot ng lupus-like syndrome. Kabilang sa mga pinaka-seryoso ngunit bihirang epekto ng ethosuximide, hematopoietic depression, kabilang ang aplastic anemia at thrombocytopenia, ay dapat na iwasan. Dahil sa posibilidad na ito, ang mga pana-panahong klinikal na bilang ng dugo ay inirerekomenda sa panahon ng paggamot sa gamot. Ang pagbaba sa bilang ng granulocyte ay mas malamang na maging isang nakadepende sa dosis na lumilipas na reaksyon kaysa sa mga unang pagpapakita ng aplastic anemia; gayunpaman, kailangan ang regular na pagsubaybay para sa side effect na ito.

Ang mga side effect sa pangmatagalang paggamit ng ethosuximide ay mas madalas na sinusunod kaysa sa iba pang mga antiepileptic na gamot. May mga nakahiwalay na paglalarawan ng mga kaso ng thyroiditis, pinsala sa immune sa mga bato, pagbaba ng antas ng serum corticosteroid, at mga extrapyramidal disorder. May mga kaso kung saan ang ethosuximide ay nag-ambag sa pagtaas ng dalas ng seizure. Ang epekto na ito ay maaaring mangyari sa mga pasyente na may mga hindi tipikal na pagliban at humantong sa pag-unlad ng dati nang wala sa pangkalahatan na tonic-clonic na mga seizure, ngunit mas madalas ang paglala ng kondisyon ay nabanggit sa mga pasyente na may myoclonic at bahagyang mga seizure.

Ang Ethosuximide ay maaaring maging sanhi ng isang teratogenic na epekto, na pinadali ng kakulangan ng pagbubuklod sa mga protina ng serum at hydrophilicity, na pinapadali ang pagtagos ng gamot sa pamamagitan ng inunan at sa gatas ng suso. Bagaman walang malinaw na katibayan ng kakayahan ng ethosuximide (sa paghihiwalay mula sa iba pang mga antiepileptic na gamot) na mag-udyok ng teratogenesis, ang gamot na ito ay dapat gamitin lamang sa panahon ng pagbubuntis kung ang therapeutic effect nito ay malinaw na lumalampas sa panganib ng mga posibleng komplikasyon.

Ang Ethosuximide ay dapat na unti-unting bawiin upang maiwasan ang lumalalang pagliban o pag-unlad ng katayuan ng pagliban.

Sa Estados Unidos, ang ethosuximide ay magagamit bilang 250 mg na kapsula at isang syrup na naglalaman ng 250 mg bawat 5 ml. Ang paunang dosis para sa mga batang may edad na 3 hanggang 6 na taon ay 250 mg bawat araw, para sa mga higit sa 6 taong gulang - 500 mg. Ang pang-araw-araw na dosis ay nadagdagan ng 250 mg bawat 3-7 araw hanggang sa makamit ang therapeutic o nakakalason na epekto, hanggang sa maximum na 1.5 g/araw. Kahit na ang paggamot ay karaniwang nagsisimula sa 2-3 dosis ng gamot, kung ang pasyente ay pinahihintulutan ito ng mabuti, maaari itong ilipat sa isang solong dosis. Ang pinakamainam na dosis ay karaniwang 20 mg/kg/araw.

Iba pang mga succinimide

Bilang karagdagan sa ethosuximide, dalawang iba pang succinimide ang ginagamit sa klinikal na kasanayan - methsuximide at fensuximide. Ang Ethosuximide ay medyo mas aktibo kaysa sa iba pang mga succinimide sa modelo ng pentylenetetrazole seizure sa mga eksperimentong hayop at, nang naaayon, ay mas epektibo sa mga pagliban sa mga tao. Sa kaibahan, ang methsuximide ay ang pinaka-epektibo sa mga succinimide sa mga seizure na pinukaw ng maximum na electric shock. Ito ay nagpapahintulot na ito ay irekomenda bilang pangalawang linyang gamot sa paggamot ng mga bahagyang seizure.

Ang Methsuximide ay mahusay na hinihigop pagkatapos ng oral administration, na may pinakamataas na konsentrasyon sa dugo na nagaganap 1-4 na oras pagkatapos ng pangangasiwa. Ang gamot ay mabilis na na-metabolize sa atay at pinalabas sa ihi. Ang aktibong metabolite, N-desmethylmethsuximide, ay may kalahating buhay na 40 hanggang 80 h. Ang ilang iba pang mga metabolite ay maaari ding magkaroon ng klinikal na epekto. Ang Methsuximide ay malamang na katulad sa mekanismo ng pagkilos nito sa ethosuximide.

Ang Methsuximide ay ipinahiwatig para sa absence seizure at ginagamit bilang pangalawa o pangatlong linyang gamot para sa kundisyong ito. Ginagamit din ang Methsuximide sa paggamot ng mga kumplikadong partial seizure na lumalaban sa paggamot. Karaniwang sinisimulan ang paggamot sa 300 mg/araw, pagkatapos ay tumaas ng 150-300 mg/araw tuwing 1-2 linggo hanggang makamit ang therapeutic o nakakalason na epekto, hanggang sa maximum na 1200 mg/araw. Ang mga serum na konsentrasyon ng methsuximide ay kadalasang napakababa na hindi nasusukat; therapeutic concentrations ng N-desmethylmethsuximide ay mula 10 hanggang 50 μg/mL. Pinapataas ng Methsuximide ang serum na konsentrasyon ng phenytoin at phenobarbital at pinahuhusay ang conversion ng carbamazepine sa 10,11-epoxide.

Ang mga side effect ng methsuximide ay medyo karaniwan at kinabibilangan ng antok, pagkahilo, ataxia, gastrointestinal disturbances, pagbaba ng bilang ng mga selula ng dugo, mga pantal sa balat (kabilang ang Stevens-Johnson syndrome). Ang iba pang mga side effect na katulad ng mga sanhi ng ethosuximide ay posible rin.

Ang Phensuximide ay ipinahiwatig para sa mga pagliban, ngunit minsan ay maaaring gamitin bilang pangalawa o pangatlong linyang gamot para sa iba pang mga uri ng mga seizure. Ang gamot ay magagamit sa 500 mg na kapsula. Ang paunang dosis ay karaniwang 500 mg/araw, pagkatapos ito ay nadagdagan tuwing 3-7 araw hanggang sa makamit ang epekto, hanggang sa 1 g 3 beses sa isang araw sa mga matatanda. Ang mga side effect ay pareho sa ethosuximide at methsuximide.

Felbamate

Ang Felbamate - 2-phenyl-1,3-propanediol dicarbamate - ay ang unang antiepileptic na gamot na malawakang ipinakilala pagkatapos ng valproic acid. Sa kasalukuyan, bago magreseta ng gamot, kinakailangang bigyan ng babala ang pasyente tungkol sa mga posibleng epekto at kumuha ng kaalamang pahintulot mula sa kanya. Sa mga nagdaang taon, medyo tumaas ang katanyagan ng gamot.

Ang Felbamate ay binuo bilang isang analogue ng meprobamate, isang tranquilizer na malawakang ginagamit bago ang pagdating ng benzodiazepines. Aktibo ang Felbamate laban sa mga seizure na dulot ng pinakamataas na electric shock sa mga daga at daga, pati na rin laban sa mga seizure na dulot ng pentylenetetrazole, bagama't hindi gaanong epektibo sa huling kaso. Hinaharangan din ng Felbamate ang mga seizure na dulot ng iba pang convulsant, pinipigilan ang pag-activate ng amygdala, at binabawasan ang mga focal motor seizure sa mga daga na dulot ng pagkilos ng aluminum hydroxide sa cerebral cortex. Ang Felbamate ay napatunayang ligtas sa mga pag-aaral ng toxicology ng hayop, na humahantong sa maling kumpiyansa sa magandang tolerability ng gamot.

