Bipolar disorder: paggamot

Paggamot ng bipolar affective disorder natupad higit sa lahat normotimicheskoe ibig sabihin nito ( "stabilizers makakaapekto"), mga gamot tulad ng lithium, carbamazepine at valproic acid.

Ngunit kung minsan ay nagsasagawa sila ng mga bagong gamot: olanzapine, risperidone, lamotrigine, gabapentin, calcium antagonists. Ang paggamot ay nahahati sa maraming mga panahon: ang panahon ng "matinding" pagpapapanatag, na nagbibigay para sa pag-aresto ng isang manic episode, paminsan-minsan sa tulong ng ilang mga gamot; panahon ng pag-stabilize at isang panahon ng matagal na preventive therapy upang maiwasan ang mga bagong episode.

[1], [2], [3]

Mga paghahanda sa Lithium

Ang Lithium ay ginagamit sa medisina para sa isang mahabang panahon, na may iba't ibang mga tagumpay na ito ay ginagamit para sa iba't ibang mga sakit. Noong unang bahagi ng 1900s, madalas na kasama ang lithium sa mga tanyag na patentadong produkto na tumutulong sa "mula sa lahat ng sakit." Ang mga paghahanda na naglalaman ng lithium ay inirerekomenda para sa paggamot ng iba't ibang mga kondisyon: mula sa karamdaman sa iba't ibang "dysfunctions ng nervous system". Ang Lithium ay ginagamit din upang gamutin ang gota, at noong 1940 ay ginagamit pa rin ito bilang kapalit ng asin. Noong 1949, matagumpay na ginamit ni Cade ang lithium upang gamutin ang isang kalagayan na tinatawag niyang "psychotic arousal." Ang pagtuklas na ito ay maaaring magkaroon ng pagbabago sa paggamot ng bipolar disorder, na sa panahong iyon ay halos hindi ginagamot. Gayunpaman, ito ay nangyari lamang noong 1970, nang inawtorisa ng FDA ang paggamit ng mga lithium drug para sa paggamot ng malubhang kahibangan. Maraming mga double-blind, placebo-controlled studies ang nagpakita na, sa matinding pagnanasa, ang mga paghahanda ng lithium ay karaniwang epektibo sa 70-80% ng mga pasyente. Gayunpaman, sa kamakailang mga pag-aaral, ang pagiging epektibo ng lithium ay mas mababa, na maaaring maipaliwanag sa pamamagitan ng isang mas mataas na proporsyon ng mga pasyente na lumalaban sa therapy o may mixed halo na kung saan ang lithium monotherapy ay hindi napakagumpay. Gayunpaman, ang lithium ay nananatiling pinaka-pinag-aralan na gamot mula sa pangkat ng mga normotimikong ahente.

Ang Lithium ay ginagamit para sa bipolar affective disorder at bilang isang preventive agent. Tulad ng ipinakita sa pamamagitan ng mga pag-aaral na may kontrol ng placebo, laban sa background ng matagal na therapy na may lithium paghahanda, sa tungkol sa 70% ng mga pasyente ang bilang at intensity ng affective episode nabawasan. Humigit-kumulang 50% ng mga pasyente na biglang tumigil sa pagtigil ng pagtanggap ng lithium, sa loob ng 5 buwan ay bumuo ng isang pagbabalik sa dati. Sa isang unti-unti na pag-aalis ng lithium, ang pagbagsak rate bumababa mula sa 94% (sa loob ng isang 5-taon na panahon) sa 53%.

Ang ilang mga indibidwal na katangian ng mga pasyente ay nagbibigay-daan sa paghula sa epekto ng lithium. Halimbawa, sa klasiko ("dalisay") hangal na pagnanasa, ang pagiging epektibo ng lithium ay mas mataas kaysa sa mixed o dysphoric mania. Sa kabilang banda, ang lithium ay hindi gaanong epektibo sa pagkakaroon ng maikli (mabilis) na mga ikot. Ang paghahanda ng Lithium ay nagdudulot ng isang pagpapabuti sa 60% ng mga pasyente na may bipolar affective disorder, hindi pagkakaroon ng maikling cycle, at lamang sa 18-25% ng mga pasyente na may katulad na cycle. Ang kasabay na pang-aabuso ng mga psychotropic na sangkap ay nangangahulugang ang mababang bisa ng lithium, ngunit kung ang mga gamot ay hindi matagumpay sa nakaraan, hindi ito nangangahulugan na ang isang bagong pagtatangka sa kanilang paggamit ay hindi epektibo.

Kahit lithium ay isa sa mga pinakamababang therapeutic index bukod sa iba pang mga psychotropic gamot, ito ay matagumpay na ginagamit ng maraming mga pasyente na may bipolar disorder. Ang therapeutic concentration ng lithium sa plasma ay karaniwang 0.6-1.2 meq / L, bagaman ang mga mas batang pasyente kung minsan ay nangangailangan ng mas mataas na konsentrasyon, at sa mga may edad na pasyente ay mas mababa ang konsentrasyon. Ang pinaka-madalas na mga epekto ng lithium ay kinabibilangan ng pagkauhaw, polyuria, pagkawala ng memorya, tremor, makakuha ng timbang, antok, pagkapagod, at pagtatae. Ang dahilan sa hindi pagpapatuloy ay mas madalas na ang mga sumusunod na epekto (sa pababang pagkakasunud-sunod ng dalas): pagkawala ng memorya, makakuha ng timbang, tremors at pagkawala ng koordinasyon, polyuria, antok at pagod. Ang panginginig na dulot ng lithium ay maaaring pinahusay ng caffeine, na dapat bigyang pansin sa pasyente. Karaniwan ang pagyanig ay naalis na rin ng mga beta blocker. Lithium ay maaaring maging sanhi ng mga side effect mula sa gastrointestinal (hal, pagduduwal o di sakdal stool) at ibunsod ang pagpalala ng soryasis o acne. Bilang karagdagan, ang lithium ay kadalasang nagiging sanhi ng benign granulocytosis. Ang paggamot na may lithium ay maaaring nabalisa teroydeo function, habang sa 5% ng mga kaso bumuo ng clinically pantao hypothyroidism, at sa 30% ng mga kaso nakita nadagdagan mga antas ng TSH. Sa 15-30% ng mga pasyente ay may nadagdagan na titer ng antityroid autoantibodies. Laban sa background ng lithium pangangasiwa, hyperparathyroidism ay maaari ring bumuo, ngunit mas madalas kaysa sa hypothyroidism.

