Huntington's disease

Ang Huntington's disease ay isang autosomal dominant neurodegenerative disorder na nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong paghina ng cognitive, hindi sinasadyang paggalaw, at kapansanan sa koordinasyon ng motor simula sa gitnang edad. Ang diagnosis ay nakumpirma sa pamamagitan ng genetic testing. Pangunahing sintomas ang paggamot. Maaaring irekomenda ang genetic testing para sa mga kadugo. Unang inilarawan ni George Huntington ang kondisyon noong 1872, pagkatapos pag-aralan ang isang kaso ng pamilya sa mga residente ng Long Island.

Ang pagkalat ng Huntington's disease ay humigit-kumulang 10 kaso sa bawat 100,000 populasyon, at dahil sa huli nitong pagsisimula, humigit-kumulang 30 katao sa 100,000 ay may 50% na panganib na magkaroon nito sa kanilang buhay. Kahit na ang sakit ay madalas na lumilitaw sa pagitan ng edad na 35 at 40, ang hanay ng edad ng simula ay medyo malawak, na ang pinakamaagang simula ay nasa edad na 3 at ang pinakahuli sa edad na 90. Bagama't ang sakit ay orihinal na naisip na may 100% penetrance, ito ngayon ay pinaniniwalaan na hindi palaging nangyayari. Sa mga indibidwal na nagmana ng gene para sa sakit mula sa kanilang ama, ang sakit ay nagpapakita ng sarili sa average na 3 taon na mas maaga kaysa sa mga nagmana ng pathological gene mula sa kanilang ina. Sa humigit-kumulang 80% ng mga pasyente na nagmana ng pathological gene mula sa kanilang ama, ang sakit ay nagpapakita ng sarili bago ang edad na 20. Ang kababalaghan ng mas maagang pagpapakita ng isang genetic defect sa mga supling ay tinatawag na anticipation.

[ 1 ]

Ano ang sanhi ng Huntington's disease?

Ang sakit na Huntington ay walang kagustuhan sa kasarian. Ang pagkasayang ng caudate nucleus ay ipinapakita, kung saan ang mga maliliit na neuron ay bumagsak at ang antas ng neurotransmitters - gamma-aminobutyric acid (GABA) at substance P - ay bumaba.

Ang isang mutant gene na may tumaas na bilang ("expansion") ng CAG (cysteine-alanine-glycine) na mga sequence ng DNA na naka-encode sa amino acid glutamine ay responsable para sa pagbuo ng Huntington's disease. Ang produkto ng gene na ito, ang malaking protina huntingtin, ay naglalaman ng labis na dami ng polyglutamine residues, na humahantong sa sakit sa pamamagitan ng hindi kilalang mekanismo. Kung mas maraming umuulit ang CAG, mas maaga ang pagsisimula ng sakit at mas malala ang kurso nito. Mula sa henerasyon hanggang sa henerasyon, ang bilang ng mga pag-uulit ay maaaring tumaas, na sa paglipas ng panahon ay humahantong sa isang paglala ng phenotype ng pamilya.

Sa kabila ng malaking interes sa genetic at biochemical na pagbabago sa Parkinson's disease, ang paghahanap ng gene para sa sakit ay hindi naging matagumpay hanggang sa huling bahagi ng 1970s. Noong panahong iyon, nag-organisa sina Nancy Wexler at Allan Tobin ng workshop na itinataguyod ng Hereditary Disease Foundation upang talakayin ang isang diskarte sa paghahanap ng gene para sa Huntington's disease. Iminungkahi nina David Housman, David Botstein, at Ray White, na dumalo sa pulong, na ang kamakailang binuo na mga recombinant na pamamaraan ng DNA ay maaaring makatulong na makamit ang layuning ito. Ang isang pangunahing gawain sa proyekto ay upang makahanap ng isang malaking pamilya na may maraming henerasyon ng Huntington's disease upang makakuha ng mga sample ng DNA. Noong 1979, isang pinagsamang proyekto ng mga siyentipiko mula sa Venezuela at Estados Unidos ang inilunsad upang suriin ang isang malaking pamilya na may Huntington's disease na naninirahan sa baybayin ng Lake Maracheibo (Venezuela). Noong 1983, ang Huntington's disease gene ay na-localize sa dulo ng maikling braso ng chromosome 4 (Gusella et al., 1983), at pagkaraan ng isang dekada ay ipinahayag na ang mutation ng gene na ito ay binubuo ng pagtaas sa bilang ng mga pag-uulit ng cytosine-adenine-guanine (CAG) trinucle's Group na Pananaliksik (Huntington) na Sakit (Huntington 19). Ang pamamaraan na binuo ng siyentipikong pangkat na ito ay kasalukuyang itinuturing na pamantayan para sa positional cloning ng mga bagong gene.