Nakikipag-ugnayan ang Felbamate sa mga channel ng sodium ng mga neuron at mga receptor ng excitatory amino acid. Ang epekto ng felbamate sa mga channel ng sodium ay katulad ng pagkilos ng carbamazepine at phenytoin. Pinipigilan ng Felbamate ang matagal na paglabas ng neuronal, marahil dahil sa ang katunayan na pinahaba nito ang panahon kung saan ang channel ay nasa isang hindi aktibong estado. Hinaharangan din ng Felbamate ang glycine-binding site, na kumokontrol sa aktibidad ng NMDA-type glutamate receptors sa utak. Bilang karagdagan, direktang hinaharangan ng felbamate ang mga receptor ng quisqualate glutamate. Dahil sa mga epektong ito, maaaring magkaroon ng neuroprotective at antiepileptic effect ang felbamate.

Ang Felbamate ay mahusay na nasisipsip pagkatapos ng oral administration sa kabila ng limitadong solubility sa tubig. Dahil sa lipophilicity nito, madali itong tumawid sa hadlang ng dugo-utak, at ang mga antas nito sa cerebrospinal fluid ay humigit-kumulang tumutugma sa mga konsentrasyon ng serum. Humigit-kumulang 25% ng ibinibigay na dosis ay nakasalalay sa mga protina ng serum; ang pag-aalis ng kalahating buhay ay nag-iiba mula 1 hanggang 22 oras. Kahit na ang gamot ay hindi lumilitaw na mag-udyok sa mga enzyme na responsable para sa sarili nitong metabolismo, ang pag-aalis ng kalahating buhay ng felbamate ay maaaring bumaba mula 20 hanggang 14 na oras kapag ang ibang mga ahente ay nag-udyok ng microsomal enzymes. Ang tinatayang dami ng pamamahagi ng felbamate ay 0.8 L/kg. Kahit na ang isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng konsentrasyon ng gamot at therapeutic effect ay hindi naitatag, ang mga klinikal na pagsubok ay nagpapahiwatig na ang mga therapeutic na konsentrasyon ay maaaring nasa hanay na 40 hanggang 100 μg/mL.

Ang Felbamate ay sumasailalim sa first-order metabolism ng hepatic microsomal enzyme system. Nag-uudyok ito ng hepatic microsomal enzymes at maaaring mapahusay ang metabolismo ng iba pang mga gamot na mga substrate para sa mga enzyme na ito. Kasama sa mga metabolite ng felbamate ang monocarbamate at conjugated felbamate, pati na rin ang ilang iba pang mga compound na nabuo sa mas maliit na halaga. Humigit-kumulang 50% ng hinihigop na dosis ay pinalabas nang hindi nagbabago sa ihi.

Ang pakikipag-ugnayan ng felbamate sa ibang mga gamot ay maaaring may klinikal na kahalagahan. Sa pangkalahatan, pinapataas nito ang serum na konsentrasyon ng iba pang mga antiepileptic na gamot, lalo na ang phenytoin, valproic acid at barbiturates, ng 20-50%. Kapag pinagsama sa carbamazepine, ang konsentrasyon ng carbamazepine mismo ay bumababa, ngunit ang antas ng 10,11-epoxide ay karaniwang tumataas. Ang ilan sa mga pakikipag-ugnayang ito ay nangyayari sa antas ng epoxide hydrolase enzyme, na kasangkot sa metabolismo ng carbamazepine, 10,11-epoxide at phenytoin. Sa kabilang banda, ang phenytoin at carbamazepine ay nagpapataas ng metabolismo ng felbamate, na humahantong sa pagbaba sa antas ng serum nito ng 15-30%. Naaapektuhan din ng Felbamate ang serum na konsentrasyon ng ilang iba pang mga gamot, lalo na kung nakikipagkumpitensya sila para sa parehong microsomal enzymes. Ang partikular na tala ay ang katotohanan na ang felbamate ay nagpapabagal sa metabolismo ng coumadin at maaaring mapahusay ang epekto nito.

Ang pagiging epektibo ng felbamate ay nasuri pangunahin sa mga bahagyang seizure na mayroon o walang pangalawang generalization. Ito ang unang antiepileptic na gamot na ginamit para sa isang preoperative test - ito ay ibinibigay sa isang pasyente sa pagtatapos ng preoperative monitoring. Ang gamot ay may positibong epekto sa 40-45% ng mga pasyente na may bahagyang mga seizure. Ang bisa ng felbamate sa bahagyang mga seizure kumpara sa valproic acid ay ipinakita sa isang pag-aaral na isinagawa sa mga outpatient. Ang isa pang pag-aaral ay nagpakita ng pagiging epektibo nito sa Lennox-Gastaut syndrome sa mga pasyenteng may polymorphic (tonic, atonic, at iba pa) na mga seizure na lumalaban sa mga dating ginamit na antiepileptic na gamot. Ang mga maliliit na klinikal na pagsubok ay nagpakita din na ang felbamate ay maaari ding maging kapaki-pakinabang sa mga pagliban at juvenile myoclonic epilepsy, na nagpapahintulot na ito ay ituring na isang malawak na spectrum na antiepileptic na gamot.

Ang Felbamate ay magagamit sa 400 at 600 mg na tablet. Dahil sa panganib ng malubhang nakakalason na epekto, ang gamot ay dapat na inireseta lamang pagkatapos ng iba pang mga therapeutic na opsyon ay napatunayang hindi epektibo. Depende sa pagkamadalian ng sitwasyon, ang paggamot ay nagsisimula sa isang dosis ng 300 o 600 mg 2 beses sa isang araw. Kasunod nito, ang dosis ay nadagdagan ng 300-600 mg bawat 1-2 linggo, kadalasan hanggang sa 1200 mg 3 beses sa isang araw. Ang ilang mga pasyente ay nangangailangan ng mas mababang dosis upang makamit ang epekto, habang ang iba ay nangangailangan ng pagtaas ng dosis sa 4800 mg/araw o ang threshold ng indibidwal na pagpapaubaya. Sa mga bata, ang paunang dosis ay 15 mg/kg/araw, pagkatapos ito ay tumaas linggu-linggo ng 30-45 mg/kg/araw, hanggang sa maximum na 3000 mg/araw. Ang pag-inom ng gamot kasama ng pagkain ay maaaring mabawasan ang posibilidad ng mga side effect mula sa gastrointestinal tract. Ang mga pasyenteng kumukuha ng felbamate ay dapat magkaroon ng regular na klinikal na pagsusuri sa dugo at pagsusuri sa paggana ng atay.