Binabawasan ng Lithium ang reabsorption ng tubig sa distal tubules at pagkolekta ng tubules, na humahantong sa isang pagkagambala sa pag-isiping mabuti ang pag-andar ng mga bato at pag-unlad ng polyuria. Ito, sa turn, ay nagiging sanhi ng polydipsia at (kung ang mga pasyente ay umiinom ng mga inumin na may carbonated na gatas o juice) ay nadagdagan ang timbang ng katawan. Gayunpaman, walang mapagtibay na katibayan na ang lithium sa therapeutic doses ay nagiging sanhi ng di-mababagong kidney disfunction.

Ang impluwensiya ng lithium sa puso ay humahantong sa pagyupi at pagbabaligtad ng wave T, bradycardia, pagpapahaba ng panahon ng repolarization ng sinus node. Dahil kasalukuyan mayroong iba pang mga kondisyon stabilizer, na nagiging sanhi ng mas kaunting mga side effect ng cardiovascular system sa mga pasyente na may sinus bradycardia o sinus ay dapat pigilin ang sarili mula sa paggamit ng lithium o paghahanda upang gamitin ang mga ito na may matinding pag-iingat.

Bukod sa karaniwang lithium bawal na gamot (hal eskalita, litonata, litotabsa), na kasalukuyang magagamit dosis form ng kinokontrol na release (hal, Escalet CR) o mabagal na-release (litobid). Ang mga paghahanda na ito ay naglalaman ng lithium carbonate. Gayunpaman, magagamit din ang lithium citrate - sa anyo ng syrup (cibalite S). Kasabay nito, ang 8 mg ng lithium ay nasa 300 mg ng lithium carbonate o 5 ml ng lithium citrate. Ang Lithium ay ganap na hinihigop kapag kinuha nang pasalita, ang pinakamataas na konsentrasyon ng plasma ay naabot pagkatapos ng 1-1.5 na oras (na may isang karaniwang gamot) o 4-4.5 na oras (na may kontrol at mabagal na mga porma ng paglabas). Ang Lithium ay excreted pangunahin sa pamamagitan ng mga bato. Ang half-elimination period ay 18-24 oras.

Ang mga di-steroidal na anti-inflammatory na gamot ay maaaring mapataas ang konsentrasyon ng lithium sa plasma, maliban sa aspirin at sulindac. Diuretics, at angiotensin-convert enzyme ay din kaya ng pagtaas ng serum lithium konsentrasyon, ang pagtaas ng ihi ng sodium pamamagitan ng mga bato at sa gayong paraan ng pagbabawas ng ihi ng lithium.

Paggamit ng mga lithium na gamot sa malubhang kahibangan

Ang Lithium ay malawak na ginagamit upang gamutin ang kahibangan, ngunit dahil ang epekto nito ay lumilitaw lamang pagkatapos ng 5-10 araw, madalas na kailangan ng karagdagang pondo. Bago ang appointment ng lithium, isang ECG ang kinakailangan, isang pagsusuri ng paggamot sa bato at teroydeo. Ang mga babaeng may reproductive function ay dapat ding gumawa ng test sa pagbubuntis, dahil ang lithium ay may teratogenic effect. Ang paggamot na may lithium ay karaniwang nagsisimula sa isang dosis ng 600-1200 mg / araw, na nabahala sa maraming dosis. Ang therapeutic concentration ng lithium sa plasma (0.8-1.2 meq / L) sa karamihan ng mga pasyente ay nakamit sa isang dosis ng 1200-1800 mg / araw. Sa panahon ng titration, ang konsentrasyon ng lithium ay tinutukoy tuwing 4-5 araw. Iba't ibang mga diskarte ay binuo upang matukoy ang dosis ng lithium na kinakailangan upang makamit ang isang panterapeutika konsentrasyon sa suwero. Ayon sa isa sa kanila, suwero lithium concentration sinusukat sa 24 na oras pagkatapos ng pagsisimula ng therapy, ayon sa isa pang - .. 12, 24 at 36 na oras ayon sa ikatlo, ito ay kinakailangan upang magsagawa ng dalawang mga sample ng dugo, isang sample ng ihi sa pamamagitan ng 4 na oras pagkatapos ng pagsisimula ng therapy at upang matantya creatinine clearance. Sa kabila ng iba't ibang mga diskarte, maraming mga clinician ang nagpipili pa rin ng dosis na empirically, na ibinigay sa mga therapeutic at side effect. Ang konsentrasyon ng bawal na gamot sa suwero ay kadalasang sinusuri ng 12 oras matapos ang huling dosis. Kung ang estado ng pasyente ay nananatiling matatag laban sa background ng matagal na lithium therapy, ang konsentrasyon ng lithium, pati na rin ang function ng bato at teroydeo, ay kadalasang sinuri tuwing 6-12 na buwan. Sa 1 tablet ng escalite, lytonate, lithotabs at lithobid ay naglalaman ng 300 mg ng gamot, sa isang tablet ng escalite CR-450 mg; 5 ml ng isang likido na paghahanda ng cibalite-S ay katumbas ng 300 mg ng lithium carbonate.

Ang nakakalason na epekto ng lithium ay maaaring lumitaw sa isang konsentrasyon na karaniwang itinuturing na therapeutic, lalo na sa mga matatanda na pasyente. Ang unang mga senyales ng pagkalasing - ataxia, nakamamanghang panginginig, dysarthria. Ang nadagdagang konsentrasyon ng lithium ay maaaring magkaroon ng mas malubhang kahihinatnan: isang pagbabago o panunupil ng kamalayan hanggang sa pag-unlad ng pagkawala ng malay, fasciculation, myoclonia; posible at nakamamatay na kinalabasan. Kadahilanan toxicity panganib, nag-aambag sa pagtataas ng suwero na konsentrasyon ng lithium ay tumatanggap ng mataas na dosis, nabawasan clearance (na may sakit sa bato, ang pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot, pagkain giposolevoy), ang pagbabawas ng dami ng pamamahagi (dehydration). Ang mga kadahilanan na madagdagan ang pagkamaramdamin ng katawan sa mga nakakalason na epekto ng lithium ay kinabibilangan ng katandaan, somatic o neurological na sakit. Sa isang banayad na nakakalason epekto, paggamot ay binubuo sa pag-alis ng gamot at pagbibigay ng sapat na hydration. Sa mas malubhang kaso, ang sapilitang diuresis ay ginagamit upang ibukod ang lithium, at hemodialysis kung ang buhay ay nagbabanta. Kung ang isang labis na dosis ng lithium ay pinaghihinalaang, dapat itong matukoy ng hindi bababa sa dalawang beses sa plasma na may agwat ng hindi bababa sa 4 na oras, ang pangalawang pagsukat ay dapat na mas mababa kaysa sa una. Gayunman, kapag tumatanggap holinoliticheskogo gamot dahil pagpepreno likot ng gastrointestinal sukat lithium pagsipsip maaaring pinabagal down, kaya ang concentration ay umaabot sa abot ng makakaya na may isang pagka-antala.