Habang ang wild-type na gene ay may stretch na 10-28 CAG repeats, ang mutant form ng gene na nagdudulot ng Huntington's disease ay may tumaas na stretch mula 39 hanggang higit sa 100 CAG repeats. Ang pagtuklas ng pagpapalawak ng mga pag-uulit ng trinucleotide ay nakatulong na ipaliwanag ang marami sa mga klinikal na katangian ng sakit. Sa partikular, ang isang kabaligtaran na ugnayan ay natagpuan sa pagitan ng edad ng simula at ang haba ng rehiyon na may paulit-ulit na trinucleotides. Ang pag-asa ng paternal inheritance ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang isang pagtaas sa bilang ng mga pag-uulit ay madalas na nangyayari sa mga lalaki sa panahon ng spermatogenesis. Ang pagsusuri sa mga bagong mutasyon ay nagpakita na ang mga ito ay kadalasang nangyayari kapag ang isa sa mga magulang, kadalasan ang ama, ay nagkaroon ng CAG repeat count na mas mataas sa 28; sa kasong ito, tumaas ang bilang ng mga pag-uulit na ito sa susunod na henerasyon. Ito ay naitatag na ngayon na kung ang bilang ng mga pag-uulit ay hindi hihigit sa 28, ito ay matatag na naipapasa mula sa henerasyon hanggang sa henerasyon. Kung ang bilang ng mga pag-uulit ay mula 29 hanggang 35, kung gayon ang mga sintomas ng Huntington's disease ay hindi lilitaw, ngunit kapag naipasa sa mga supling, ang haba ng rehiyong ito ay maaaring tumaas. Kung ang bilang ng mga pag-uulit ay mula 36 hanggang 39, kung gayon sa ilang mga kaso (ngunit hindi palaging) ang sakit ay maaaring magpakita mismo sa klinikal (hindi kumpletong pagtagos), at kapag naipasa sa mga supling, posible ang pagtaas sa bilang ng mga pag-uulit ng trinucleotide. Kung ang bilang ng mga pag-uulit ay lumampas sa 40, kung gayon ang sakit ay nangyayari sa halos lahat ng mga kaso, at kapag naipasa sa mga supling, ang karagdagang pagpapalawak ng mga pag-uulit ay posible. Ang mga dahilan para sa pagtaas ng bilang ng mga pag-uulit ay nananatiling hindi alam.

Pathomorphology ng Huntington's disease

Ang Huntington's disease ay nailalarawan sa pagkawala ng neuronal na pangunahin sa caudate nucleus at putamen, at sa ilang lawak din sa cortex at iba pang mga istruktura ng utak. Ang kabuuang timbang ng utak sa Huntington's disease ay nababawasan hindi lamang ng pagbaba sa bilang ng mga neuron, kundi pati na rin ng pagkawala ng white matter. Sa cerebral cortex, ang mga selula sa mga layer V at VI ay pinaka-apektado. Ang kalubhaan ng mga micro- at macroscopic degenerative na pagbabago (isinasaayos para sa edad sa pagkamatay) ay nauugnay sa bilang ng mga pag-uulit ng CAG. Ang detalyadong pagsusuri ng pathological ng mga pagbabago sa ilang daang kaso ng Huntington's disease ay nagpakita na ang pagkabulok ng striatum ay nagsisimula sa dorsomedial na bahagi ng caudate nucleus at ang dorsolateral na bahagi ng putamen, at pagkatapos ay kumakalat sa ventral. Ang iba't ibang grupo ng mga neuron sa caudate nucleus at putamen ay apektado sa iba't ibang antas. Ang mga interneuron sa striatum ay nananatiling medyo buo, ngunit ang ilang mga projection neuron ay piling apektado. Sa juvenile form ng Huntington's disease, ang mga pathomorphological na pagbabago sa striatum ay mas malinaw at mas malawak, na kinasasangkutan ng cerebral cortex, cerebellum, thalamus, at globus pallidus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga pagbabago sa neurochemical sa Huntington's disease