Sa mga pag-aaral ng toxicology sa mga daga, hindi posible na matukoy ang nakamamatay na dosis ng felbamate, dahil kahit na ang isang malaking dosis ng gamot ay hindi nagdulot ng anumang mapanganib na komplikasyon. Gayunpaman, pagkatapos ng pagpapakilala nito sa pagsasanay, lumabas na ang gamot ay maaaring maging sanhi ng napakaseryosong epekto sa mga pasyente. Kasama sa mga side effect na nakasalalay sa dosis ang gastrointestinal dysfunction, pagbaba ng timbang, sakit ng ulo, insomnia, at mga pagbabago sa pag-uugali sa mga bata. Ang Felbamate ay may mas kaunting masamang epekto sa cognitive function at pangkalahatang antas ng aktibidad kaysa sa iba pang mga antiepileptic na gamot. Sa katunayan, maaari pa itong mapabuti ang pag-aaral at memorya. Habang ang pagbaba ng timbang ay maaaring isang kanais-nais na epekto para sa ilang mga pasyente, para sa iba ang epekto na ito ay hindi kanais-nais. Kung mangyari ang insomnia, ang huling dosis ng gamot ay madalas na kailangang ilipat sa araw. Dahil sa posibilidad ng pagduduwal, ang gamot ay dapat inumin kasama ng pagkain o sucralfate. Para sa pananakit ng ulo, ginagamit ang conventional analgesics. Ang posibilidad ng mga side effect kapag umiinom ng felbamate ay makabuluhang mas mataas kapag ito ay pinagsama sa iba pang mga gamot, na tinutukoy ng posibilidad ng mga pakikipag-ugnayan sa droga.

Humigit-kumulang 1,500 mga pasyente ang na-enrol sa mga klinikal na pagsubok ng felbamate bago ang marketing nito, kabilang ang 366 na mga pasyente na nakatanggap ng gamot sa dalawang pag-aaral ng monotherapy. Sa karaniwan, ang mga pasyente ay ginagamot ng gamot sa mga pag-aaral na ito nang humigit-kumulang 1 taon. Labindalawang porsyento ng mga pasyente ang umatras mula sa mga klinikal na pagsubok dahil sa mga masamang kaganapan. Higit pa rito, walang makabuluhang abnormalidad sa mga bilang ng dugo o mga pagsusuri sa function ng atay ang naobserbahan, maliban sa ilang kaso ng lumilipas na leukopenia, thrombocytopenia, o anemia. Walang mga kaso ng aplastic anemia ang naobserbahan sa mga klinikal na pagsubok. Gayunpaman, hanggang ngayon, 31 kaso ng aplastic anemia na nauugnay sa felbamate ang naiulat. Naganap ang lahat noong 1994. Walang karagdagang kaso ang naiulat ng tagagawa sa pagitan ng 1995 at 1997. Sa karaniwan, ang aplastic anemia ay nasuri 6 na buwan pagkatapos ng pagsisimula ng felbamate (saklaw, 2.5 hanggang 12 buwan). Karamihan sa mga pasyente na nakabuo ng komplikasyon na ito ay may mga umiiral nang immunological disorder, ang iba ay may malubhang karamdaman o mga nakaraang yugto ng hematological komplikasyon sa iba pang mga antiepileptic na gamot. Gayunpaman, walang tiyak na prognostic factor ang natagpuan na predetermines sa pagbuo ng aplastic anemia. Sa 31 mga pasyente na may aplastic anemia, 8 ang namatay mula sa komplikasyon na ito.

Sa 14 na pasyente, ang matinding hepatotoxicity ay nabuo pagkatapos ng 0.5-10 buwan ng paggamot sa felbamate. Bagama't karamihan sa mga pasyenteng ito ay umiinom ng ilang gamot nang sabay-sabay, marami ang umiinom ng felbamate nang mag-isa.

Ang panganib ng aplastic anemia at pinsala sa atay ay makabuluhang limitado ang paggamit ng felbamate at halos humantong sa pag-alis nito sa merkado. Gayunpaman, maraming mga pasyente at kanilang mga grupo ng suporta ang naniniwala na ito ang tanging epektibo at mahusay na disimulado na paggamot sa ilang mga kaso at hinimok na ang felbamate ay mananatiling magagamit. Gayunpaman, dahil sa mga panganib, hinihiling ang mga pasyente na pumirma sa isang form ng may-alam na pahintulot bago ireseta ang felbamate. Inirerekomenda ng tagagawa ang mga regular na kumpletong bilang ng dugo at mga pagsusuri sa pag-andar ng atay tuwing 1 hanggang 2 linggo habang umiinom ng felbamate, bagama't hindi ito maginhawa para sa karamihan ng mga pasyente. Ang panganib ng mga komplikasyon ay iniisip na bumaba pagkatapos ng 1 taon ng paggamot, at samakatuwid ang pangangailangan para sa pagsubaybay sa laboratoryo ay nabawasan pagkatapos noon. Higit pa rito, walang katibayan na ang pagsubaybay sa laboratoryo ay magbabawas sa saklaw ng aplastic anemia o hepatotoxicity. Gayunpaman, ang clinician at pasyente ay dapat bumuo ng isang iskedyul ng pagsubaybay sa laboratoryo na katanggap-tanggap sa pareho. Ang mga pasyente at ang kanilang mga kamag-anak ay dapat ding bigyan ng babala tungkol sa pangangailangan na agad na mag-ulat ng anumang hindi pangkaraniwang nakakahawang pagpapakita, pagdurugo, pasa, pamumutla o paninilaw ng balat.

Ang Felbamate ay magagamit sa anyo ng mga tablet na 400 at 600 mg at isang suspensyon para sa oral administration na naglalaman ng 600 mg sa 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Ang Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - ay ipinakilala sa pagsasanay sa Estados Unidos noong 1993. Ang gamot ay isang analogue ng GABA, at ang istraktura ng singsing na cyclohexane nito ay idinisenyo upang mapadali ang pagtagos sa utak. Ginagamit ang Gabapentin bilang pantulong sa mga partial at secondarily generalized seizure, gayundin sa ilang mga non-epileptic na kondisyon, kabilang ang mga pain syndrome, bipolar disorder, at restless legs syndrome.

Kahit na ang gabapentin ay binuo bilang isang GABA analogue, ito ay may mababang affinity para sa GABA receptors at ang mga enzyme na responsable para sa synthesis at degradation ng neurotransmitter na ito. Mayroon din itong kaunting epekto sa GABA-mediated inhibitory postsynaptic potentials. Ang Gabapentin ay naisip na kumilos sa pamamagitan ng pagtaas ng intracellular GABA concentrations sa pamamagitan ng mga epekto nito sa amino acid transport system. Ang sistemang ito, na nagdadala ng malalaking neutral na amino acid tulad ng L-phenylalanine at leucine, ay matatagpuan sa mga lamad ng mga neuron at glial cells. Ang mekanismo kung saan nakikipag-ugnayan ang gabapentin sa transporter sa maliit na bituka at utak ay pinag-aaralan pa rin. Ang mga binding site ng radioactive gabapentin sa utak ay naiiba sa mga kilalang neurotransmitters at neuromodulators. Ang Gabapentin ay lubos na nakagapos sa mga mababaw na layer ng neocortex, dendritic na rehiyon ng hippocampus, at ang molekular na layer ng cerebellum. Sa mga eksperimentong modelo, nabanggit na ang maximum na anticonvulsant effect ay bubuo ng ilang oras pagkatapos ng intravenous administration. Ang oras na ito ay maaaring kailanganin para sa gabapentin na ma-convert sa ibang sangkap o upang makamit ang isang epektibong konsentrasyon ng gamot sa isang kritikal na mahalagang sektor ng cell. Kahit na ang gabapentin ay may ilang epekto sa neuronal sodium channels, monoamine release, at calcium ion channels sa utak, malamang na ang therapeutic effect nito ay nauugnay sa mga mekanismong ito. Ipinapalagay na ang gabapentin ay maaaring makipag-ugnayan sa mga amino acid ng Krebs cycle, na nakakaapekto sa dami ng glutamate na inilabas ng mga neuron. Ito rin ay pinaniniwalaan na ang gabapentin ay maaari ding magkaroon ng neuroprotective effect sa ilang mga sitwasyon.