Ito ay itinuturing na ang reception ng lithium sa panahon ng pagbubuntis dramatically pinatataas ang panganib ng pagbuo ng pangsanggol abnormalities Ebstein. Subalit, tulad ng kamakailang mga pag-aaral na ipinakita, ang panganib na ito ay mas mababa kaysa sa naunang naisip. Bago mag-prescribe ng anumang psychotropic na gamot sa panahon ng pagbubuntis, dapat mong maingat na timbangin ang posibleng mga benepisyo at mga panganib. Dapat tandaan na lithium sa panahon ng pagbubuntis ay tila mas ligtas para sa sanggol kaysa carbamazepine o valproic acid. Sa pagbubuntis, kadalasang nadagdagan ang dosis ng lithium dahil sa pagtaas sa dami ng pamamahagi. Dahil ang paggawa ay sinamahan ng mga makabuluhang pagbabagu-bago sa dami ng likidong media, kinakailangan ang naaangkop na pagsasaayos ng dosis. Maraming doktor ang naghahanda ng paggamot sa lithium ng prophylactic sa mga buntis na pasyente na may bipolar disorder sa lalong madaling panahon bago ang nakaplanong paghahatid, dahil ang panganib ng pag-ulit ay mataas sa panahon ng postpartum.

Valproic acid

Sa paggamot ng bipolar disorder ay epektibo ng isang bilang antiepileptic mga bawal na gamot, kabilang ang valproic acid (Depakote), carbamazepine (Tegretol), Lamotrigine (lamiktal), gabapentin (Neurontin), clonazepam. Valproic acid ngayon natanggap FDA-apruba para sa paggamit bilang isang paraan para sa mga lunas ng talamak kahibangan sa bipolar disorder. Bago natuklasan ni Meunier ang mga anti-epileptikong katangian nito, ginamit ang valproic acid bilang isang pantunaw para sa mga gamot. Pagkalipas ng tatlong taon, noong 1966, unang iniulat ni Lambert ang pagiging epektibo nito sa bipolar disorder. Para sa paggamot ng bipolar disorder sa U.S. Divalproeks sodium ay pinaka-madalas na ginagamit (Depakote), na naglalaman ng sosa valproate ivalproevuyu acid sa isang ratio ng 1: 1. Ang gamot ay nakapaloob sa isang shell dissolving sa bituka. Valproic acid vptuskaetsya sa purong form (Depakinum), ngunit ang mga gamot na madalas na nagiging sanhi ng mga side effect sa gastrointestinal sukat kaysa divalproeks sosa.

Ang Valproic acid ay halos ganap na hinihigop kapag kinuha pasalita. Ang maximum na konsentrasyon ay nakakamit pagkatapos ng 1-4 h pagkatapos ng pamamahala ng valproic acid at tungkol sa 3-4 h pagkatapos ng administrasyon divalproeksa sosa. Kapag gumagamit ng capsules divalproeksa sodium fine particle na nakapaloob sa isang shell ( "patak» - sprinkles), ang konsentrasyon ay umabot ng isang rurok sa tungkol sa 1.5 oras sa ibang pagkakataon. Ang pagkaing pagkain ay nalalansan din ang pagsipsip ng valproic acid. Kapag suwero na konsentrasyon ng 40 ug / ML 90% ng valproic acid ay nakatali sa plasma protina, habang ang WTO sa isang konsentrasyon ng 130 .mu.g / ml ng plasma protina dahil lamang 82% ng ang materyal. Valproic acid protina nagbubuklod ay nabawasan sa mga taong may malalang sakit ng atay, bato at sa mga matatanda. Ang ilang mga gamot (halimbawa, aspirin) ay maaaring magpalit ng valproic acid mula sa pagbubuklod sa mga protina. Dahil ang gamot ay mas maganda metabolized sa pamamagitan ng atay, at ang kanyang mga sugat sa pag-aalis ng valproate ay limitado, na nangangailangan ng dosis pagbabawas. Ang half-elimination period ng valproic acid ay umabot ng 6 hanggang 16 na oras. Ang panterapeutika epekto ng valproic acid naka-link sa iba't-ibang mga mekanismo, kabilang ang nadagdagan GABAergic transmission, ang pagbabago ng ion kasalukuyang sa sosa o potasa channel neuronal lamad dopamine pagbabawas circuit, ang isang pagbaba ng ionic kasalukuyang sa pamamagitan ng mga channels na nauugnay sa NMDA-glutamate receptor.

Sa kinokontrol na mga pag-aaral, ipinakita na sa talamak na hangal, ang valproic acid ay nakahihigit sa placebo sa espiritu at hindi mababa sa paghahanda ng lithium. Matatagpuan ang 3-week double-bulag na espiritu valproic acid ay ipinapakita, placebo-kinokontrol na pag-aaral sa mga pasyente na may talamak na kahibangan, na magkaroon ng alinman sa nabigo upang tumugon sa paggamot na may lithium, o hindi maganda ang inilipat dito. Ang mga katulad na resulta ay nakuha sa ibang double-blind, placebo-controlled na pag-aaral ng paghahambing sa pagiging epektibo ng valproic acid at lithium. Sa pag-aaral na ito, ang mga pasyente hospitalized na may manic disorder (ayon sa Research Diagnostic Criteria) ay itinalaga sa placebo, valproic acid (250 mg paunang dosis, pagkatapos ito ay tumaas sa 2500 mg / araw), o lithium karbonat. Sa ika-7, ika-14 at ika-21 araw ng pag-aaral, ang ibig sabihin ng dosis ng valproic acid ay ayon sa pagkakabanggit 1116, 1683 at 2006 mg / araw, adoza lithium - 1312 1869 1984 mg / araw. Ang mga resulta ay nagpakita na ang valproic acid ay higit na mataas sa placebo at naaayon sa lithium.

