Fanconi anemia: sanhi, sintomas, diagnosis, paggamot

Ang Fanconi anemia ay unang inilarawan noong 1927 ng Swiss pediatrician na si Guido Fanconi, na nag-ulat ng tatlong magkakapatid na may pancytopenia at mga pisikal na depekto. Ang terminong Fanconi anemia ay iminungkahi ni Naegeli noong 1931 upang ilarawan ang kumbinasyon ng familial Fanconi anemia at congenital physical defects. Ngayon, ang diagnosis ng Fanconi anemia ay hindi nangangailangan ng pagkakaroon ng congenital malformations o Fanconi anemia per se. Ang Fanconi anemia ay isang bihirang autosomal recessive disorder na may saklaw na 1 sa 360,000 kapanganakan, na may ratio na 1.1:1 na pabor sa mga lalaki.

Sa ngayon, higit sa 1,200 mga kaso ng Fanconi anemia ay kilala, at ang kanilang bilang ay mabilis na tumataas bilang isang resulta ng pagpapakilala ng mga pamamaraan ng diagnostic ng laboratoryo na ginagawang posible na magtatag ng diagnosis ng sakit sa mga kapatid ng isang pasyente na may Fanconi anemia kahit na bago ang pagpapakita ng aplastic anemia, pati na rin sa mga pasyente na may mga katangian na malformations, ngunit walang mga hematological anomalya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga sanhi ng Fanconi Anemia

Ang Fanconi anemia ay isang autosomal recessive na sakit na may variable na penetrance at genetic heterogeneity. Ang heterozygous na karwahe ay nangyayari na may dalas na 1:300. Ang karyotyping ng mga lymphocytes at fibroblast ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay nagpapakita ng mga abnormalidad ng chromosomal sa isang malaking porsyento ng mga kaso. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga may sira na gene na responsable para sa pagbawas ng reparative properties ng katawan ay matatagpuan sa chromosome 22 at 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Pathogenesis ng Fanconi anemia

Sa bone marrow, ang pagbaba ng cellularity, pagsugpo sa lahat ng hematopoietic na mikrobyo (erythroid, myeloid, megakaryocytic), at paglaganap ng adipose tissue ay napansin. Ang depekto ng hematopoiesis sa Fanconi anemia ay naisalokal sa antas ng stem cell. Ang mga hematopoietic na selula ay may mas mataas na oras ng pagkahinog. Ang haba ng buhay ng mga erythrocytes sa mga batang may Fanconi anemia ay makabuluhang nabawasan (ng 2.5-3 beses).

Sintomas ng Fanconi Anemia

Ang average na edad sa diagnosis ng Fanconi anemia ay 7.9 taon para sa mga lalaki at 9 na taon para sa mga babae, na may 75% ng mga kaso ng Fanconi anemia na na-diagnose sa pagitan ng 3 at 14 na taong gulang. Ang pag-aalala para sa Fanconi anemia ay hindi dapat limitahan sa anumang paraan ayon sa edad: ang edad sa diagnosis ay lubhang nag-iiba, mula sa kapanganakan hanggang 48 taon at mula sa kapanganakan hanggang 32 taon para sa mga babae at lalaki, ayon sa pagkakabanggit.

Ang klasikong hitsura ng isang pasyente na may Fanconi anemia ay maikling tangkad, microcephaly, microphthalmia, dark skin tone ("permanent tan"), mga lugar ng hyper- at hypopigmentation ng balat at mucous membrane, at malformed 1st fingers. Sa Fanconi anemia, ang iba't ibang organ at system ay apektado ng congenital defect at developmental anomalya sa hindi pantay na antas. Halos 6% ng mga pasyente ay walang anomalya. Ang ganitong mga kaso ay inilarawan dati sa panitikan sa ilalim ng pangalan ng Estren-Dameshek anemia - pagkatapos ng mga may-akda na noong 1947 ay inilarawan ang 2 pamilya na may constitutional hypoplastic anemia na walang mga depekto sa pag-unlad. Ang diagnosis ng Fanconi anemia ay dapat kumpirmahin ng mga pagsusuri para sa chromosome hypersensitivity, lalo na dahil ang mga anomalya sa pag-unlad ay maaaring karaniwan sa Fanconi anemia at iba pang namamana na aplastic anemia, tulad ng congenital dyskeratosis. Ang kalubhaan ng mga malformation ay maaaring mag-iba nang malaki kahit na sa loob ng isang pamilya: maraming mga kilalang kaso ng Fanconi anemia sa magkakapatid, isa sa kanila ay walang malformations, habang ang isa ay nagkaroon.