Sa mga eksperimentong modelo, ang gabapentin ay kasing lakas ng phenytoin sa pagharang sa mga seizure na dulot ng pinakamataas na electric shock. Gayunpaman, ito ay may katamtamang epekto lamang sa mga seizure ng pentylenetetrazole at hindi epektibo sa mga modelo ng kawalan sa mga daga at myoclonic seizure sa mga photosensitive na baboon. Pinapataas ng Gabapentin ang epileptic threshold at binabawasan ang mortalidad kapag ibinibigay sa mga rodent na may N-methyl, D-aspartate. Sa karagdagan, ito attenuates epileptic seizure sapilitan sa pamamagitan ng pag-activate ng limbic structures sa rodents. Ang mga data na ito ay nagpapahiwatig na ang gabapentin ay dapat na pinaka-epektibo sa bahagyang at pangalawang pangkalahatang mga seizure.

Bagaman tumataas ang pagsipsip ng gabapentin sa pagtaas ng dosis, bumababa ang proporsyon ng nasisipsip ng gamot. Ang nonlinear na relasyon na ito ay naisip na dahil sa saturation ng L-aromatic amino acid transporter sa gastrointestinal tract na namamagitan sa pagsipsip ng gamot. Kaya, ang pagtaas ng dosis sa itaas ng 4800 mg/araw ay nagreresulta lamang sa isang maliit na pagtaas sa mga konsentrasyon ng serum na gamot. Ang Gabapentin ay halos hindi nakagapos sa mga serum na protina at pinalabas nang hindi nagbabago sa ihi at dumi. Dahil ang gabapentin ay hindi na-metabolize, hindi nito pinipigilan o nagdudulot ng hepatic microsomal enzymes. Ang mga katangiang ito ay nagreresulta sa isang mababang potensyal para sa mga pakikipag-ugnayan ng gamot, tulad ng ipinakita ng parehong mga pag-aaral sa pharmacokinetic at klinikal na karanasan. Ang iba pang mga antiepileptic na gamot ay hindi gaanong nakakaapekto sa antas ng dugo ng gabapentin, at kabaliktaran. Bagaman ang sabay-sabay na pangangasiwa ng mga antacid ay binabawasan ang pagsipsip ng gabapentin ng humigit-kumulang 20%, at ang cimetidine ay nagdaragdag ng mga antas ng serum gabapentin ng 10%, ang mga pakikipag-ugnayan na ito sa pangkalahatan ay hindi makabuluhang klinikal. Hindi binabago ng Gabapentin ang metabolismo ng mga estrogen at sa gayon ay hindi nagpapahina sa kanilang contraceptive effect.

Ang kalahating buhay ng gabapentin ay nag-iiba mula 5 hanggang 8 oras, kaya ang gamot ay dapat inumin 3-4 beses sa isang araw. Ang antas ng gabapentin sa dugo ay hindi malinaw na nauugnay sa klinikal na pagiging epektibo, bagaman pinaniniwalaan na ang therapeutic na konsentrasyon ay nasa hanay na 2 hanggang 4 mcg / ml. Sa ilang mga kaso, ang konsentrasyon ng gamot sa dugo ay dapat tumaas sa 10 mcg / ml o ang threshold ng indibidwal na pagpapaubaya.

Hindi bababa sa limang kinokontrol na pag-aaral ang isinagawa upang suriin ang bisa ng gabapentin sa mga dosis mula 600 hanggang 1800 mg at ilang pangmatagalang pag-aaral sa kaligtasan. Humigit-kumulang 20-30% ng mga pasyente na may mga seizure na lumalaban sa mga dating iniresetang gamot ay mahusay na tumutugon sa pagdaragdag ng gabapentin, iyon ay, sa isang pagbawas sa dalas ng seizure ng 50% o higit pa kumpara sa baseline. Ipinapakita ng klinikal na karanasan na ang porsyento ng mga pasyente na may magandang tugon sa gamot ay tumataas sa paggamit ng gamot sa mga dosis na 2400-4800 mg/araw, habang pinapanatili ang isang kanais-nais na therapeutic ratio, ngunit ang mga datos na ito ay kailangang kumpirmahin ng mga kinokontrol na pagsubok. Ang mga maliliit na klinikal na pagsubok ay nabigo upang ipakita ang bisa ng gabapentin sa kawalan, myoclonic, at atonic seizure. Kahit na ang gamot ay hindi opisyal na inaprubahan para sa paggamit bilang monotherapy sa Estados Unidos, dalawang pag-aaral ng pagiging epektibo ng gabapentin monotherapy ay nakumpleto na. Sa isang pag-aaral, ang mga pasyenteng naospital ay mabilis na na-titrate sa 3600 mg/araw gamit ang preoperative monitoring. Ang monotherapy na may gabapentin ay mas epektibo kaysa sa placebo sa mga bahagyang at pangalawang pangkalahatang mga seizure. Gayunpaman, ang pag-aaral sa mga outpatient ay nabigo upang ipakita ang pagiging epektibo. Ito ay pinaniniwalaan na dahil sa mga pagkakamali sa protocol ng pag-aaral, dahil ang isang makabuluhang proporsyon ng mga pasyente ay nakaranas ng pagtaas ng mga seizure kapag ang carbamazepine ay hindi na ipinagpatuloy, na nakakaapekto sa bisa ng gabapentin.

Ang Gabapentin ay magagamit sa mga tablet na 100, 300, at 400 mg. Ang isang likidong anyo para sa oral o parenteral na paggamit ay hindi pa nabuo. Inirerekomenda ng tagagawa ang pagkuha ng 300 mg isang beses sa isang araw sa unang araw ng paggamot, ang parehong dosis dalawang beses sa isang araw sa ikalawang araw; simula sa ikatlong araw, ang gamot ay kinukuha ng tatlong beses sa isang araw. Gayunpaman, ang mas mabilis na titration ng dosis, halimbawa, kung ang paggamot ay nagsimula sa isang dosis ng 300 mg 3 beses sa isang araw, ay karaniwang mahusay na disimulado. Kung mahusay na disimulado, ang pang-araw-araw na dosis ay maaaring tumaas ng 300 mg bawat 3-7 araw hanggang sa makamit ang epekto - karaniwang hanggang sa 1800 mg / araw. Gayunpaman, ipinapakita ng klinikal na karanasan na ang mas mataas na dosis ay epektibo sa ilang mga pasyente - 3600 mg / araw at higit pa. Kahit na ang pagsubaybay sa konsentrasyon ng serum ng gamot ay hindi nakakatulong sa pagpili ng isang epektibong dosis, kung minsan ay tinutukoy upang masuri ang pagsunod ng pasyente o para sa iba pang mga indikasyon. Ang hanay ng mga therapeutic na konsentrasyon ay mula 2 hanggang 10 mcg / ml. Ang pagdaragdag ng gabapentin sa pangkalahatan ay hindi nangangailangan ng mga pagsasaayos ng dosis ng iba pang mga antiepileptic na gamot, bagaman ang mga ito ay dapat na indibidwal. Ang mga interaksyon sa pharmacodynamic (hal., nadagdagan ang pagkahilo kapag ang gabapentin ay idinagdag sa carbamazepine o nadagdagan ang antok kapag ang gabapentin ay pinagsama sa karamihan ng iba pang mga antiepileptic na gamot) ay nangyayari minsan kapag ang gabapentin ay idinagdag sa iba pang mga gamot, kahit na ang mga antas ng dugo ng mga gamot ay hindi nagbabago. Ang madalas na pagsubaybay sa kumpletong bilang ng dugo ay karaniwang hindi kinakailangan sa gabapentin; gayunpaman, nakita ng ilang mga manggagamot na kapaki-pakinabang na pana-panahong magsagawa ng kumpletong mga bilang ng dugo at mga pagsusuri sa enzyme sa atay.