Upang makamit ang mas mabilis na epekto sa malubhang kahibangan, ang paggamot ay maaaring magsimula sa isang dosis (saturating) na dosis ng 20 mg / kg. Sa isang maliit na bukas na pag-aaral, nabanggit na ang pamamaraan na ito ay humantong sa isang makabuluhang pagpapabuti sa 53% ng mga pasyente na may mahusay na tolerability. Gamit ang pamamaraan na ito, ang epekto ay nangyayari kasabay ng pagtatalaga ng haloperidol. Ang isang mabilis na pagtugon ay ginagawang posible na gamitin ang parehong gamot para sa matinding paggamot at para sa pag-iwas.

Prospective na, placebo-kinokontrol na pag-aaral ng pagiging epektibo ng valproic acid sa prophylactic paggamot ng bipolar disorder ay hindi pa isinasagawa. Ang mga resulta ng mga bukas na pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang valproate ay epektibo sa pang-matagalang paggamot at binabawasan ang bilang at intensity ng affective episodes. Sa prospektivnomotkrytom pag-aaral kung saan bylvklyuchen 101 mga pasyente na may bipolar disorder type ko o II, na may maikling cycle, valproic acid effektivnoyv ay 87% bilang ang ostryhmaniakalnyh paggamot at halo-halong mga estado, at sa prophylactic treatment. Tulad ng maraming iba pang mga normotimikong ahente, ang valproic acid ay mas epektibong pumipigil sa isang manic at mixed episodes kaysa sa mga depressive episodes. Batay sa mga resulta ng apat na open-label na pag-aaral sa lamang 58 ng 195 (30%) ng mga pasyente na may depresyon episode ay isang markadong pagpapabuti sa panahon therapy na may valproic acid.

Ang Valproic acid ay may mga pakinabang sa paglipas ng lithium sa paggamot ng mga pasyente na may maikling cycle, halo-halong o dysphoric na kahibangan, pangalawang kahibangan. Ito ay nananatiling hindi maliwanag kung may mga pagkakaiba sa ispiritu sa pagitan ng valproic acid at lithium sa paggamot ng mga pasyente na may "purong" hangal na pagnanasa, pati na rin ang mahabang siklo.

Bilang isang patakaran, ang valproic acid ay mahusay na disimulado. Ang mga epekto ay kadalasang nagaganap sa mga karamdaman ng gastrointestinal tract, bahagyang pagtaas sa lebel ng hepatikong transaminase, mga karamdaman sa neurological, tulad ng panginginig o sedation. Ang gulo ng gastrointestinal tract ay maaaring ipahayag sa pamamagitan ng pagduduwal, pagsusuka, hindi pagkatanggap ng dyspepsia, anorexia, pagtatae. Kadalasan ang mga epekto ay mas malinaw sa simula ng paggamot at pagbaba sa oras. Salungat na epekto mula sa gastrointestinal sukat ay maaaring mabawasan sa pamamagitan ng paggamit ng espesyal na capsule divalproeksa-sosa, pati na rin sa pamamagitan ng pagtatalaga ng isang maikling kataga ng histamine H2 receptor o cisapride (Propulsid). Ang karamihan sa mga doktor ay hindi tumagal ng anumang iba pang mga hakbang 2-3 beses na mas mataas kaysa sa pamantayan na may pagtaas ng antas ng transaminases, maliban sa pagbawas ng dosis, at kahit na pagkatapos lamang kung ito ay clinically makatwiran. Sa background ng paggamot na may valproic acid, minsan lumilipas ang thrombocytopenia, na maaaring humantong sa isang pagtaas sa dumudugo oras at ang hitsura ng petechiae at bruising. Sa mga pasyente, posible ring madagdagan ang ganang kumain at dagdagan ang timbang ng katawan. Iniulat din ang tungkol sa pagbuo ng hepatikong pagkabigo sa valproic acid, ngunit ang panganib ng komplikasyon na ito ay higit sa lahat ay apektado ng mga batang wala pang 2 taong gulang na dumaranas ng epilepsy. Ang paggamit ng valproic acid sa unang tatlong buwan ng pagbubuntis ay nagiging sanhi ng mga depektong neural tube sa 1-1.5% ng mga kaso. Bilang karagdagan, ang mga bata, na ang mga ina ay tumatagal ng valproic acid sa panahon ng pagbubuntis, ay mayroon ding mga likas na depekto sa puso. Gayunpaman, ang karamihan sa impormasyong ito ay nakuha sa pangunahin sa pag-aaral ng mga kababaihang may epilepsy, at ang grupong ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mas mataas na saklaw ng malformations sa katutubo kaysa sa average para sa populasyon.

Marahil ang pakikipag-ugnayan ng valproic acid sa mga gamot na nakagagapos sa mga protina ng plasma. Bilang karagdagan, ang valproic acid ay nakikipag-ugnayan sa mga gamot na nakakaapekto sa clotting ng dugo. Hindi tulad ng maraming iba pang mga anticonvulsants, ang valproate ay hindi isang inducer ng microsomal atay enzymes, bagaman maaari itong pigilan ang metabolismo ng iba pang mga gamot.

Ang Valproic acid ay magagamit sa iba't ibang anyo at dosages. Isang capsule divalproeksa-sosa na binubuo ng mga mas maliit na mga particle sa shell (Depakote-sprinkles), ay naglalaman ng 125 mg ng mga aktibong sangkap, capsules divalproeksa-napapanatiling-release sosa (Depakote) - 125, 250 at 500 mg. Ang Valproic acid (depakin) ay magagamit sa mga capsules ng 250 mg o bilang isang solusyon (250 mg / 5 ml).