GABA. Ang mga neurochemical na pag-aaral ng utak sa mga pasyente na may Huntington's disease ay nagsiwalat ng isang makabuluhang pagbaba sa konsentrasyon ng GABA sa striatum. Kinumpirma ng mga kasunod na pag-aaral na ang Huntington's disease ay nauugnay sa isang pagbawas sa bilang ng mga GABAergic neuron at ipinakita na ang mga konsentrasyon ng GABA ay nabawasan hindi lamang sa striatum kundi pati na rin sa mga projection zone nito - ang panlabas at panloob na mga segment ng globus pallidus at ang substantia nigra. Sa utak sa Huntington's disease, ang mga pagbabago sa GABA receptors ay nakita din gamit ang receptor binding studies at in situ hybridization ng mRNA. Ang bilang ng mga receptor ng GABA ay katamtamang nabawasan sa caudate nucleus at putamen, ngunit nadagdagan sa reticular na bahagi ng substantia nigra at ang panlabas na segment ng globus pallidus, na malamang dahil sa denervation hypersensitivity.

Acetylcholine. Ang acetylcholine ay ginagamit bilang isang neurotransmitter ng malalaking nonspiny interneuron sa striatum. Ang mga maagang pag-aaral ng postmortem sa mga pasyente na may Huntington's disease ay nagpakita ng pagbaba ng aktibidad ng choline acetyltransferase (ChAT) sa striatum, na nagmumungkahi ng pagkawala ng mga cholinergic neuron. Gayunpaman, kumpara sa makabuluhang pagbawas sa mga GABAergic neuron, ang mga cholinergic interneuron ay medyo naligtas. Samakatuwid, ang density ng acetylcholinesterase-positive neuron at aktibidad ng ChAT sa striatum ay talagang medyo nakataas kumpara sa mga kontrol na tugma sa edad.

Ang Substance P. Ang Substance P ay nakapaloob sa maraming medium spiny neurons ng striatum, na higit na naka-project sa internal na segment ng globus pallidus at ang substantia nigra at kadalasang naglalaman din ng dynorphin at GABA. Ang mga antas ng Substance P sa striatum at ang pars reticularis ng substantia nigra ay nabawasan sa Huntington's disease. Sa yugto ng terminal ng sakit, ang mga pag-aaral ng immunohistochemical ay nagsiwalat ng isang makabuluhang pagbawas sa bilang ng mga neuron na naglalaman ng substansiya P. Sa mga naunang yugto, ang mga neuron na naglalaman ng sangkap P at projecting sa panloob na segment ng globus pallidus ay medyo naligtas, kumpara sa mga neuron na nagpapalabas sa pars reticularis ng substantia nigra.

Opioid peptides. Ang Enkephalin ay nakapaloob sa medium spiny projection GABAergic neurons ng indirect pathway, na tumuturo sa panlabas na segment ng globus pallidus at nagdadala ng D2 receptors. Ipinakita ng mga pag-aaral ng immunohistochemical na ang mga neuron na naglalaman ng enkephalin na naka-project sa panlabas na segment ng globus pallidus ay nawala nang maaga sa Huntington's disease. Ang mga cell na ito ay tila namamatay nang mas maaga kaysa sa sangkap na P-containing na mga cell na naka-project sa panloob na segment ng globus pallidus.