Mga palatandaan sa laboratoryo ng Fanconi anemia

Ang tatlong-linya na aplasia ay ang pinaka-karaniwang pagpapakita ng Fanconi anemia, ngunit ang mga obserbasyon ng unang hematologically intact homozygotes ay nagpakita na ang thrombocyto- o leukopenia ay madalas na nauuna sa pagbuo ng pancytopenia. Ang unang hematological abnormalities sa Fanconi anemia ay regular na natutukoy pagkatapos ng respiratory viral infections, pagbabakuna, at kung minsan ay hepatitis, tulad ng tipikal para sa idiopathic aplastic anemias. Kahit na sa preanemic phase, ang Fanconi anemia ay nailalarawan sa pamamagitan ng binibigkas na macrocytosis, na sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa antas ng fetal hemoglobin. Ang pagbutas ng utak ng buto ay kadalasang nauubos ng mga hematopoietic na elemento ng cellular, ang mga lymphocytes ay nangingibabaw, ang mga selula ng plasma, mga selula ng palo, at mga elemento ng stromal ay matatagpuan - isang klinikal na larawan na hindi makilala sa idiopathic aplastic anemia. Ang mga aspirate ng utak ng buto ay kadalasang nagbubunyag ng dysmyelopoiesis at dyserythropoiesis, partikular na ang megaloblastoidism, na naging dahilan upang tawagin ni Fanconi ang anemia na ito na "perniciosiform." Ang mga biopsy sa utak ng buto sa mga unang yugto ng sakit ay nagpapakita ng mga hypercellular area ng aktibong natitirang hematopoiesis, na nawawala habang umuunlad ang sakit.

Ang isa sa mga pangunahing phenomena na katangian ng mga selula ng dugo ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay ang kanilang pagkahilig na bumuo ng mga tiyak na chromosomal abnormalities - break, sister exchange, endoreduplications sa panahon ng cell culturing in vitro. Incubation ng PHA-stimulated lymphocytes ng mga pasyente na may Fanconi anemia na may bifunctional alkylating agents na nagdudulot ng DNA cross-linking sa pagitan ng mga base ng guanidine na matatagpuan sa pareho ng isa at dalawang complementary chain - nitrogen mustard, platinum preparations, mitomycin at lalo na ang diepoxybutane - nang husto ay nagpapataas ng bilang ng mga aberration. Ang phenomenon na ito, na tinatawag na clastogenic effect, ay sumasailalim sa mga modernong diagnostic at differential diagnostics ng Fanconi anemia, dahil ang mga spontaneous aberration ay maaaring wala sa mga pasyenteng may Fanconi anemia o naroroon sa mga pasyente na may iba pang mga sindrom, lalo na sa Nijmegen syndrome. Sa ilalim ng impluwensya ng mga bifunctional alkylating agent, ang cell cycle ay bumagal: ang mga cell ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay humihinto sa G2 phase ng mitotic cycle, na nagsilbing batayan para sa pagbuo ng isa pang diagnostic test para sa Fanconi anemia gamit ang flow fluorimetry method.

Ang edad ng unang paglitaw ng Fanconi anemia sa isang pamilya ay madalas na magkatugma, ngunit maaari rin itong mag-iba nang malaki, kabilang ang sa magkatulad na kambal. Noong nakaraan, sa kawalan ng tiyak na paggamot (androgens o bone marrow transplantation) at mga pagsasalin lamang ng dugo, ang sakit ay patuloy na umuunlad: 80% ng mga pasyente ay namatay mula sa mga komplikasyon ng pancytopenia sa loob ng 2 taon pagkatapos ng diagnosis ng aplastic anemia at halos lahat ng mga pasyente ay namatay pagkatapos ng 4 na taon. Dapat itong banggitin na ang ilang mga kaso ng kusang pagpapabuti at kahit na kumpletong pagbawi ng mga hematological parameter ay naitala.