Bago ang paghirang ng valproic acid, isang tseke ang dapat isagawa, kabilang ang mga pagsusuri sa atay at isang clinical blood test (kasama ang pagpapasiya ng bilang ng mga platelet). Ang mga kababaihan na may ligtas na reproductive function ay dapat sumailalim sa isang pagsubok ng pagbubuntis, dahil ang valproate ay may teratogenic effect. Ang paggamot ay karaniwang nagsisimula sa isang dosis ng 500-1000 mg / araw, na kung saan ay nahahati sa ilang mga dosis, ngunit kung minsan ang isang shock dosis ng 20 mg / kg ay inireseta. Sa panahon ng titration, ang konsentrasyon ng bawal na gamot sa serum ay dapat na regular na sinusukat (halimbawa, sa pagitan ng 12 oras). Ang minimum therapeutic concentration sa plasma ay karaniwang tungkol sa 50 μg / ml, ang therapeutic range ay 50 hanggang 120 μg / ml. Kapag ginagamot sa valproic acid, inirerekomenda na kumuha ng multivitamins na may zinc at selenium upang maiwasan ang pagkawala ng buhok, na maaaring sanhi ng pagkilos ng gamot. Sa simula ng paggamot, kinakailangan upang magsagawa ng regular na pagsusuri ng dugo (1 oras sa 1-2 linggo), kabilang ang mga pagsusuri sa platelet ng dugo, pati na rin ang mga pagsusuri sa atay. Sa matagal na therapy, matapos ang kondisyon ng pasyente ay nagpapatatag, ang mga tagapagpahiwatig na ito ay maaaring masuri sa pagitan ng mga 6 na buwan. Laban sa background ng paggamot, ang isang pansamantalang pagtaas sa antas ng transaminases ay posible, ngunit ito ay karaniwang hindi clinically makabuluhang. Kapag inalis na ang gamot, ang mga tagapagpahiwatig ay bumalik sa normal. Gayunpaman, ang antas ng transaminases ay dapat na regular na susuriin hanggang sa makapagpapatibay ang mga tagapagpahiwatig. Ang parehong naaangkop sa hematological indicator. Ang pasyente ay dapat na binigyan ng babala na dapat niyang agad na ipaalam sa doktor ang tungkol sa hitsura ng pagdurugo.

Carbamazepine

Ang carbamazepine (tegretol, finlepsin) ay ginagamit sa Europa mula noong 60s para sa paggamot ng epilepsy at paroxysmal pain syndromes, lalo na trigeminal neuralgia. Ang pagiging epektibo nito sa BIPAR ay unang naging kilala noong 1971. Noong 1974, pinapayagan ang carbamazepine sa US para sa paggamot ng epilepsy, at sa paglaon para sa paggamot ng trigeminal neuralgia. Sa ngayon, ang paggamit ng carbamazepine para sa paggamot ng bipolar disorder ay hindi naaprubahan ng FDA, bagaman ang gamot na ito ay kadalasang ginagamit para sa layuning ito.

Ang mga kemikal na istraktura ay kabilang sa pamilya carbamazepine iminostilbenov at kahawig ng mga istraktura ng tricyclic antidepressants. Maraming mga pag-aaral na di-napatutunayang kanyang pagiging epektibo sa generalised nangagatal seizures at psychomotor. Anticonvulsant katangian ng carbamazepine, tila, na may kaugnayan sa kanyang kakayahan upang mabawasan at i-block ang tugon polisinagggichesky post-tetanic potentiation. Ang mekanismo ng pagkilos ng carbamazepine sa BPAR ay nananatiling hindi maliwanag, kahit na ang antimanic epekto ng bawal na gamot ay may tried na ipaliwanag ang epekto nito sa sodium channels, ang operasyon ng sistema na kung saan ay naka-link sa acetylcholine, adenosine aspartate, dopamine, GABA, glutamate, norepinephrine, serotonin, na substansiya P. Carbamazepine ay gumaganap rin sa sistema "pangalawang operasyon", pagbabawas ng aktibidad ng adenylate cyclase at guanylate cyclase at fosfoinozitolovoy system.

Ang pagsipsip ng carbamazepine pagkatapos ng paglunok ay napaka variable, sa average ang bioavailability nito ay 75-85%. Kapag ang pagkuha ng gamot sa anyo ng isang suspensyon, ang konsentrasyon sa plasma ay umabot sa isang peak pagkatapos ng 1.5 oras, standard na tablet sa 4-5 na oras, at kapag kumukuha ng isang mabagal na release form, mula 3 hanggang 12 na oras.

Humigit-kumulang 75% ng hinihigop na gamot ang nagbubuklod sa mga protina ng plasma. Ang konsentrasyon ng carbamazepine sa cerebrospinal fluid ay humigit-kumulang katumbas ng plasma konsentrasyon ng libreng gamot. Ang metabolismo ng carbamazepine ay isinasagawa advantageously sa atay sa pamamagitan ng cytochrome P450 system. Ang pangunahing metabolite - 10,11-epoxide ay nabuo na may ang partisipasyon ng isoenzyme CYP3A4. Ito ay may humigit-kumulang sa parehong aktibidad bilang ang pangunahing gamot, at ang kanyang konsentrasyon ay humigit-kumulang 50% ng konsentrasyon ng carbamazepine. Kapag sabay-sabay na pangangasiwa ng carbamazepine at valproic acid akumulasyon 10,11-epoxide. Gaano karaming mga anticonvulsants, carbamazepine ay isang inducer ng microsomal atay enzymes. Ang induction ng isoenzyme CYP3A4 ay maaaring humantong sa isang bilang ng mga klinikal na makabuluhang pakikipag-ugnayan ng bawal na gamot. Dahil sa ang katunayan na carbamazepine accelerates kanyang sariling metabolismo, pagkatapos ng 3-5 na linggo ng paggamot sa panahon ng kanyang eliminasyon kalahati-buhay ay nabawasan 25-65 oras upang 12-17 na oras. Gumagawa na ito ito ay kinakailangan upang dahan-dahan dagdagan ang dosis upang mapanatili ang nakakagaling na mga antas ng dugo ng gamot, nakamit sa simula ng paggamot. Ang intensity ng metabolismo ng carbamazepine ay mabilis na bumalik sa normal kung hihinto ka sa pagkuha ng gamot. Pagkatapos ng 7 araw ng medikal na "bakasyon" autoinduction ay nabawasan ng higit sa 65%. Kaya, kung ang pasyente ay tumigil sa paglalaan ng bawal na gamot sa kanilang sarili, pagkatapos ay ang pagbalik sa paggamot siya ay dapat na bibigyan ng isang mas mababang dosis kaysa sa isa siya kinuha sa drug withdrawal. At sa kasunod na ito ay kinakailangan upang dahan-dahan taasan ang dosis bilang pag-unlad ng autoinduction.