Ang mga pag-aaral sa toxicology ng hayop ay nagpakita na ang gabapentin ay mahusay na disimulado sa mga daga kapag pinangangasiwaan nang husto sa mga dosis na hanggang 8 g/kg at sa mga unggoy sa mga dosis na hanggang 1.25 g/kg. Ang mga lalaking Wistar na daga na binigyan ng gabapentin ay nagkakaroon ng mga tumor ng pancreatic acinar cells na itinuturing na hyperplasia o benign. Gayunpaman, ang mga tumor na ito ay hindi nakakatulong sa dami ng namamatay at lumilitaw na isang komplikasyon na partikular sa species. Walang katibayan na ang gabapentin ay nagdaragdag ng panganib ng pancreatic cancer sa mga tao.

Ang mga side effect na nauugnay sa dosis ay kinabibilangan ng antok, ataxia, pagkahilo, at pagkapagod. Ang mga pagkagambala sa gastrointestinal ay naiulat sa ilang mga kaso. Sa double-blind, placebo-controlled na mga pagsubok, ang mga pasyenteng ginagamot sa gabapentin ay huminto sa pag-aaral sa rate na hindi gaanong mas mataas (<5%) kaysa sa mga pasyenteng ginagamot sa placebo, na nagpapahiwatig ng mahusay na tolerability ng gamot.

Sa ngayon, ang gabapentin ay ginagamit para sa humigit-kumulang 450,000 pasyente-taon. Bagama't may mga nakahiwalay na ulat ng mga kakaibang epekto, kabilang ang mga pantal sa balat at pagbaba ng bilang ng mga selula ng dugo, ang mga seryosong reaksiyong alerhiya ay napakabihirang. Ang kaligtasan ng gamot na ito sa pagbubuntis ay hindi alam. Sa pangkalahatan, ang gabapentin ay higit na nakahihigit sa iba pang mga antiepileptic na gamot sa mga tuntunin ng pagpapaubaya at kaligtasan.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophenyl-1,2,4-triazine - ay isa pang kamakailang ipinakilalang antiepileptic na gamot. Ito ay una na binuo bilang isang inhibitor ng folic acid synthesis, dahil pinaniniwalaan na ang epektong ito ay nauugnay sa antiepileptic na pagkilos ng phenytoin at phenobarbital. Gayunpaman, naging malinaw na ngayon na ang epekto sa metabolismo ng folic acid ay hindi ang pangunahing mekanismo ng pagkilos ng lamotrigine.

Hinaharangan ng Lamotrigine ang mga seizure na dulot ng pinakamataas na electroshock, pag-activate ng kindling, at mga photosensitive seizure sa mga hayop sa laboratoryo. Mayroon din itong epekto, bagaman medyo mahina, sa mga seizure na dulot ng pentylenetetrazole.

Ang mga bloke ng Lamotrigine ay nagpapanatili ng mataas na dalas na paglabas ng neuronal sa paraang katulad ng phenytoin at carbamazepine. Ang epektong ito ay naisip na dahil sa isang epekto sa mga channel ng sodium na umaasa sa boltahe sa mga neuron at pagpapahaba ng panahon ng refractory ng cell. Pinipigilan din ng Lamotrigine ang paglabas ng glutamate, na nagmumungkahi ng posibleng neuroprotective effect ng lamotrigine. Mukhang hindi ito nakakaapekto sa mga channel ng chloride o sa GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic, o adenosine system sa utak.

Ang lamotrigine ay mahusay na hinihigop pagkatapos ng oral administration (may pagkain o walang pagkain). Ang bioavailability nito ay malapit sa 100%. Ang pinakamataas na konsentrasyon ng serum ay 2-3 oras pagkatapos ng pangangasiwa. Ang lamotrigine ay 55% na nakagapos sa mga serum na protina. Ang dami ng pamamahagi nito ay 0.9-1.3 l/kg. Ang Lamotrigine ay na-metabolize sa atay, pangunahin sa pamamagitan ng conjugation na may glucuronic acid. Ang pangunahing metabolite nito, ang 2-N-glucuronic acid conjugate, ay pinalabas sa ihi. Ang pag-aalis ng lamotrigine ay linear na may paggalang sa dosis, na naaayon sa first-order kinetics.

Kahit na ang lamotrigine ay may kaunting epekto lamang sa mga antas ng serum ng iba pang mga antiepileptic na gamot, ang mga ahente na nagpapahusay o pumipigil sa aktibidad ng enzyme ng atay ay maaaring makabuluhang makaapekto sa metabolismo ng gamot. Kaya, kapag pinangangasiwaan nang mag-isa, ang kalahating buhay ng lamotrigine ay 24 na oras, ngunit kapag kinuha nang sabay-sabay sa mga gamot na nag-uudyok ng mga enzyme sa atay (hal., phenytoin, carbamazepine, at phenobarbital), ang kalahating buhay ay nababawasan sa 12 oras. Sa kaibahan, ang valproic acid, isang inhibitor ng microsomal enzyme system ng atay, ay nagpapahaba sa kalahating buhay ng lamotrigine hanggang 60 oras. Kaya, ang dalas ng pangangasiwa ng lamotrigine sa araw ay nakasalalay sa mga gamot kung saan ito ay pinagsama. Kahit na ang lamotrigine ay nagpapahiwatig ng sarili nitong metabolismo, nananatiling hindi malinaw kung ito ay may klinikal na kahalagahan.

Sa Estados Unidos, ang lamotrigine ay ipinakilala sa klinikal na kasanayan noong 1994, ngunit ito ay ginamit sa ibang mga bansa sa loob ng ilang panahon. Ang mga klinikal na pagsubok sa Estados Unidos ay nakumpirma ang pagiging epektibo ng lamotrigine bilang isang pantulong sa bahagyang at pangalawang pangkalahatang mga seizure. Tatlong malalaking pag-aaral ang nag-ulat ng higit sa 50% na pagbawas sa dalas ng seizure kumpara sa baseline sa 20-30% ng mga pasyente. Sa karaniwan, ang dalas ng seizure ay nabawasan ng 25-35% na may 300-500 mg/araw. Ipinakita ng ilang kamakailang mga klinikal na pagsubok na ang lamotrigine ay maaari ding gamitin bilang monotherapy. Iminumungkahi ng maliliit na klinikal na pagsubok at klinikal na karanasan na maaaring maging epektibo ito hindi lamang sa mga partial at secondarily generalized seizure, kundi pati na rin sa kawalan, myoclonic, atonic, at polymorphic seizures. Ipinakita rin ng isang klinikal na pagsubok na ang lamotrigine ay epektibo sa Lennox-Gastaut syndrome. Bagama't ang gamot ay pangunahing ginagamit para sa mga partial at secondarily generalized seizure, ang ilang clinician ay itinuturing itong isang kapaki-pakinabang na alternatibo para sa lumalaban sa paggamot na primary generalized seizure. May mga nakahiwalay na ulat ng paggamit ng gamot sa mga non-epileptic disorder, kabilang ang mga chronic pain syndromes, bipolar disorder, movement disorders, at neurodegenerative disease. Gayunpaman, ang pagiging epektibo at kaligtasan ng lamotrigine sa mga kondisyong ito ay hindi pa pormal na napatunayan.

