Cyclosporine

Ang Cyclosporine ay isang neutral, lipophilic, cyclic endecapeptide, na unang nahiwalay noong 1970 mula sa dalawang strain ng fungi na Tolypocladium inflatum at Cylindrocarpon lucidum sa panahon ng pagbuo ng mga bagong antifungal na gamot.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga pahiwatig Cyclosporine

Inirerekomenda para sa paggamit kapag ang ibang mga DMARD ay hindi epektibo.

Mga disadvantages ng gamot:

• mataas na dalas ng mga side effect;
• ang pangangailangan para sa madalas na pagsubaybay sa laboratoryo sa panahon ng paggamot;
• mataas na saklaw ng masamang pakikipag-ugnayan sa droga.

[ 5 ]

Pharmacodynamics

Ang cyclosporine, dahil sa mga katangian nitong lipophilic, ay may kakayahang kumalat sa cytoplasm sa pamamagitan ng cell membrane, kung saan ito ay nagbubuklod sa mga tiyak na 17 kD na protina (peptidyl-propyl cistransisomerase), na tinatawag na "cyclophilins". Ang pamilyang ito ng mga enzyme (kilala rin bilang rotamases) ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagpapatupad ng functional na aktibidad ng maraming mga cell. Ang pagkakaroon ng mga cyclophilin hindi lamang sa mga lymphocytes, kundi pati na rin sa iba't ibang mga selula na walang aktibidad sa immune, ay nagpapahintulot sa amin na ipaliwanag ang ilang mga nakakalason na epekto ng gamot, ngunit hindi ang mga dahilan para sa tiyak na epekto ng cyclosporine sa synthesis ng mga cytokine. Bilang karagdagan, ang cyclosporine ay nakakaapekto sa pagganap na aktibidad ng ilang mga nukleyar na protina (NF-AT, AP-3, NF-kB), na nakikilahok sa regulasyon ng transkripsyon ng gene, mga cytokine. Ang Cyclosporine ay nagbubuklod sa catalytic subunit ng serine/threonine phosphatase (calcineurin), na gumaganap bilang Ca at calmodulin-dependent complex.

Ang pangunahing target na mga cell para sa cyclosporine ay CD4 T (helper) lymphocytes, ang pag-activate kung saan pinagbabatayan ang pagbuo ng immune response. Kasabay nito, ang mataas na kahusayan at mababang toxicity ng cyclosporine ay natutukoy sa pamamagitan ng kakayahang piliing harangan ang mga unang yugto ng pag-activate ng T-cell na umaasa sa calcium na pinagsama ng TCR complex, at sa gayon ay nakakagambala sa proseso ng transduction ng signal ng activation nang hindi naaapektuhan ang mga huling yugto ng pagkita ng kaibahan ng cell. Naitatag na ang cyclosporine ay pumipigil sa pagpapahayag ng mga gene (c-myc, srs) na kasangkot sa maagang pag-activate ng T-lymphocytes, at ang transkripsyon ng mRNA ng ilang mga cytokine, kabilang ang IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Ang isang mahalagang punto ng aplikasyon ng cyclosporine ay bahagyang pagharang ng pagpapahayag ng lamad na IL-2 na mga receptor sa T-lymphocytes. Ang lahat ng ito ay humahantong sa isang pagbagal sa paglaganap ng CD4 T lymphocytes na pinapamagitan ng paracrine at autocrine effect ng mga cytokine na ito. Ang pagsugpo sa cytokine synthesis ng activated CD4 T lymphocytes, sa turn, ay humahantong sa pagsugpo sa cytokine-dependent na paglaganap ng cytotoxic T lymphocytes at may hindi direktang epekto sa functional activity ng iba pang mga cell ng immune system na kasangkot sa pagpapatupad ng functional na aktibidad nito: B lymphocytes, mononuclear phagocytic cells at iba pang mga antigen-presenting cells (APCinophils cells). natural killer cells. Bukod dito, mayroong katibayan ng kakayahan ng cyclosporine na direktang sugpuin ang pag-activate ng B lymphocytes, pagbawalan ang chemotaxis ng mononuclear phagocytes, ang synthesis ng TNF-a, sa isang mas mababang lawak ng IL-1, at sugpuin ang pagpapahayag ng class II MHC antigens sa APC membranes. Ang huli ay malamang na mas nauugnay sa epekto ng cyclosporine sa synthesis ng IFN-γ, IL-4 at FIO kaysa sa direktang epekto ng gamot sa mga lamad ng cell.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pharmacokinetics

Pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic ng cyclosporine sa mga tao.

• Ang oras na kinakailangan upang maabot ang maximum na konsentrasyon ay 2-4 na oras.
• Ang oral bioavailability ay 10-57%.
• Ang pagbubuklod ng protina ng plasma ay higit sa 90%.
• Ang pagbubuklod sa mga erythrocytes ay humigit-kumulang 80%.
• Ang metabolic rate ay tungkol sa 99%.
• Ang kalahating buhay ay 10-27 oras.
• Ang pangunahing ruta ng paglabas ay apdo.

