Cyclophosphamide

Ang Cyclophosphamide ay mahusay na na-adsorbed sa gastrointestinal tract, ay may kaunting kapasidad na nagbubuklod ng protina. Ang mga aktibo at hindi aktibong metabolite ng cyclophosphamide ay inaalis ng mga bato. Ang kalahating buhay ng gamot ay halos 7 oras, ang pinakamataas na konsentrasyon sa serum ng dugo ay nangyayari 1 oras pagkatapos ng pangangasiwa.

Ang kapansanan sa paggana ng bato ay maaaring humantong sa pagtaas ng immunosuppressive at nakakalason na aktibidad ng gamot.

Ang mga metabolite ng actin ng cyclophosphamide ay nakakaapekto sa lahat ng mabilis na paghahati ng mga cell, lalo na ang mga nasa S phase ng cell cycle. Ang isa sa mga mahahalagang metabolite ng cyclophosphamide ay acrolein, ang pagbuo nito ay nagdudulot ng nakakalason na pinsala sa pantog ng ihi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mga taktika sa paggamot ng cyclophosphamide

Mayroong dalawang pangunahing regimen ng paggamot para sa cyclophosphamide: oral administration sa isang dosis na 1-2 mg/kg bawat araw at bolus intermittent intravenous administration ng mataas na dosis (pulse therapy) ng gamot sa isang dosis na 500-1000 mg/m2 ^sa unang 3-6 na buwan buwan-buwan, at pagkatapos ay isang beses bawat 3 buwan sa loob ng 2 taon o higit pa. Sa parehong regimen ng paggamot, kinakailangan na mapanatili ang bilang ng puting selula ng dugo sa mga pasyente sa loob ng 4000 mm3 ^. Ang paggamot sa cyclophosphamide (maliban sa rheumatoid arthritis) ay karaniwang pinagsama sa katamtaman o mataas na dosis ng glucocorticosteroids, kabilang ang pulse therapy.

Ang parehong mga regimen ng paggamot ay humigit-kumulang pantay na epektibo, ngunit sa paulit-ulit na intravenous administration, ang dalas ng mga nakakalason na reaksyon ay mas mababa kaysa sa patuloy na oral administration, ngunit ang huling katotohanan ay napatunayan lamang sa lupus nephritis. Kasabay nito, mayroong katibayan na sa mga pasyente na may granulomatosis ng Wegener, ang pulse therapy at oral cyclophosphamide ay pantay na epektibo lamang sa mga tuntunin ng mga panandaliang resulta, ngunit ang pangmatagalang pagpapatawad ay maaari lamang makamit sa pangmatagalang oral araw-araw na pangangasiwa ng gamot. Kaya, ang pulse therapy ay naiiba sa pangmatagalang pangangasiwa ng mababang dosis ng cyclophosphamide sa therapeutic profile nito. Sa ilang mga kaso, ang oral administration ng mga mababang dosis ng cyclophosphamide ay may mga pakinabang sa pasulput-sulpot na pangangasiwa ng mataas na dosis. Halimbawa, sa induction phase, ang panganib ng bone marrow suppression ay mas mataas sa mga pasyente na ginagamot sa pulse therapy kumpara sa mga pasyente na tumatanggap ng mababang dosis ng cyclophosphamide. Dahil ang tunay na pagbabago sa bilang ng mga leukocyte sa paligid ng dugo pagkatapos ng pulse therapy ay nagiging maliwanag pagkatapos ng 10-20 araw, ang dosis ng cyclophosphamide ay maaaring mabago lamang pagkatapos ng isang buwan, habang sa pang-araw-araw na pangangasiwa ng gamot, ang dosis ng cyclophosphamide ay maaaring mapili batay sa patuloy na pagsubaybay sa bilang ng mga leukocyte ng peripheral na dugo at mga pagbabago sa pag-andar ng bato. Ang panganib ng mga nakakalason na reaksyon sa mga unang yugto ng paggamot na may mataas na dosis ng cyclophosphamide ay lalong mataas sa mga pasyente na may dysfunction ng maraming mga organo, mabilis na pag-unlad ng pagkabigo sa bato, bituka ischemia, at sa mga pasyente na tumatanggap ng mataas na dosis ng glucocorticosteroids.

Sa panahon ng paggamot na may cyclophosphamide, napakahalaga na maingat na subaybayan ang mga parameter ng laboratoryo. Sa simula ng paggamot, ang isang kumpletong bilang ng dugo, pagpapasiya ng antas ng mga platelet at sediment ng ihi ay dapat isagawa tuwing 7-14 araw, at kapag ang proseso at ang dosis ng gamot ay nagpapatatag - bawat 2-3 buwan.

Paano gumagana ang cyclophosphamide?

