Azathioprine

Mayroong dalawang pangunahing purine analogues - 6-mercaptopurine at azathioprine, gayunpaman, ang huli lamang ang kasalukuyang ginagamit sa klinikal na kasanayan.

Ang 6-mercaptopurine ay isang analogue ng hypoxanthine, kung saan ang 6-OH radical ay pinalitan ng isang thiol group. Sa turn, ang azathioprine ay isang molekula na naiiba sa 6-mercaptopurine sa pamamagitan ng pagsasama ng isang imidazole ring sa S-position. Kung ikukumpara sa 6-mercaptopurine, ang azathioprine ay mas mahusay na hinihigop kapag kinuha nang pasalita at may mas mahabang tagal ng pagkilos. Sa katawan, ang azathioprine ay na-metabolize sa erythrocytes at sa atay upang bumuo ng biologically active molecules (6-thioguanine at 6-thioinosinic acids), at pinalabas ng mga bato.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Mga taktika sa paggamot

Upang ibukod ang talamak na reaksyon ng hypersensitivity sa azathioprine, ang paggamot ay dapat na simulan sa isang pagsubok na dosis ng 25-50 mg bawat araw sa unang linggo.

Pagkatapos ang dosis ay nadagdagan ng 0.5 mg/kg bawat araw tuwing 4 na linggo. Ang pinakamainam na dosis ay 1-3 mg/kg bawat araw. Sa simula ng paggamot, kinakailangan na regular (bawat 1 linggo) magsagawa ng pangkalahatang pagsusuri sa dugo (na may pagpapasiya ng bilang ng mga platelet), at kapag ang isang matatag na dosis ay nakamit, ang pagsubaybay sa laboratoryo ay dapat isagawa tuwing 6-8 na linggo. Dapat alalahanin na ang epekto ng azathioprine ay nagsisimulang magpakita mismo nang hindi mas maaga kaysa sa 5-12 buwan pagkatapos ng pagsisimula ng therapy. Ang dosis ng azathioprine ay dapat na makabuluhang bawasan (sa pamamagitan ng 50-75%) sa mga pasyente na tumatanggap ng allopurinol o may pagkabigo sa bato.

Pangkalahatang katangian

Ayon sa mekanismo ng pagkilos nito, ang azathioprine ay kabilang sa isang klase ng mga sangkap na tinatawag na "antimetabolites". Ito ay may kakayahang maisama bilang isang "false base" sa molekula ng DNA at sa gayon ay makagambala sa pagtitiklop nito. Ang Azathioprine ay itinuturing na isang phase-specific na gamot na nakakaapekto sa mga cell sa isang partikular na yugto ng paglaki, pangunahin sa G phase. Sa mas mataas na dosis, ang azathioprine ay nakakagambala sa RNA at protina synthesis sa mga yugto ng G1 at G2. Hindi tulad ng mga ahente ng alkylating, ang azathioprine ay may cytostatic kaysa sa cytotoxic na aktibidad.

Mekanismo ng pagkilos ng azathioprine

Ang Azathioprine ay nagdudulot ng peripheral T- at B-lymphopenia, sa mataas na dosis binabawasan nito ang antas ng T-helpers, at sa matagal na paggamit ay binabawasan nito ang synthesis ng mga antibodies. Gayunpaman, dahil ang mga T-suppressor ay lalong sensitibo sa pagkilos ng azathioprine, ang synthesis ng mga antibodies ay maaaring bahagyang tumaas laban sa background ng pagkuha ng mababang dosis ng gamot. Ang Azathioprine ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagsugpo sa aktibidad ng mga NK cells at K cells, na nakikilahok sa pagbuo ng natural at antibody-dependent na cellular cytotoxicity, ayon sa pagkakabanggit.

Klinikal na aplikasyon

Ang bisa ng azathioprine sa isang dosis na 1.25-3 mg/kg/araw sa RA ay nakumpirma ng isang serye ng mga kinokontrol na pag-aaral. Sa pangkalahatan, ang clinical efficacy ng azathioprine sa rheumatoid arthritis ay maihahambing sa cyclophosphamide, parenterally administered gold preparations, D-penicillamine, at antimalarial na gamot. Ipinapalagay na sa rheumatoid arthritis, ang azathioprine ay dapat na inireseta sa mga matatandang pasyente na may simula na kahawig ng polymyalgia rheumatica, kapag ang isang steroid-sparing effect ay kinakailangan.

Sa systemic lupus erythematosus, ayon sa panandaliang mga obserbasyon (1-2 taon), walang makabuluhang pagkakaiba sa klinikal na efficacy ang naobserbahan sa pagitan ng mga grupo ng mga pasyente na tumatanggap lamang ng mga glucocorticoids o glucocorticoids kasama ng azathioprine. Gayunpaman, kapag sinusuri ang mga resulta ng paggamot pagkatapos ng 5-15 taon, natagpuan na ang kumbinasyon ng therapy ay may ilang mga pakinabang, kabilang ang pagbagal sa pag-unlad ng pinsala sa bato, pagbabawas ng bilang ng mga exacerbations at ang posibilidad ng paggamit ng isang mas mababang dosis ng pagpapanatili ng glucocorticoids. Gayunpaman, sa mga pasyente na tumatanggap ng azathioprine, ang dalas ng iba't ibang mga side effect ay makabuluhang tumataas, kabilang ang mga nakakahawang komplikasyon (lalo na ang herpes zoster), ovarian failure, leukopenia, pinsala sa atay, at mas mataas na panganib ng mga tumor.

Sa idiopathic inflammatory myopathies, humigit-kumulang isang katlo ng mga pasyente na lumalaban sa glucocorticoids ang tumutugon sa karaniwang ginagamit na dosis ng azathioprine (2-3 mg/kg/araw), at ang steroid-sparing effect ay sinusunod sa kalahati ng mga kaso, na medyo mas malala kaysa sa methotrexate na paggamot. Ang maximum na klinikal at laboratoryo na epekto ng azathioprine na paggamot ay lilitaw lamang pagkatapos ng 6-9 na buwan. Ang dosis ng pagpapanatili ng gamot ay 50 mg / araw.

Ang mga resulta ng maliliit na kinokontrol na pag-aaral ay nagpapahiwatig ng pagiging epektibo ng azathioprine sa psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, at Behcet's disease.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]