Ang pagiging epektibo ng carbamazepine sa bipolar disorder ay ipinakita sa isang bilang ng mga pag-aaral na isinasagawa sa mga maliliit na grupo ng mga pasyente, kung saan ito ay inihambing sa ang epektibo ng placebo, lithium gamot at antipsychotics. Ayon sa mga pag-aaral na ito, ang monotherapy sa carbamazepine ay epektibo sa matinding hangal sa 50% ng mga kaso, habang ang lithium ay epektibo sa 56% ng mga kaso, at antipsychotics - sa 61% ng mga kaso. Gayunpaman, ang mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng mga gamot ay hindi makabuluhan sa istatistika. Ang epekto ng carbamazepine ay lilitaw nang mabilis hangga't sa neuroleptic, ngunit medyo mas mabilis kaysa sa lithium. Tulad ng ibang mga gamot na normotimiko, ang carbamazepine ay hindi gaanong epektibo sa depression, 30-35% lamang ng mga pasyente ang may pagpapabuti. Ang Carbamazepine ay partikular na epektibo sa paggamot ng BPAR na may maikling cycle. Ang pagkakaroon ng mga maikling cycle, halo-halong o dysphoric hangal na pagnanasa ay posible upang mahulaan ang isang mahusay na reaksyon sa carbamazepine. Ang kakulangan ng pagpapabuti kapag ang pagkuha ng isa pang anticonvulsant ay hindi nangangahulugan na ang carbamazepine ay hindi epektibo.

Ang pinaka-karaniwang side effect ng carbamazepine dahil sa kanyang epekto sa central nervous system, isama pagkahilo, pag-aantok, koordinasyon disorder, pagkalito, sakit ng ulo, pagkapagod. Sa unti-unting pagtaas sa dosis, ang kanilang posibilidad ay mababawasan. Ang nakakalason epekto ng carbamazepine ay maaaring manifested sa pamamagitan ng ataxia, pagkahilo, pagkahilo, antok. Sa mataas na suwero na konsentrasyon ng carbamazepine ay maaaring lumitaw nystagmus, ophthalmoplegia, cerebellar sintomas, kapansanan ng malay, convulsions, respiratory failure. Pagduduwal, pagsusuka at gastrointestinal upsets mangyari, ngunit mas madalas - sa pinakadulo simula ng paggamot. Sa ilang mga pasyente, ang bilang ng mga puting selula ng dugo ay bumababa, ngunit kadalasan ay hindi nahulog sa ibaba 4000. At kung minsan ay may thrombocytopenia. Ang ipinahayag na pang-aapi ng hematopoiesis ay may katangian ng kawalang-interes at nangyayari sa 1 sa 10,000-125,000 mga pasyente. Ang Carbamazepine ay maaaring maging sanhi ng isang pantal - sa sitwasyong ito, maraming doktor ang nagpapawalang-bisa sa gamot. Sa paggamot ng carbamazepine, minsan ay may hyponatremia, na nauugnay sa antidiuretic effect nito. Ang dalas ng hyponatremia ay mula 6 hanggang 31%, sa mga matatanda ang panganib ng pag-unlad nito ay mas mataas.

Ang Carbamazepine ay may teratogenic na epekto at kapag ginamit sa unang tatlong buwan ng pagbubuntis ay nagdaragdag ng panganib ng neural tube defects, hypoplasia ng mga plates ng kuko, facial skull defects at developmental delay.

Nakikipag-ugnayan ang Carbamazepine sa maraming iba pang mga gamot, na dahil sa kakayahang itulak ang cytochrome P450 (CYP3F4). Ang partikular na atensyon ay dapat bayaran sa katotohanan na ang karbamazepine ay maaaring mabawasan ang pagiging epektibo ng oral contraceptive.

Bago magrekomenda ng carbamazepine, dapat suriin ang pasyente, kabilang ang isang clinical blood test (kasama ang pagpapasiya ng bilang ng mga platelet) at pag-aralan ang function ng atay. Ang mga babaeng may reproductive function ay nangangailangan ng test sa pagbubuntis. Karaniwang nagsisimula ang paggamot na may dosis na 200-400 mg / sug, na ibinigay sa 2-3 dosis. Ngunit kung minsan ang paggamot ay nagsisimula sa isang shock (saturating) na dosis ng 20 mg / kg. Sa panahon ng titration, ang serum na konsentrasyon ng bawal na gamot ay dapat sinusukat bawat 12 na oras. Ang panterapeutika na konsentrasyon sa plasma ay karaniwang mula 4 hanggang 12 μg / ml (gayunpaman, ang mga halagang ito ay ang resulta ng extrapolation ng data na nakuha mula sa mga pasyente na may epilepsy). Ang therapeutic dosis ng carbamazepine ay karaniwang umaabot sa 1000 hanggang 2000 mg / araw. Dahil walang malinaw na pagsusulatan sa pagitan ng tugon sa paggamot at konsentrasyon ng bawal na gamot sa suwero, ang dosis ay dapat mapili, ginagabayan ng epekto na nakuha, at hindi sa nakaplanong suwero na konsentrasyon ng gamot. Dahil sa autoinduction ng metabolismo makalipas ang 3-5 na linggo, ang pagtaas sa dosis ay maaaring kailanganin (kung minsan ay dalawang beses). Ang Carbamazepine ay magagamit sa anyo ng 100 mg tablet, 200 mg standard na tablet at 100, 200 at 400 mg na napapanatiling release tablet, at sa anyo ng isang 100 mg / 5 na suspensyon.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Iba pang mga gamot para sa paggamot ng bipolar affective disorder

Clozapine (klozaril, leponeks, azaleptin) at olanzapine (Zyprexa) - hindi tipiko neuroleptics, na kung saan ay iniulat na maging epektibo sa talamak kahibangan. Gayunpaman, ang pangangailangan para sa lingguhang mga pagpapasiya ng mga leukocytes sa dugo (dahil sa banta agranulocytosis), at ang mga posibleng side effects malimitahan ang paggamit sa clozapine, at ito ay inireseta lamang sa paggamot ng lumalaban kaso ng BPAR. Hindi tulad ng clozapine, ang olanzapine ay hindi nangangailangan ng lingguhang pagsusulit sa dugo at may mas kanais-nais na profile ng mga side effect. Sa kasalukuyan, ang mga pag-aaral na kontrolado ng placebo ay tinatasa ang pagiging epektibo ng monotherapy sa olanzapine sa matinding pagkahibang. Ang therapeutic dosis ng olanzapine sa talamak na hangal ay karaniwang 10-20 mg - ang buong dosis ay maaaring kunin isang beses bago ang oras ng pagtulog.