Mga catecholamines. Ang mga neuron na naglalaman ng biogenic amines (dopamine, serotonin) at projecting sa striatum ay matatagpuan sa compact na bahagi ng substantia nigra, ventral tegmentum, at raphe nuclei. Habang ang mga noradrenergic projection sa striatum ng tao ay minimal, ang mga antas ng serotonin at dopamine (bawat gramo ng tissue) sa striatum ay nakataas, na nagpapahiwatig ng pagpapanatili ng mga afferent projection na ito sa kabila ng markang pagkawala ng sariling mga neuron ng striatum. Ang mga dopaminergic neuron ng substantia nigra ay nananatiling buo sa parehong klasikal at juvenile na anyo ng Huntington's disease.

Somatostatin/neuropeptide Y at nitric oxide synthetase. Ang pagsukat ng mga antas ng somatostatin at neuropeptide Y sa striatum sa Huntington's disease ay nagsiwalat ng 4-5-tiklop na pagtaas kumpara sa mga normal na tisyu. Ang mga pag-aaral ng immunohistochemical ay nagpakita ng ganap na pangangalaga ng mga striatal interneuron na naglalaman ng neuropeptide Y, somatostatin at nitric oxide synthetase. Kaya, ang mga neuron na ito ay lumalaban sa proseso ng pathological.

Excitatory amino acids. Iminungkahi na ang selective cell death sa Huntington's disease ay dahil sa glutamate-induced neurotoxic effect. Ang mga antas ng glutamate at quinolinic acid (isang endogenous neurotoxin na isang by-product ng serotonin metabolism at isang agonist ng glutamate receptors) sa striatum ng Huntington's disease ay bahagyang nabago, ngunit ang isang kamakailang pag-aaral gamit ang MR spectroscopy ay nagsiwalat ng pagtaas sa mga antas ng glutamate sa vivo. Ang antas ng glial enzyme na responsable para sa synthesis ng quinolinic acid sa striatum ng Huntington's disease ay nadagdagan ng halos 5 beses kumpara sa normal, habang ang aktibidad ng enzyme na nagsisiguro sa pagkasira ng quinolinic acid ay nadagdagan sa Huntington's disease ng 20-50% lamang. Kaya, ang synthesis ng quinolinic acid ay maaaring tumaas sa Huntington's disease.

Ang mga pag-aaral ng excitatory amino acid (EAA) receptors sa Huntington's disease ay nagpakita ng makabuluhang pagbawas sa bilang ng NMDA, AMPA, kainate, at metabotropic glutamate receptors sa striatum, gayundin ang AMPA at kainate receptors sa cerebral cortex. Sa huling yugto ng Huntington's disease, ang mga receptor ng NMDA ay halos wala, habang sa mga preclinical at maagang yugto, isang makabuluhang pagbawas sa bilang ng mga receptor na ito ay nabanggit.

Selective sensitivity. Sa Huntington's disease, ang ilang uri ng striatal cells ay piling nawawala. Ang mga medium spiny neuron, na tumutusok sa panlabas na segment ng globus pallidus at naglalaman ng GABA at enkephalin, ay namamatay nang maaga sa sakit, gayundin ang mga neuron na naglalaman ng GABA at substance P at tumutusok sa reticular na bahagi ng substantia nigra. Ang pagkawala ng mga neuron na naglalaman ng GABA at enkephalin at pag-project sa panlabas na segment ng globus pallidus ay pumipigil sa istrukturang ito, na humahantong sa aktibong pagsugpo sa subthalamic nucleus. Ang nabawasan na aktibidad ng subthalamic nucleus ay maliwanag na maaaring ipaliwanag ang mga choreiform na paggalaw na nangyayari sa Huntington's disease. Matagal nang alam na ang mga focal lesyon ng subthalamic nucleus ay maaaring maging sanhi ng chorea. Ang pagkawala ng GABA at substance P neurons na naka-project sa substantia nigra pars reticularis ay malamang na responsable para sa mga oculomotor disturbances na nakikita sa Huntington's disease. Karaniwang pinipigilan ng pathway na ito ang mga substantia nigra pars reticularis na mga neuron na naka-project sa superior colliculus, na nagko-regulate ng mga saccades. Sa juvenile Huntington's disease, ang mga pathway na binanggit sa itaas ay mas malubhang apektado at, bilang karagdagan, ang mga striatal projection sa panloob na segment ng globus pallidus ay nawawala nang maaga.