Ang Lamotrigine ay magagamit bilang 25, 100, 150, at 200 mg na tablet. Sa monotherapy, ang epektibong dosis ay karaniwang 300-500 mg/araw. Kapag pinagsama sa valproic acid, na maaaring magdoble sa serum na konsentrasyon ng gamot, ang mas mababang limitasyon ng tinukoy na hanay ay dapat sundin kapag pumipili ng isang dosis. Gayunpaman, ang pinakamataas na limitasyon ng hanay ng dosis ay hindi pa malinaw na tinukoy. Sa ilang mga kaso, ito ay inireseta sa isang dosis ng 1 g/araw o mas mataas pa. Kahit na ang antas ng serum ng gamot ay hindi mahusay na nauugnay sa therapeutic o nakakalason na epekto, ipinapakita ng karanasan na dapat itong panatilihin sa hanay na 2 hanggang 10 mcg/ml (ayon sa ibang data - mula 2 hanggang 20 mcg/ml).

Ang paggamot na may lamotrigine ay dapat magsimula nang unti-unti upang maiwasan ang mga pantal sa balat. Inirerekomenda ng tagagawa na ang mga pasyente na higit sa 16 taong gulang ay magsimula ng paggamot na may dosis na 50 mg araw-araw, na tumataas ang dosis sa 100 mg/araw pagkatapos ng 2 linggo. Ang dosis na ito ay pinananatili din sa loob ng 2 linggo, pagkatapos nito ay nadagdagan ng 100 mg bawat 1-2 linggo sa kinakailangang antas. Maaaring mangyari ang mga pantal sa balat kung masyadong mabilis ang titration. Sa mas mabagal na titration, ang paggamot ay sinimulan sa isang dosis na 25 mg, na kinukuha sa loob ng 1 linggo, at pagkatapos ay ang dosis ay nadagdagan ng 25 mg bawat linggo hanggang sa maabot ang 100-200 mg/araw. Pagkatapos ay lumipat sa 100 mg na tablet at pagkatapos ay dagdagan ang dosis ng 100 mg/araw tuwing 2 linggo hanggang sa makamit ang ninanais na klinikal na epekto. Kung ang pasyente ay umiinom ng valproic acid nang sabay-sabay, pagkatapos ay ang paggamot na may lamotrigine ay nagsisimula sa isang dosis na 25 mg bawat ibang araw, pagkatapos ng 2 linggo lumipat sila sa pang-araw-araw na paggamit ng 25 mg, at pagkatapos ng isa pang 2 linggo ay nagsisimula silang dagdagan ang dosis ng 25-50 mg bawat 1-2 na linggo hanggang sa makamit ang klinikal na epekto. Sa panahon ng titration ng dosis ng lamotrigine, ang paggamit ng iba pang mga antiepileptic na gamot ay karaniwang nagpapatuloy sa parehong dosis, at pagkatapos lamang na maabot ng dosis ng lamotrigine ang mas mababang limitasyon ng epektibong hanay ng dosis (200-300 mg / araw), ang dosis ay nababagay o ang iba pang gamot ay itinigil. Sa monotherapy at sa kumbinasyon ng valproic acid, ang lamotrigine ay maaaring inireseta isang beses sa isang araw. Sa kumbinasyon ng phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, felbamate at iba pang mga gamot na nag-uudyok sa mga microsomal enzyme ng atay, ang lamotrigine ay inireseta dalawang beses sa isang araw.

Ang pangunahing masamang reaksyon sa lamotrigine ay pantal sa balat, na maaaring magkaroon ng anyo ng isang simpleng morbilliform o maculopapular na pantal o mas malawak at malalang mga sugat tulad ng erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, o nakakalason na epidermal necrolysis. Sa kinokontrol na mga klinikal na pagsubok, ang saklaw ng mga komplikasyon sa balat sa mga matatanda ay 10% (5% sa pangkat ng placebo). Dapat tandaan na ang rate na ito ay pare-pareho sa nakita sa ilang mga klinikal na pagsubok ng carbamazepine at phenytoin. Isang kamakailang babala ang inilabas tungkol sa posibilidad ng malubhang komplikasyon sa balat sa mga bata, na maaaring mas sensitibo sa mga epekto ng lamotrigine. Maaaring kabilang dito ang Stevens-Johnson syndrome o nakakalason na epidermal necrolysis. Sa ilang maliliit na klinikal na pagsubok, ang saklaw ng malubhang komplikasyon sa balat ay kasing taas ng 1 sa 40 bata, at 1 sa 200 sa grupo sa kabuuan. Samakatuwid, bago magreseta ng gamot sa mga batang wala pang 16 taong gulang, ang mga pasyente at kanilang mga kamag-anak ay dapat bigyan ng babala tungkol sa posibilidad ng mga pantal sa balat, na nakuha ang kanilang kaalamang pahintulot na gamitin ang gamot. Ang panganib ng mga pantal ay tumataas kapag kumukuha ng lamotrigine kasama ng valproic acid. Sa mga may sapat na gulang, ang posibilidad ng pagbuo ng mga pantal ay nakasalalay sa rate ng pagtaas ng dosis, kung minsan ay nawawala sila sa pagbaba ng dosis at kasunod na mas mabagal na titration ng dosis.

Ang pangunahing nakakalason na epekto na nakasalalay sa dosis ng lamotrigine ay nauugnay sa dysfunction ng CNS at kasama ang ataxia, disorder sa tirahan, pagkahilo, pagkalito, at pagkapagod. Ang pagduduwal at pagsusuka ay iniuulat din paminsan-minsan. Sa mga pag-aaral na sinusuri ang pagiging epektibo ng pagdaragdag ng lamotrigine sa dati nang kinuha na mga antiepileptic na gamot, ang gamot ay kailangang ihinto sa 10% ng mga paksa (na may placebo, ang figure na ito ay 8%). Sa mga pag-aaral ng monotherapy sa Europa, ang gamot ay mahusay na disimulado, na ang tanging karaniwang makabuluhang masamang epekto ay ang pantal sa balat. Ang mga komplikasyon ng hematologic at hepatotoxic na may lamotrigine ay bihira. Ang iba pang masamang epekto, na kadalasang bihira, ay kinabibilangan ng delirium, mga delusyon, choreoathetosis, mga pagbabago sa libido at sexual function, at isang kabalintunaan na pagtaas sa dalas ng seizure. Sa toxicology studies, ang lamotrigine ay nagdulot ng cardiac arrhythmias sa mga aso, marahil dahil sa N-2-methyl conjugate, na hindi nabuo sa mga tao. Bagama't may mga nakahiwalay na ulat ng cardiac arrhythmias sa mga tao, mababa ang saklaw ng komplikasyong ito.