Ang Cyclophosphamide ay may kakayahang maimpluwensyahan ang iba't ibang yugto ng cellular at humoral na immune response. Nagdudulot ito ng:

• ganap na T- at B-lymphopenia na may nangingibabaw na pag-aalis ng B-lymphocytes;
• pagsugpo sa pagbabago ng sabog ng lymphocyte bilang tugon sa antigenic, ngunit hindi mitogenic, stimuli;
• pagsugpo ng synthesis ng antibody at pagkaantala ng hypersensitivity ng balat;
• nabawasan ang mga antas ng immunoglobulins, pag-unlad ng hypogammaglobulinemia;
• pagsugpo sa functional na aktibidad ng B-lymphocytes sa vitro.

Gayunpaman, kasama ng immunosuppression, ang isang immunostimulating effect ng cyclophosphamide ay inilarawan, na pinaniniwalaan na nauugnay sa iba't ibang sensitivity ng T- at B-lymphocytes sa mga epekto ng gamot. Ang mga epekto ng cyclophosphamide sa immune system ay nakasalalay sa isang tiyak na lawak sa mga katangian ng therapy. Halimbawa, mayroong katibayan na ang pangmatagalang patuloy na pangangasiwa ng mababang dosis ng cyclophosphamide ay nagdudulot ng depresyon ng cellular immunity sa mas malaking lawak, habang ang pasulput-sulpot na pangangasiwa ng mataas na dosis ay pangunahing nauugnay sa pagsugpo sa humoral immunity. Ang mga kamakailang eksperimentong pag-aaral sa kusang pagbuo ng mga sakit na autoimmune na isinagawa sa mga transgenic na daga ay nagpakita na ang cyclophosphamide ay may hindi pantay na epekto sa iba't ibang subpopulasyon ng T-lymphocytes na kumokontrol sa synthesis ng mga antibodies at autoantibodies. Itinatag na ang cyclophosphamide ay pinipigilan ang mga reaksyon ng immune na umaasa sa Th1 sa isang mas malawak na lawak kaysa sa mga umaasa sa Th2, na nagpapaliwanag ng mga dahilan para sa mas malinaw na pagsugpo ng autoantibody synthesis sa panahon ng paggamot ng cyclophosphamide sa mga sakit na autoimmune.

Klinikal na aplikasyon

Ang Cyclophosphamide ay malawakang ginagamit sa paggamot ng iba't ibang mga sakit sa rayuma:

• Systemic lupus erythematosus. glomerulonephritis, thrombocytopenia, pneumonitis, cerebrovasculitis, myositis.
• Systemic vasculitis: Wegener's granulomatosis, periarteritis nodosa, Takayasu's disease, Churg-Strauss syndrome, essential mixed cryolobulinemia, Behcet's disease, hemorrhagic vasculitis, rheumatoid vasculitis.
• Rheumatoid arthritis.
• Idiopathic inflammatory myopathies.
• Systemic scleroderma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Mga side effect

Potensyal na mababalik:

• Pagpigil sa hematopoiesis ng bone marrow (leukopenia, thrombocytopenia, pancytopenia).
• Pinsala ng pantog (hemorrhagic cystitis).
• Pagkasira ng gastrointestinal tract (pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, pananakit ng tiyan).
• Mga intercurrent na impeksyon.
• Alopecia.

Potensyal na hindi maibabalik:

• Carcinogenesis.
• kawalan ng katabaan.
• Malubhang nakakahawang komplikasyon.
• Mga epekto ng cardiotoxic.
• Interstitial pulmonary fibrosis.
• Necrosis ng atay.

Ang pinakakaraniwang komplikasyon na nangyayari sa panahon ng paggamot sa cyclophosphamide ay hemorrhagic cystitis, ang pag-unlad nito ay inilarawan sa halos 30% ng mga pasyente. Ang dalas ng hemorrhagic cystitis ay medyo mas mababa sa parenteral kaysa sa oral administration ng cyclophosphamide. Bagama't ang hemorrhagic cystitis ay itinuturing na isang nababagong komplikasyon, sa ilang mga kaso nauuna ang pag-unlad ng fibrosis at kahit na kanser sa pantog. Upang maiwasan ang hemorrhagic cystitis, inirerekumenda na kumuha ng mesna, isang detoxifying agent na binabawasan ang panganib ng hemorrhagic cystitis na dulot ng cyclophosphamide.

Ang aktibong sangkap ng mesna ay ang synthetic sulfhydryl substance 2-mercaptoethanesulfonate. Ginagawa ito sa anyo ng isang sterile solution na naglalaman ng 100 mg/ml mesna at 0.025 mg/ml edetate (pH 6.6-8.5). Pagkatapos ng intravenous administration, ang mesna ay napakabilis na na-oxidize sa pangunahing metabolite nito na mesna disulfide (dimesna), na inaalis ng mga bato. Sa mga bato, ang mesna disulfide ay nabawasan sa mga libreng grupo ng thiol (mesna), na may kakayahang chemically react sa urotoxic metabolites ng cyclophosphamide - acrolein at 4-hydroxycyclophosphamide.

Ang Mesna ay ibinibigay sa intravenously sa 20% ng cyclophosphamide na dosis (volume/volume) bago at 4 at 8 oras pagkatapos ng cyclophosphamide administration. Ang kabuuang dosis ng mesna ay 60% ng dosis ng cyclophosphamide.