Ang protina huntingtin, na naka-encode ng gene na ang mutation ay nagiging sanhi ng Huntington's disease, ay matatagpuan sa iba't ibang istruktura ng utak at iba pang mga tisyu. Ang Huntingtin ay karaniwang matatagpuan sa cytoplasm ng mga neuron. Ang protina ay matatagpuan sa karamihan ng mga neuron sa utak, ngunit ang kamakailang data ay nagpapakita na ang nilalaman nito ay mas mataas sa matrix neuron kaysa sa striosomal neuron, at mas mataas sa projection neuron kaysa sa interneuron. Kaya, ang selective sensitivity ng mga neuron ay nauugnay sa kanilang huntingtin content, na karaniwang naroroon sa ilang mga neuronal na populasyon.

Tulad ng sa utak ng mga pasyente na may Huntington's disease, sa mga daga na transgenic para sa N-terminal fragment ng Huntington's disease gene na may pinalawak na bilang ng mga pag-uulit, ang huntingtin ay bumubuo ng mga siksik na pinagsama-sama sa nuclei ng mga neuron. Ang mga intranuclear inclusion na ito ay nabuo sa striatal projection neurons (ngunit hindi sa interneurons). Sa mga transgenic na daga, ang mga inklusyon ay bumubuo ng ilang linggo bago ang simula ng mga sintomas. Iminumungkahi ng mga datos na ito na ang huntingtin protein na naglalaman ng mas mataas na bilang ng mga residue ng glutamine na ang mga inklusyon ay naka-encode na umuulit ang trinucleotide, o isang fragment nito, ay naiipon sa nucleus at maaaring makapinsala sa kontrol nito sa mga function ng cellular.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Mga sintomas ng Huntington's disease

Ang edad kung saan lumitaw ang mga unang sintomas sa mga pasyente na may Huntington's disease ay mahirap matukoy nang may katumpakan, dahil ang sakit ay unti-unting nagpapakita ng sarili. Ang mga pagbabago sa personalidad at pag-uugali, banayad na mga karamdaman sa koordinasyon ay maaaring mangyari maraming taon bago ang paglitaw ng mas malinaw na mga sintomas. Sa oras na maitatag ang diagnosis, karamihan sa mga pasyente ay may mga choreic na paggalaw, may kapansanan sa koordinasyon ng mga pinong paggalaw, at mabagal na pagbuo ng mga boluntaryong saccades. Sa pag-unlad ng sakit, ang kakayahang ayusin ang mga aktibidad ng isang tao ay may kapansanan, bumababa ang memorya, nagiging mahirap ang pagsasalita, ang mga sakit sa oculomotor at may kapansanan sa pagganap ng mga coordinated na paggalaw ay tumataas. Bagaman sa maagang yugto ng sakit ay walang mga pagbabago sa kalamnan at pustura, habang ito ay umuunlad, ang dystonic posture ay maaaring bumuo, na sa paglipas ng panahon ay maaaring maging isang nangingibabaw na sintomas. Sa huling yugto, ang pagsasalita ay nagiging malabo, ang paglunok ay nagiging lubhang mahirap, ang paglalakad ay nagiging imposible. Ang Huntington's disease ay karaniwang umuunlad sa loob ng 15-20 taon. Sa yugto ng terminal, ang pasyente ay walang magawa at nangangailangan ng patuloy na pangangalaga. Ang nakamamatay na kinalabasan ay hindi direktang nauugnay sa pangunahing sakit, ngunit sa mga komplikasyon nito, halimbawa, pneumonia.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dementia sa Huntington's disease

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ICD-10 code

P02.2. Dementia sa Huntington's disease (G10). 