Ang pangalawang pinakakaraniwang hematological presentation ng Fanconi anemia ay acute leukemia at myelodysplastic syndromes. Humigit-kumulang 10% ng mga pasyente na may Fanconi anemia, ang mga klinikal na kaso na inilarawan sa panitikan, pagkatapos ay nabuo ang talamak na leukemia. Sa lahat ng kaso, maliban sa 2, ang leukemia ay myeloid. Mayroong kahit na mga kaso ng Fanconi anemia diagnosis sa isang pasyente na may natitirang cytopenia maraming taon pagkatapos ng matagumpay na chemotherapy para sa AML. Ang dalas ng myelodysplastic syndromes ay medyo mas mababa - humigit-kumulang 5%, at sa 1/5 lamang ng mga pasyenteng ito ay nasubaybayan ang karagdagang ebolusyon ng MDS sa AML, at ilang mga pasyente na may MDS ang nakaligtas nang higit sa 10 taon. Ayon sa mga pag-aaral ng International Fanconi Anemia Registry, ang panganib na magkaroon ng AML o MDS sa mga pasyenteng may Fanconi anemia ay 52% sa edad na 40. Ang mga karyotypic abnormalities (monosomy 7, trisomy 21, deletion 1) ay kadalasang nakikita, na nagpapahintulot sa AML at MDS sa mga pasyenteng may Fanconi anemia na mauuri bilang pangalawang. Kapansin-pansin, kahit na ang panganib ng pagbuo ng MDS/AML sa mga pasyente na may mga chromosomal abnormalities ay humigit-kumulang 10 beses na mas mataas kaysa sa wala ang mga ito, ang pagkakaroon ng chromosomal aberrations ay hindi nangangahulugang ang pagbuo ng MDS. Ang mga clone na may mga abnormalidad ay maaaring kusang mawala o palitan ang isa't isa.

Bilang karagdagan sa mga abnormalidad ng hematological, ang mga pasyente na may Fanconi anemia ay madaling kapitan ng pagbuo ng mga tumor. Ang panganib na magkaroon ng mga malignant na tumor sa mga pasyenteng may Fanconi anemia ay 10%, kung saan 5% ay mga tumor sa atay at 5% ay iba pang mga tumor. Ang mga tumor ay hindi gaanong karaniwan sa mga bata - ang average na edad kung saan ang mga tumor sa atay ay nasuri ay 16 na taon, at para sa iba pang mga tumor - 23 taon. Ang mga bukol sa atay (hepatocellular carcinoma, hepatoma, adenoma, atbp.), pati na rin ang peliosis ("mga lawa ng dugo") ay mas karaniwan sa mga lalaki (ratio 1.6:1), at ang paggamit ng androgens ay nagpapataas ng panganib ng kanilang paglitaw. Kasabay nito, ang mga extrahepatic na tumor ay mas karaniwan sa mga kababaihan (ratio 3: 1), kahit na pagkatapos ay hindi kasama ang mga tumor ng gynecological sphere. Ang pinakakaraniwang uri ng kanser sa Fanconi anemia ay squamous cell carcinomas ng dila at esophageal cancer, na bumubuo ng higit sa 30% ng lahat ng extrahepatic na tumor sa Fanconi anemia; ang ibang mga tumor ay 5-7 beses na mas karaniwan.