Dahil sa pagkakaiba-iba sa pagsipsip, inirerekomenda na subaybayan ang serum (o buong dugo) na konsentrasyon ng cyclosporine gamit ang isang radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosing at pangangasiwa

Ang gamot na cyclosporine ay hindi dapat inireseta sa mga pasyente na may kapansanan sa pag-andar ng bato, malubhang arterial hypertension, mga nakakahawang sakit at malignant neoplasms.

Bago simulan ang paggamot, magsagawa ng isang detalyadong pagsusuri sa klinikal at laboratoryo: pagpapasiya ng aktibidad ng enzyme sa atay, konsentrasyon ng bilirubin, potasa at magnesiyo, uric acid, serum lipid profile, pangkalahatang pagsusuri sa ihi.

Simulan ang paggamot na may isang dosis ng gamot na hindi hihigit sa 3 mg/kg bawat araw, sa dalawang dosis.

Dagdagan ang dosis sa pinakamainam na dosis ng 0.5-1.0 mg/kg bawat araw depende sa pagiging epektibo (nasusuri pagkatapos ng 6-12 na linggo) at tolerability. Ang maximum na dosis ay hindi dapat lumampas sa 5 mg/kg bawat araw.

Tayahin ang presyon ng dugo at serum creatinine (magtatag ng baseline gamit ang hindi bababa sa dalawang pagpapasiya ng pretreatment) bawat 2 linggo para sa unang 3 buwan ng therapy, pagkatapos ay bawat 4 na linggo.

Kung ang antas ng creatinine ay tumaas ng higit sa 30%, bawasan ang dosis ng gamot ng 0.5-1.0 mg/kg bawat araw sa loob ng 1 buwan.

Kung bumaba ang antas ng creatinine ng 30%, ipagpatuloy ang paggamot na may cyclosporine. Kung ang mga antas ng creatinine ay patuloy na tumaas ng 30%, itigil ang paggamot. Kung bumaba ang mga antas ng creatinine ng 10% kumpara sa baseline, ipagpatuloy ang paggamot.

Iwasan ang kumbinasyon sa mga gamot na nakakaapekto sa konsentrasyon ng cyclosporine sa dugo.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gamitin Cyclosporine sa panahon ng pagbubuntis

Ang cyclosporine ay hindi inirerekomenda para sa paggamit sa panahon ng pagbubuntis at pagpapasuso.

Contraindications

Ang cyclosporine ay kontraindikado sa pagkakaroon ng hypersensitivity, cancer, mga nakakahawang sakit, dysfunction ng mga organo tulad ng bato at atay, hypertension, mataas na antas ng uric acid at potassium sa dugo, pagbubuntis at paggagatas.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Mga side effect Cyclosporine

Kung ikukumpara sa iba pang mga immunosuppressive na gamot, ang cyclosporine sa pangkalahatan ay nagdudulot ng mas kaunting mga kagyat at huli na mga epekto, pangunahin na may kaugnayan sa pagbuo ng mga nakakahawang komplikasyon at malignant na neoplasms. Kasabay nito, laban sa background ng paggamot na may cyclosporine, ang pag-unlad ng ilang mga tiyak na komplikasyon ay sinusunod, ang pinaka-malubhang kung saan ay pinsala sa bato.

• Cardiovascular: arterial hypertension.
• CNS: pananakit ng ulo, pagkahilo, hindi pagkakatulog, depresyon, sobrang sakit ng ulo, pagkabalisa, kapansanan sa konsentrasyon, atbp.
• Dermatological: hirsutism, hypertrichosis, purpura, pigmentation disorder, angioedema, cellulite, dermatitis, tuyong balat, eksema, folliculitis, pruritus, urticaria, pagkasira ng kuko.
• Endocrine/metabolic: hypertriglyceridemia, mga iregularidad sa regla, pananakit ng dibdib, thyrotoxicosis, hot flashes, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoglycemia, nadagdagan/nabawasan ang libido.
• Gastrointestinal: pagduduwal, pagtatae, gingival hyperplasia, sakit ng tiyan, dyspepsia; paninigas ng dumi, tuyong bibig, dysphagia, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastroenteritis.
• Bato: dysfunction/nephropathy, pagtaas ng creatinine ng higit sa 50%.
• Pulmonary: impeksyon sa upper respiratory tract, ubo, dyspnea, sinusitis, bronchospasm, hemoptysis.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematological: anemia, leukopenia.
• Neuromuscular: paresthesia, panginginig, cramps ng lower extremities, arthralgia, bone fractures, myalgia, neuropathy, paninigas, kahinaan.
• Mata: kapansanan sa paningin, katarata, conjunctivitis, sakit sa mata.
• Mga impeksyon.

[ 22 ], [ 23 ]

Labis na labis na dosis

Ang mga sintomas ng labis na dosis ng Cyclosporine ay kasabay ng mga side effect.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]