Ang demensya ay bubuo bilang isa sa mga pagpapakita ng isang sistematikong degenerative-atrophic na proseso na may pangunahing pinsala sa striatal system ng utak at iba pang subcoecal nuclei. Ito ay minana sa isang autosomal dominant na paraan.

Bilang isang patakaran, ang sakit ay nagpapakita ng sarili sa ikatlo o ika-apat na dekada ng buhay na may choreoform hyperkinesis (lalo na sa mukha, braso, balikat, lakad), mga pagbabago sa personalidad (excitable, hysterical at schizoid na mga uri ng anomalya ng personalidad), psychotic disorder (espesyal na depresyon na may kadiliman, pagtatampo, dysphoria; paranoid mood).

Ang partikular na kahalagahan para sa mga diagnostic ay ang kumbinasyon ng choreoform hyperkinesis, dementia at hereditary burden. Ang mga sumusunod ay tiyak para sa dementia na ito:

• mabagal na pag-unlad (sa average na 10-15 taon): paghihiwalay sa pagitan ng natitirang kakayahang pangalagaan ang sarili at halatang kawalan ng kakayahan sa intelektwal sa mga sitwasyong nangangailangan ng produktibong gawaing pangkaisipan (konseptwal na pag-iisip, pag-aaral ng mga bagong bagay);
• binibigkas ang hindi pagkakapantay-pantay ng pagganap ng kaisipan, na batay sa matinding kaguluhan ng atensyon at hindi pagkakapare-pareho ng mga saloobin ng pasyente ("jerky" na pag-iisip, katulad ng hyperkinesis);
• atypicality ng mga halatang paglabag sa mas mataas na cortical function;
• kabaligtaran na relasyon sa pagitan ng pagtaas ng demensya at ang kalubhaan ng mga psychotic disorder.

Isinasaalang-alang ang mataas na proporsyon ng psychotic (paranoid delusyon ng paninibugho, pag-uusig) at dysphoric disorder sa klinikal na larawan ng sakit, ang paggamot ay isinasagawa gamit ang iba't ibang mga neuroleptics na humaharang sa mga dopaminergic receptor (phenothiazine at butyrophenone derivatives) o bawasan ang antas ng dopamine sa mga tisyu (reserpine).

Haloperidol (2-20 mg/araw), tiapride (100-600 mg/araw) nang hindi hihigit sa tatlong buwan, thioridazine (hanggang 100 mg/araw), reserpine (0.25-2 mg/araw), at ang anticonvulsant clonazepam (1.5-6 mg/araw) ay ginagamit. Nakakatulong ang mga gamot na ito na bawasan ang hyperkinesis, pakinisin ang affective tension, at pambawi sa mga personality disorder.

Ang paggamot sa inpatient ng mga karamdaman sa pag-iisip ay isinasagawa na isinasaalang-alang ang nangungunang sindrom, edad at pangkalahatang kondisyon ng pasyente. Sa paggamot sa outpatient, ang mga prinsipyo ng therapy ay pareho (patuloy na pagpapanatili ng therapy ng mga karamdaman sa paggalaw, pana-panahong pagbabago ng gamot). Ang mas mababang dosis ng neuroleptics ay ginagamit sa paggamot sa outpatient.

Ang mga hakbang sa rehabilitasyon para sa banayad at katamtamang dementia ay kinabibilangan ng occupational therapy, psychotherapy, at cognitive training. Kinakailangang makipagtulungan sa mga miyembro ng pamilya at magbigay ng sikolohikal na suporta sa mga taong nangangalaga sa pasyente. Ang pangunahing paraan ng pag-iwas sa sakit ay medikal at genetic na pagpapayo ng mga pinakamalapit na kamag-anak ng pasyente na may referral para sa pagsusuri ng DNA kapag nagpasya sa panganganak.

Ang pagbabala ay karaniwang hindi kanais-nais. Ang kurso ng sakit ay dahan-dahang umuunlad, at ang sakit ay kadalasang humahantong sa kamatayan pagkatapos ng 10-15 taon.