Available ang Lamotrigine bilang 25, 100, 150, at 200 mg na tablet at 5 at 25 mg na chewable na tablet. Ang gamot ay hindi magagamit sa solusyon. Bagama't hindi opisyal na inaprubahan ang lamotrigine para sa paggamit sa mga indibidwal na wala pang 16 taong gulang sa Estados Unidos (maliban sa mga kaso ng Lennox-Gastaut syndrome), ginagamit ito sa pangkat ng edad na ito sa ibang mga bansa. Sa mga bata na kumukuha ng liver enzyme inducers na walang valproic acid, ang paggamot sa lamotrigine ay dapat simulan sa isang dosis na 2 mg/kg/araw. Pagkatapos ng dalawang linggo, ito ay nadagdagan sa 5 mg/kg/araw, at pagkatapos ng isa pang dalawang linggo, ang dosis ay nadagdagan ng 2-3 mg/kg/araw tuwing 1-2 linggo hanggang sa makamit ang klinikal na epekto. Ang dosis ng pagpapanatili ay karaniwang mula 5 hanggang 15 mg/kg/araw. Para sa monotherapy, inirerekumenda na kumuha ng 0.5 mg / kg / araw para sa unang dalawang linggo, pagkatapos ay 1 mg / kg / araw para sa isa pang dalawang linggo, pagkatapos nito ang dosis ay unti-unting tumaas sa 2-10 mg / kg / araw. Kapag pinagsama sa valproic acid, ang paggamot sa lamotrigine sa mga bata ay dapat magsimula sa isang dosis na 0.2 mg / kg / araw (dalawang linggo), pagkatapos ay ang dosis ay nadagdagan sa 0.5 mg / kg / araw, na inireseta din para sa dalawang linggo, pagkatapos kung saan ang dosis ay nadagdagan ng 0.5-1 mg / kg / araw bawat 1-2 linggo hanggang sa makamit ang klinikal na epekto. Ang dosis ng pagpapanatili ay karaniwang mula 1 hanggang 15 mg/kg/araw. Ang pang-araw-araw na dosis ay karaniwang nahahati sa dalawang dosis.

Topiramate

Topiramate - 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzene)-beta-0-fructopyrazone sulfamate - ay may kemikal na istraktura na makabuluhang naiiba sa iba pang mga gamot na antiepileptic. Ito ay binuo ng RW Johnson Pharmaceutical Research Institute sa pakikipagtulungan ng Epilepsy Branch ng National Institutes of Health (USA). Ang Topiramate ay ginagamit para sa bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure, ngunit may potensyal na gamitin sa mas malawak na hanay ng mga seizure. Sa ilang mga kaso, ang paggamit nito ay maaaring limitado dahil sa posibilidad ng masamang epekto sa cognitive function.

Ang Topiramate ay aktibo laban sa mga seizure na dulot ng pinakamataas na electric shock sa mga daga at, sa mas mababang lawak, laban sa mga seizure na dulot ng pentylenetetrazole, bicuculline, o picrotoxin. Bagama't pinipigilan ng topiramate ang carbonic anhydrase, ang epektong ito ay hindi lumilitaw na pangunahing mekanismo ng antiepileptic na pagkilos nito. Ang mas mahalaga ay ang kakayahan nitong pataasin ang GABA receptor-mediated chloride influx at harangan ang AMPA subtype ng glutamate receptors sa utak.

Ang Topiramate ay mahusay na hinihigop pagkatapos ng oral administration (may pagkain o walang pagkain). Ang pinakamataas na konsentrasyon ng serum ay naabot 2-4 na oras pagkatapos ng pangangasiwa. Humigit-kumulang 15% ng gamot ay nakatali sa mga protina ng serum. Ang isang maliit na halaga lamang ng topiramate ay na-metabolize sa atay, habang humigit-kumulang 80% ng gamot ay pinalabas nang hindi nagbabago sa ihi. Dahil ang kalahating buhay ay 18-24 na oras, ang gamot ay dapat inumin dalawang beses araw-araw. Ang hanay ng therapeutic blood concentrations ng gamot ay hindi pa naitatag. Pinapataas ng phenytoin at carbamazepine ang clearance ng gamot at, samakatuwid, binabawasan ang konsentrasyon nito sa serum. Sa turn, pinapataas ng topiramate ang konsentrasyon ng phenytoin at carbamazepine ng humigit-kumulang 20%, ngunit binabawasan ang antas ng mga estrogen sa dugo.

Ang Topiramate ay pangunahing pinag-aralan bilang isang paggamot para sa mga bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure. Tatlong multicenter, double-blind, kinokontrol na pag-aaral ang isinagawa na may topiramate na idinagdag sa mga umiiral na antiepileptic na gamot at may nababaluktot na dosing mula 20 hanggang 1000 mg/araw. Sinubukan ng ibang mga pag-aaral ang topiramate sa mga dosis hanggang 1600 mg/araw. Ang mga resulta ay nagpapakita na ang pagiging epektibo ng gamot ay hindi tumataas nang malaki sa mga dosis na higit sa 400 mg/araw, sa kaibahan sa gabapentin at lamotrigine, na nasubok sa mga dosis na makabuluhang mas mababa kaysa sa mga itinuturing na pinakamainam sa klinikal na kasanayan. Sa mga dosis na higit sa 400 mg/araw, ang topiramate ay maaaring magdulot ng malubhang epekto tulad ng pagkalito o pagkaantala sa pagsasalita, ngunit hindi ito higit na nagpapahusay sa pagiging epektibo. Mayroong, siyempre, mga pagbubukod sa panuntunang ito.

Ang mga maliliit na klinikal na pagsubok at nakahiwalay na mga klinikal na obserbasyon ay nagpapakita na ang topiramate ay may malawak na spectrum ng aktibidad na antiepileptic at maaaring maging epektibo sa kawalan, atonic, myoclonic at tonic seizure. Gayunpaman, ang bisa ng gamot sa mga ganitong uri ng epilepsy ay dapat na mapatunayan sa mga kinokontrol na klinikal na pagsubok. Sa mga nakalipas na taon, ang topiramate ay ipinakita na mabisa sa mga batang may infantile spasms at Lennox-Gastaut syndrome, na lumalaban sa iba pang mga antiepileptic na gamot.

Inirerekomenda ng tagagawa na simulan ang paggamot sa topiramate na may dosis na 50 mg dalawang beses araw-araw. Gayunpaman, maraming mga clinician ang naniniwala na ang pagtaas ng dosis ng masyadong mabilis ay maaaring humantong sa kapansanan sa pag-iisip. Samakatuwid, ang paggamot ay madalas na nagsisimula sa isang dosis ng 25 mg / araw, pagkatapos nito ang pang-araw-araw na dosis ay nadagdagan ng 25 mg bawat 1-2 linggo. Sa ilang mga matatanda, ang gamot ay may therapeutic effect sa isang dosis na 100 mg/araw, ngunit ito ay kadalasang epektibo sa mga dosis na 200 hanggang 400 mg/araw. Ang pang-araw-araw na dosis ay dapat nahahati sa 2 dosis. Sa ilalim ng mga kundisyong ito, humigit-kumulang 40-50% ng mga pasyenteng may mga seizure na lumalaban sa paggamot ay nakakapansin ng higit sa 50% na pagbaba sa dalas ng seizure kumpara sa baseline. Ipinapalagay na ang topiramate ay maaari ding maging epektibo bilang monotherapy, ngunit ang mga klinikal na pagsubok na nagsisiyasat sa posibilidad na ito ay hindi pa nakumpleto.

Ang mga side effect ng Topiramate ay pangunahing nauugnay sa pagkilos nito sa central nervous system. Kabilang dito ang pagkalito, antok, ataxia, pagkahilo, at sakit ng ulo. Ang panganib ng mga side effect ay mas mataas kapag gumagamit ng maraming gamot at kapag mabilis na nag-titrate ng dosis. Ang saklaw ng cognitive impairment na may topiramate ay umabot sa 30%. Kabilang dito ang pagbagal ng pag-iisip at pagsasalita, pagkawala ng memorya, kapansanan sa pag-unawa sa pagsasalita, disorientasyon, at iba pang mga sintomas. Ang mga sintomas na ito ay maaaring bumaba sa paglipas ng panahon o may pagbawas sa dosis.