Ang Lamotrigine (lamicatal) at gabapentin (neurontin) ay dalawang bagong anticonvulsants ng bagong henerasyon, na maaaring maging epektibo sa kahanginan, bagaman hindi pa natupad ang kaugnay na pag-aaral. Ang paggamot sa mga gamot na ito ay hindi nangangailangan ng pagmamanman ng kanilang suwero na konsentrasyon. Ang Gabapentin ay ginagamit upang gamutin ang epilepsy mula noong 1993. Sa kabila ng katotohanan na sa istraktura ito ay katulad ng y-aminobutyric acid, ang mekanismo ng pagkilos nito ay hindi ganap na malinaw. Ang bioavailability ng gabapentin ay tungkol sa 60%, bagaman ito ay bumababa na may mas mataas na dosis. Tanging isang maliit na bahagi ng gamot ang nagbubuklod sa mga protina ng plasma (<3%). Ang half-elimination period ay 5-7 na oras. Gabapentin ay excreted hindi nabago sa ihi. Ang pinaka-madalas na epekto ng gabapentin ay ang pag-aantok, pagkahilo, kawalang-tatag, nystagmus, panginginig, double vision. Ang unang dosis ng gabapentin ay 300 mg / araw, pagkatapos ay nadagdagan ng 300 mg tuwing 3-5 araw. Ang therapeutic dosis sa paggamot ng BPAR ay karaniwang 900-3200 mg / araw. Mukhang ang Gabapentin ay hindi nakikipag-ugnayan sa valproic acid o carbamazepine.

Ang Ulamotrigine, na ginagamit sa paggamot sa epilepsy mula pa noong 1994, ay natagpuan rin ang normotimikong aktibidad. Tulad ng gabapentin, ang lamotrigine ay may isang kanais-nais na spectrum ng mga side effect, ngunit sa ngayon, ang data sa pagiging epektibo nito sa bipolar affective disorder ay hindi sapat. Gumagana ang Lamotrigine sa pamamagitan ng pagbabawal ng mga potensyal na umaasa sa mga sodium channel. Bilang karagdagan, ito ay isang mahinang antagonist ng 5-HT3-receptor. Ang bioavailability ng lamotrigine ay 98% at hindi depende sa paggamit ng pagkain. Ang konsentrasyon ng suwero ay umabot ng maximum na 1.4-4.8 oras matapos ang paglunok. Ang pinaka-karaniwang mga epekto ng lamotrigine ay pagkahilo, sakit ng ulo, double vision, kawalang-tatag, pagduduwal. Ang pagsusuka, pagkagambala ng tirahan, pag-aantok, at pantal ay posible rin. Ang hitsura ng isang pantal ay nangangailangan ng espesyal na pansin, dahil maaaring ito ay isang tagapahiwatig ng pag-unlad ng Stevens-Johnson syndrome at, mas bihirang, nakakalason epidermal necrolysis na may posibleng nakamamatay na kinalabasan.

Ang Lamotrigine ay maaaring makipag-ugnayan sa valproic acid at carbamazepine. Sa motor therapy, ang unang dosis ng lamotrigine ay 25-50 mg / araw, pagkatapos ay nadagdagan ng 25-50 mg tuwing 1-2 linggo. Ang therapeutic dosis, na tinutukoy ng klinikal na epekto, ay umaabot sa 100 hanggang 400 mg / araw. Ang mga dosis na lampas sa 50 mg / araw ay inireseta sa maraming dosis. Kapag sinamahan ng valproic acid, ang unang dosis ng lamotrigine ay dapat na mas mababa - 12.5 mg / araw, at pagkatapos ay dahan-dahan taasan ito. Dahil ang valproic acid ay nagpapabagal sa metabolismo ng lamotrigine, ang mabilis na pagtaas sa dosis ng lamotrigine sa kasong ito ay madalas na nagiging sanhi ng isang pantal. Ngunit sa sabay-sabay na pangangasiwa ng carbamazepine, na pinabilis ang metabolismo ng lamotrigine, ang dosis ng huli, sa kabaligtaran, ay dapat dagdagan nang mas mabilis.

Sa paggamot ng bipolar affective disorder, ginagamit din ang kaltsyum antagonists, bagaman ang kanilang papel ay hindi lubos na nauunawaan. Ang pinakamalaking karanasan ay naipon sa paggamit ng verapamil. Ang nimodipine ay maaaring maging kapaki-pakinabang sa mga pasyente na may mga ultrashort cycle.

Ang Clonazepam (antelepsin) ay isang mataas na potensyal na benzodiazepine na ginagamit sa matinding hangal at bilang isang monotherapy, at bilang isang adjuvant (sa simula ng paggamot). Sa kontroladong mga pag-aaral, ang epektibo ng clonazepam ay mas mataas kaysa sa placebo at lithium, katulad sa haloperidol, ngunit mas mababa sa lorazepam. Gayunpaman, ang kabuuang bilang ng mga pasyente na kasama sa mga pag-aaral ay napakaliit. Ang pagkakaroon ng isang malawak na arsenal ng normotimic na gamot, ang mga clinician ngayon ay mas madalas gumamit ng benzodiazepines upang mapahusay ang epekto ng iba pang mga antimanikong gamot kaysa sa monotherapy.

Depression sa bipolar disorder

Paggamot ng depression sa bipolar disorder ay hindi pati na rin pinag-aralan bilang isang paggamot para kahibangan, sa kabila ng ang katunayan na ang depresyon at halo-halong mga episode madalas ay humahantong sa malubhang kawalan ng pagtutugma ng mga pasyente. Sa karagdagan, ang pagiging epektibo ng paggamot ng depression sa bipolar disorder ay mahirap upang masuri dahil sa madalas na kusang remissions, madalas ay lumiliko sa isang hangal na pagnanasa, at sabay-sabay pangangasiwa ng ilang mga gamot na kasalukuyang sa halip ng isang patakaran kaysa sa isang exception. Ang diskarte sa paggamot ng depression sa isang pasyente na may BPAR ay depende sa kalubhaan nito at ang therapy na natatanggap ng oras na bumubuo ng depressive phase. Una sa lahat, dapat mong ipagpatuloy ang pagkuha ng isang normotimic drug o dagdagan ang dosis nito hanggang sa upper limit ng therapeutic range (na may magandang tolerability).