Paggamot ng Fanconi anemia

Tulad ng nabanggit na, ang nagpapakilala na paggamot ng aplastic anemia sa Fanconi anemia ay hindi magagawang radikal na baguhin ang pagbabala ng sakit. Ang una at tanging grupo ng mga gamot hanggang ngayon na maaaring mapabuti ang panandalian at katamtamang pagbabala sa Fanconi anemia ay androgens. Ang mga ito ay unang matagumpay na ginamit upang gamutin ang Fanconi anemia ni Shahidi at Diamond noong 1959. Sa Kanluran, ang pinakasikat na androgen na may medyo katanggap-tanggap na epekto ay oxymetholone (dose 2-5 mg/kg), sa Ukraine ginagamit pa rin ang methandrostenolone (dosis 0.2-0.4 mg/kg). Kapag ginagamot sa androgens, ang isang hematological na tugon ng iba't ibang kalidad ay nakakamit sa humigit-kumulang 50% ng mga pasyente. Ang epekto ng androgens ay ipinahayag pagkatapos ng 1-2 buwan, pagkatapos ay mayroong isang pagtaas sa antas ng mga leukocytes, at huli sa lahat, ang bilang ng mga platelet ay tumataas, at madalas na tumatagal ng 6-12 na buwan upang makamit ang isang talampas sa tugon ng platelet. Kapag ang androgens ay itinigil, ang sakit ay bumabalik sa halos lahat ng mga pasyente; ang kawalan ng pagbabalik sa dati ng pancytopenia pagkatapos ng paghinto ng androgen ay inilarawan lamang sa isang maliit na bilang ng mga pasyente at, bilang panuntunan, ay nauugnay sa simula ng pagdadalaga. Iyon ang dahilan kung bakit, pagkatapos makamit ang maximum na hematological improvement, ang dosis ng androgens ay dapat na maingat na bawasan, nang hindi ganap na kinansela. Ang paggamit ng androgens ay makabuluhang nagpapataas ng pag-asa sa buhay sa mga pasyenteng tumugon sa paggamot: ang median na pag-asa sa buhay ay 9 na taon pagkatapos ng diagnosis kumpara sa 2.5 taon, ayon sa pagkakabanggit, para sa mga pasyente kung saan ang paggamot sa androgen ay hindi epektibo. Noong nakaraan, upang maiwasan ang hindi napapanahong pagsasara ng mga zone ng paglago, ang prednisolone ay inireseta sa isang dosis ng 5-10 mg bawat ibang araw kasama ng androgens; gayunpaman, ang glucocorticosteroids ay walang independiyenteng halaga sa paggamot ng Fanconi anemia.

Sa kasalukuyan, ang tanging paraan ng panghuling lunas ng hematological syndrome sa Fanconi anemia ay allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Sa kabuuan, higit sa 250 hematopoietic cell transplantations ang isinagawa sa buong mundo para sa Fanconi anemia.

Ang problema ng paggamot sa leukemia at myelodysplastic syndromes sa mga pasyente na may Fanconi anemia ay partikular na mahirap, dahil ang tumaas na sensitivity ng mga tisyu ng mga pasyente na ito sa maraming mga chemotherapeutic agent at nabawasan ang bone marrow reserve ay nagdudulot ng pag-unlad ng malubhang visceral at hematological toxicity. Sa ngayon, ang karamihan sa higit sa 100 mga pasyente na may Fanconi anemia na may leukemia at myelodysplastic syndromes ay namatay. Bilang isang patakaran, ang kamatayan ay nangyayari sa loob ng 2 buwan pagkatapos ng diagnosis ng leukemia, bagaman ang mga kaso ng diagnosis ng Fanconi anemia maraming taon pagkatapos ng matagumpay na paggamot ng talamak na leukemia ay nagpapahiwatig ng hindi bababa sa teoretikal na posibilidad ng matagumpay na chemotherapy. Ang isang mas optimistikong pagbabala ay sa mga pasyente na may AML at MDS na sumailalim sa allogeneic HSCT nang walang nakaraang chemotherapy.

Ano ang pagbabala para sa Fanconi anemia?

Kung walang matagumpay na paglipat ng utak ng buto, ang Fanconi anemia ay may malubhang pagbabala. Ang mga pasyente ay higit na nagdurusa at mas madalas na namamatay hindi mula sa anemia, ngunit mula sa mga oportunistikong impeksyon dahil sa neutropenia at kakulangan sa immune o mas mataas na pagdurugo dahil sa thrombocytopenia. Ang mga batang may Fanconi anemia ay may mas mataas na panganib na magkaroon ng non-lymphoid leukemia (5-10%).