[ 18 ]

Diagnosis ng Huntington's disease

Ang diagnosis ay batay sa mga tipikal na sintomas, family history, at genetic testing. Dahil sa pagkasayang ng ulo ng caudate nucleus, ang MRI at CG ay nagpapakita ng pagpapalaki ng cerebral ventricles sa huling yugto ng sakit.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Paggamot ng Huntington's disease

Ang paggamot sa Huntington's disease ay nagpapakilala. Maaaring bahagyang pigilan ang Chorea at pagkabalisa ng neuroleptics (hal., chlorpromazine 25-300 mg pasalita 3 beses sa isang araw, haloperidol 5-45 mg pasalita 2 beses sa isang araw) o reserpine 0.1 mg pasalita minsan sa isang araw. Ang mga dosis ay nadagdagan sa pinakamataas na disimulado (bago mangyari ang mga side effect, tulad ng antok, parkinsonism; para sa reserpine, hypotension). Ang layunin ng empirical therapy ay upang bawasan ang glutamatergic transmission sa pamamagitan ng Nmethyl-O-aspartate receptors at mapanatili ang produksyon ng enerhiya sa mitochondria. Ang paggamot na naglalayong pataasin ang GABA sa utak ay hindi epektibo.

Ang genetic na pagsusuri at pagpapayo ay mahalaga dahil ang mga sintomas ng sakit ay lumilitaw pagkatapos ng mga taon ng panganganak. Ang mga taong may positibong family history at ang mga interesado sa pagsusuri ay tinutukoy sa mga espesyal na sentro, na isinasaalang-alang ang lahat ng etikal at sikolohikal na implikasyon.

Symptomatic na paggamot ng Huntington's disease

Walang mabisang paggamot na maaaring huminto sa pag-unlad ng Huntington's disease. Ilang pagsubok ng iba't ibang gamot ang isinagawa, ngunit walang makabuluhang epekto ang nakamit. Ang mga neuroleptics at iba pang mga dopamine receptor antagonist ay malawakang ginagamit upang iwasto ang mga sakit sa pag-iisip at hindi sinasadyang paggalaw sa mga pasyenteng may Huntington's disease. Ang mga hindi sinasadyang paggalaw ay nagpapakita ng kawalan ng balanse sa pagitan ng dopaminergic at GABAergic system. Alinsunod dito, ang mga neuroleptics ay ginagamit upang mabawasan ang labis na aktibidad ng dopaminergic. Gayunpaman, ang mga gamot na ito mismo ay maaaring magdulot ng makabuluhang cognitive at extrapyramidal side effect. Bilang karagdagan, maliban sa mga kaso kung saan ang pasyente ay nagkakaroon ng psychosis o pagkabalisa, ang kanilang pagiging epektibo ay hindi pa napatunayan. Ang mga neuroleptics ay kadalasang nagdudulot o nagpapalubha ng dysphagia o iba pang mga karamdaman sa paggalaw. Ang mga bagong henerasyong neuroleptics tulad ng risperidone, clozapine at olanzapine ay maaaring maging partikular na kapaki-pakinabang sa paggamot ng Huntington's disease dahil nagiging sanhi sila ng mas kaunting extrapyramidal side effect ngunit maaaring mabawasan ang mga sintomas ng paranoid o tumaas na pagkamayamutin.

Binabawasan din ng tetrabenazine at reserpine ang aktibidad ng dopaminergic system at maaaring mabawasan ang kalubhaan ng mga hindi sinasadyang paggalaw sa mga unang yugto ng sakit. Gayunpaman, ang mga gamot na ito ay maaaring maging sanhi ng depresyon. Dahil ang sakit mismo ay madalas na nagiging sanhi ng depresyon, ang side effect na ito ay makabuluhang nililimitahan ang paggamit ng reserpine at tetrabenazine. Sa mga huling yugto ng sakit, ang mga selulang nagdadala ng mga receptor ng dopamine ay namamatay, kaya ang pagiging epektibo ng mga antagonist ng dopamine receptor ay humina o nawala.