May mga nakahiwalay na ulat ng gastrointestinal dysfunction, mga pantal sa balat, urolithiasis, at malubhang komplikasyon ng psychiatric na nauugnay sa topiramate. Ang Topiramate ay hindi maituturing na ligtas sa panahon ng pagbubuntis. Ito ay naipakita na nagiging sanhi ng ilang pangsanggol na malformations sa mga hayop sa laboratoryo.

Ang Topiramate ay magagamit sa mga tablet na 25, 100 at 200 mg. Ang gamot ay hindi ginawa sa solusyon.

Benzodiazepines

Ang mga benzodiazepine na pinakakaraniwang ginagamit upang gamutin ang mga epileptic seizure ay kinabibilangan ng diazepam, clonazepam, lorazepam, at clorazepate. Ang bentahe ng mga gamot na ito ay ang kanilang mabilis na pagkilos, na hindi nangangailangan ng pag-load (shock) na mga dosis. Ang Diazepam at lorazepam para sa parenteral (intravenous) na pangangasiwa ay ang mga piniling gamot para sa status epilepticus. Ang mga benzodiazepine ay hindi karaniwang ginagamit para sa pangmatagalang antiepileptic therapy, dahil ang kanilang pagiging epektibo ay bumababa pagkatapos ng ilang linggo ng paggamit, na nangangailangan ng pagtaas ng dosis upang mapanatili ang epekto. Gayunpaman, ang pangmatagalang paggamit ng benzodiazepine ay kung minsan ay kinakailangan para sa atonic, myoclonic, o mga seizure na lumalaban sa iba pang paraan ng paggamot, kapag walang mga alternatibo. Ang booster na pangangasiwa ng benzodiazepines sa loob ng 1-2 araw ay maaaring maging kapaki-pakinabang sa mga panahon ng matinding pagtaas sa dalas ng pag-agaw. Ginagamit din ang pamamaraang ito kapag alam na ang isang seizure ay maaaring sundan ng pangalawang seizure nang mabilis o sa panahon ng regla. Ang karaniwang ginagamit na antiepileptic na gamot ay diazepam, 2-5 mg bawat 4-6 na oras. Ang Clonazepam ay karaniwang binibigyan ng 0.5-2 mg pasalita 3 beses sa isang araw. Ang Lorazepam ay maaaring bigyan ng 0.5-1.0 mg, ulitin kung kinakailangan, hanggang sa makontrol ang mga seizure. Ang pang-araw-araw na dosis ay maaaring kasing taas ng 4 mg/araw.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Ang Tiagabine ay nakatanggap kamakailan ng opisyal na katayuan sa Estados Unidos bilang isang gamot para sa paggamot ng mga partial at secondarily generalized seizure at katulad sa profile ng pagkilos nito sa phenytoin, carbamazepine, at gabapentin. Ito ay tila hindi epektibo sa mga pagliban at myoclonic seizure. Humigit-kumulang 20-30% ng mga pasyente na lumalaban sa iba pang mga anti-seizure na gamot ay tumutugon sa tiagabine. Ang gamot ay mahusay na disimulado. Mayroon lamang ilang mga ulat ng pag-aantok, kapansanan sa pag-iisip, at pagkahilo. Mayroon ding mga ulat ng tumaas na dalas ng pag-atake dahil sa paggamit ng tiagabine at ilang malubhang komplikasyon sa saykayatriko, ngunit hindi malinaw kung ang mga phenomena na ito ay nauugnay sa paggamit ng tiagabine o ipinaliwanag ng kalubhaan ng pinagbabatayan na sakit. Ang maikling kalahating buhay ay nangangailangan ng gamot na ibigay 3-4 beses araw-araw. Nagsisimula ang paggamot sa isang dosis na 4 mg/araw. Pagkatapos ito ay nadagdagan linggu-linggo ng 4-8 mg hanggang sa makamit ang epekto, hanggang sa maximum na 56 mg/araw.

Vigabatrin

Bagama't ang vigabatrin, isang structural analog ng GABA, ay ginamit sa mga bansang Europeo mula noong 1989, noong 1997 lamang ito nakatanggap ng pag-apruba ng FDA para sa paggamit sa Estados Unidos. Ang Vigabatrin ay lumilitaw na pinakamabisa sa mga bahagyang at pangalawang pangkalahatan na mga seizure, ngunit karaniwang ginagamit din sa ilang iba pang mga epileptic syndrome, tulad ng sa mga bata na may infantile spasms na hindi nakontrol ng ibang mga gamot. Ang Vigabatrin ay kadalasang ginagamit bilang add-on na gamot sa mga pasyenteng may refractory partial seizure; ito ay epektibo sa 40–50% ng mga naturang pasyente. Sa pangkalahatan, ito ay mas mahusay na disimulado kaysa sa maraming iba pang mga antiepileptic na gamot.

Ang mga side effect ng vigabatrin ay kinabibilangan ng pagkahilo, pagkabalisa kapag naglalakad, pag-aantok, at kapansanan sa pag-iisip at memorya, bagaman ang mga side effect ay karaniwang hindi gaanong malala kaysa sa mas maraming tradisyonal na gamot. Ang isang maliit na proporsyon ng mga pasyente ay nagkakaroon ng depresyon at iba pang malubhang komplikasyon ng psychiatric, na bumabalik kapag ang gamot ay itinigil. Ang mga depekto sa visual field, na posibleng sanhi ng pinsala sa optic nerves o retina, ay nangyayari sa ilang pasyente na kumukuha ng vigabatrin at maaaring hindi na maibabalik. Ang pagpaparehistro ng gamot sa Estados Unidos ay naantala dahil sa data ng toxicology sa mga hayop na nagpapakita na ang gamot ay nagdudulot ng myelin edema sa utak. Kahit na ito ay nakita na may mataas na dosis ng gamot sa mga daga at aso, at posibleng sa mga unggoy, walang katulad na komplikasyon ang naobserbahan sa mga tao. Ang epekto ay nababaligtad at nakikita sa pamamagitan ng magnetic resonance imaging at mga potensyal na pag-aaral. Ang klinikal na karanasan ng gamot ay tinatantya sa higit sa 200,000 pasyente-taon, ngunit walang mga kaso ng pinsala sa myelin. Ang paggamot ay nagsisimula sa isang dosis ng 500 mg 2 beses sa isang araw, pagkatapos ay nadagdagan ito sa loob ng ilang linggo hanggang sa makamit ang epekto. Sa karamihan ng mga kaso, ang epektibong dosis ay 2000-3000 mg/araw (sa 2 dosis).

Iba pang mga gamot para sa paggamot ng epilepsy

Ang ilang iba pang mga antiepileptic na gamot ay kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok, kabilang ang zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamide, ganaxalone, stiripentol. Malamang na ang lahat ng mga gamot na ito ay maipapasok sa malawakang kasanayan, dahil ang anumang bagong gamot ay dapat magpakita ng mga halatang pakinabang sa bisa, kaligtasan, pagpapaubaya, kadalian ng paggamit, at gastos sa kasalukuyang ginagamit na mga gamot.

Bagama't wala sa mga bagong magagamit na gamot ang nag-aalok ng makabuluhang mga bentahe sa mas tradisyonal na mga ahente, ang mga pasyente na may epilepsy ay mayroon na ngayong mas malawak na hanay ng mga opsyon sa drug therapy kaysa sa ginawa nila 5-10 taon na ang nakakaraan. Habang dumarami ang klinikal na karanasan sa mga gamot na ito, bubuo ang mas ligtas at mas epektibong mga regimen sa paggamot para sa epilepsy.