Kung ang depressive episode ay bubuo ng background ng lithium intake, kailangan mong sukatin ang antas ng plasma ng gamot, pati na rin suriin ang pag-andar ng thyroid gland upang ibukod ang hypothyroidism, na maaaring maging sanhi ng lithium. Ang appointment ng lithium bilang isang antidepressant sa bipolar affective disorder ay matagumpay sa halos 30% ng mga kaso - humigit-kumulang sa parehong porsyento ng mga pasyente ang sanhi ng pagpapabuti ng valproic acid at carbamazepine. Epektibo sa depressive phase ng BPAR at antidepressants. Sa double-blind, placebo-controlled trials, ang antidepressants dulot ng isang pagpapabuti sa 48-86% ng mga pasyente. Ang epektibong pagbawas ng mga manifestations ng depression sa mga pasyente na may BPAR imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, fluoxetine.

Gayunpaman, ang paggamit ng mga antidepressant sa BPAR ay humahadlang sa posibilidad na palakasin ang kahibangan. Isang nagdaan pagsusuri ng mga klinikal na pagsubok ay nagpakita na ang paglipat mula sa isang buhok depressive phase na nagaganap sa 3.7% ng mga pasyente na kinuha sertraline o paroxetine, sa 4.2% ng mga pasyente pagtanggap ng placebo, at 11.2% ng mga pasyente ginagamot sa tricyclic antidepressants. Sa mga pagsubok pagpaparehistro ng SSRIs sa paggamot ng mga pangunahing depresyon, obsessive-compulsive disorder at sindak disorder kahibangan induction na-obserbahan sa 1% ng mga kaso.

Sa ilang mga pasyente, tumutulong ang mga antidepressant upang paikliin ang mga kurso ng bipolar affective disorder. Sinusuri ng Wihr (1988) ang epekto ng mga antidepressant sa 51 mga pasyente na may maikling cycle at 19 na pasyente na may matagal na cycle, ang napakaraming mayorya ng mga babae. Sa 73% ng mga pasyente na may maikling cycle, ang unang episode ng hypomania o mania ay naganap laban sa background ng antidepressant na gamot, habang sa mga pasyente na may mahabang cycle ang relasyon na ito ay sinusunod lamang sa 26% ng mga kaso. Humigit-kumulang kalahati (51%) ng mga pasyente na may mga maikling cycle sa background ng paggamot na may antidepressants baguhin ang mga cycle, at pagkatapos ng kanilang withdrawal - slows down. Ang mga TCA ay kadalasang pukawin ang isang paglipat sa pagkahibang at mas epektibo kaysa sa mga SSRI o MAO inhibitor. Ang isang kamakailang kinokontrol na pag-aaral ng double-blind ay nagpakita ng pagiging epektibo ng paroxetine, na pinangangasiwaan sa antas ng lithium na suboptimal, sa depresyon sa mga pasyenteng may BPAR. Kasabay nito, sa mga pasyente na may pinakamainam na antas ng lithium sa plasma, ang pagdaragdag ng parcosine ay hindi humantong sa isang pagtaas sa antidepressant effect.

Kaya, ang paggamit ng mga antidepressant para sa paggamot ng depression sa bipolar affective disorder ay nauugnay sa isang panganib ng pagbuo ng hangal na pagnanasa o hypomania, pati na rin ang posibleng pag-accelerate ng mga pagbabago sa cycle. Sa bagay na ito, lalo na sa pagpapaunlad ng depresyon, na may bipolar affective disorder, kinakailangan upang ma-optimize ang therapy sa mga normotimic agent, pati na rin suriin ang pag-andar ng thyroid gland. Kung ang mga panukalang ito ay hindi matagumpay, maaari mong gamitin ang antidepressants o ECT. Ang mga SSRI at bupropion ay bihirang magdulot ng mania o hypomania kaysa sa mga inhibitor ng MAO at TCA. Ang pagpapanatili ng mga espesyal na mapa na nagpapakita ng mga dinamika ng mga ikot at ang pagiging epektibo ng mga hakbang sa paggamot ay nagbibigay-daan sa mas epektibong paggamot sa sakit na ito na kasama ng karamihan ng mga pasyente sa kabuuan ng kanilang natitirang buhay.

[10], [11], [12]

Algorithm para sa paggamot ng malubhang kahibangan

Ang pagiging epektibo ng paggamot ng talamak kahibangan ay depende sa tamang diagnosis ng bipolar affective disorder (na kung saan ay partikular na mahirap kapag kahibangan step III), lalo na ang dynamics ng mga cycles (mahaba o maikling cycles), tulad ng kahibangan (classical o mixed). Ang tamang pagpili ng paggamot ay nangangailangan ng pagsasaalang-alang sa lahat ng mga salik na ito.

Ang matagumpay na paggamot makabuluhang nagpapabuti sa kalidad ng buhay ng isang pasyente na may pangunahing depression o bipolar affective disorder. Sa kabanatang ito, nakatuon ang pokus sa nakapagpapagaling na pamamaraan ng pagpapagamot sa mga kondisyong ito, ngunit para sa karamihan ng mga pasyente ang kumbinasyon ng mga pharmacotherapy at psychotherapy ay pinakamainam. Halimbawa, ang psychotherapy ay maaaring magamit sa normalizing ang relasyon ng mga pasyente sa iba at paglikha ng isang kondisyon para sa kanya upang malinaw na matupad ang mga appointment ng doktor.

Bagaman kasalukuyang mga doktor ay may isang malaking bilang ng mga epektibong mga tool para sa paggamot ng mga karamdaman sa karamdaman, ang psychopharmacological paraan ng paggamot ay lumitaw sa kanilang arsenal medyo kamakailan. Para sa millennia, simpatiya para sa pasyente, pakikipag-usap sa kanya, pag-aalaga ay ang pangunahing tool sa mga kamay ng doktor. At ngayon, sa kabila ng katotohanan na ang pharmacotherapy ay maaaring mag-save ng isang buhay para sa isang pasyente na may isang affective disorder, ito ay isa lamang sa mga bahagi ng pangkalahatang sistema ng paggamot.

[13], [14], [15]