Ang mga neuroleptics, antidepressant, at anxiolytics ay ginagamit upang gamutin ang psychosis, depression, at irritability sa mga pasyenteng may Huntington's disease, ngunit dapat lang silang ireseta hangga't ang pasyente ay talagang may mga sintomas na ito. Ang mga gamot na maaaring makatulong sa isang yugto ng sakit ay maaaring maging hindi epektibo o nakakapinsala pa habang lumalala ang sakit.

Ang mga GABA receptor agonist ay nasubok sa mga pasyenteng may Huntington's disease, dahil ang Huntington's disease ay ipinakita na may makabuluhang pagbaba sa mga antas ng GABA sa striatum, pati na rin ang hypersensitivity ng GABA receptors sa mga projection area nito. Ang mga benzodiazepine ay napatunayang epektibo sa mga kaso kung saan ang mga hindi sinasadyang paggalaw at kapansanan sa pag-iisip ay pinalala ng stress at pagkabalisa. Ang mga mababang dosis ng mga gamot na ito ay dapat na inireseta upang maiwasan ang mga hindi ginustong sedative effect. Sa karamihan ng mga pasyente na may Huntington's disease, wala sa mga gamot ang humahantong sa isang makabuluhang pagpapabuti sa kalidad ng buhay.

Sa maagang pagsisimula ng Huntington's disease na may mga sintomas ng parkinsonian, maaaring subukan ang mga dopaminergic agent, ngunit limitado ang kanilang bisa. Bukod dito, ang levodopa ay maaaring magdulot o magpataas ng myoclonus sa mga pasyenteng ito. Kasabay nito, maaaring bawasan ng baclofen ang tigas sa ilang mga pasyente na may Huntington's disease.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Preventive (neuroprotective) na paggamot sa Huntington's disease

Kahit na ang genetic defect sa Huntington's disease ay kilala, kung paano ito humahantong sa selective neuronal degeneration ay nananatiling hindi maliwanag. Ito ay hypothesized na ang mga preventive therapies na naglalayong bawasan ang oxidative stress at excitotoxicity ay maaaring potensyal na makapagpabagal o makapagpahinto sa paglala ng sakit. Ang sitwasyon ay maaaring medyo katulad ng hepatolenticular degeneration, kung saan ang genetic defect ay nanatiling hindi kilala sa loob ng maraming taon, ngunit ang mga preventive therapies na naglalayong sa pangalawang epekto, ang akumulasyon ng tanso, ay "gumaling." Kaugnay nito, ang hypothesis na ang Huntington's disease ay nauugnay sa isang disorder ng metabolismo ng enerhiya at pagkamatay ng cell dahil sa excitotoxicity ay nakakuha ng partikular na atensyon. Ang sakit mismo ay maaaring maging sanhi ng pagkamatay ng cell dahil sa intranuclear na pagsasama-sama ng mga N-terminal fragment ng huntingtin, na nakakagambala sa cellular at metabolic function. Ang prosesong ito ay maaaring makaapekto sa ilang grupo ng mga neuron sa mas malaking lawak kaysa sa iba dahil sa kanilang mas mataas na sensitivity sa excitotoxic na pinsala. Sa kasong ito, ang preventive therapy na may excitatory amino acid receptor antagonist o mga ahente na pumipigil sa pinsala sa libreng radikal ay magagawang maiwasan o maantala ang pagsisimula at pag-unlad ng sakit. Sa mga modelo ng laboratoryo ng amyotrophic lateral sclerosis, ipinakita na ang mga antioxidant agent at receptor antagonist (RAAs) ay may kakayahang pabagalin ang pag-unlad ng sakit. Ang mga katulad na paraan ay maaaring maging epektibo sa Huntington's disease. Ang mga klinikal na pagsubok ng glutamate receptor antagonist at mga ahente na nagpapahusay sa paggana ng complex II ng mitochondrial electron transport chain ay kasalukuyang isinasagawa.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]