Idiopathic fibrosing alveolitis - Mga sanhi at pathogenesis

Mga sanhi ng idiopathic fibrosing alveolitis

Ang mga sanhi ng idiopathic fibrosing alveolitis ay hindi pa tiyak na naitatag. Ang mga sumusunod na posibleng etiologic na kadahilanan ay kasalukuyang tinatalakay:

• impeksyon sa viral - ang tinatawag na latent, "mabagal" na mga virus, pangunahin ang hepatitis C virus at ang human immunodeficiency virus. Ang isang posibleng papel ng mga adenovirus, Epstein-Barr virus ay ipinapalagay din (Egan, 1995). Mayroong isang punto ng pananaw sa dalawahang papel ng mga virus sa pagbuo ng idiopathic fibrosing alveolitis - ang mga virus ay ang pangunahing nag-trigger para sa pag-unlad ng pinsala sa tissue ng baga at, bilang karagdagan, ang pagtitiklop ng virus ay nangyayari sa nasira na tissue, na natural na nag-aambag sa pag-unlad ng sakit. Itinatag din na ang mga virus ay nakikipag-ugnayan sa mga gene na kumokontrol sa paglaki ng cell, at sa gayon ay pinasisigla ang produksyon ng collagen, fibroformation. Ang mga virus ay may kakayahang palakasin ang umiiral na talamak na pamamaga;
• kapaligiran at propesyonal na mga kadahilanan - may katibayan ng isang koneksyon sa pagitan ng idiopathic fibrosing alveolitis at pang-matagalang propesyonal na contact na may metal at kahoy na alikabok, tanso, tingga, bakal, at ilang mga uri ng inorganikong alikabok - asbestos, silicate. Ang etiological na papel ng mga agresibong etiological na kadahilanan ay hindi ibinukod. Gayunpaman, dapat itong bigyang-diin na ang mga nabanggit na propesyonal na salik ay nagdudulot ng pneumoconiosis, at kaugnay ng idiopathic fibrosing alveolitis, malamang na maituturing ang mga ito bilang trigger factor;
• genetic predisposition - ang papel na ginagampanan ng kadahilanang ito ay nakumpirma ng pagkakaroon ng mga familial na anyo ng sakit. Ipinapalagay na ang batayan ng genetic predisposition sa idiopathic fibrosing alveolitis ay hereditary polymorphism ng mga gene na nag-encode ng mga protina na kasangkot sa pagproseso at pagtatanghal ng mga antigen sa T-lymphocytes. Sa mga nagdaang taon, ang isang malaking papel sa pag-unlad ng idiopathic fibrosing alveolitis ay naiugnay sa isang genetic defect - isang kakulangan ng a1-antitrypsin (ito ay nag-aambag sa pagkasira ng interalveolar septa, interstitial tissue, ang pagbuo ng pulmonary emphysema) at isang pagbawas sa T-suppressor function ng T-lymucocytes ang pag-unlad ng T-lysmu.

Pathogenesis ng idiopathic fibrosing alveolitis

Ang mga pangunahing proseso ng pathological na nagaganap sa idiopathic fibrosing alveolitis ay nagkakalat na pamamaga ng interstitial tissue ng mga baga at ang kasunod na pag-unlad ng isang matinding laganap na proseso ng fibrotic.

Ang pulmonary interstitial tissue ay ang connective tissue matrix ng alveolar wall, na pangunahing binubuo ng type I collagen at napapalibutan ng epithelial at endothelial basement membranes. Ang mga pader ng alveolar ay karaniwan sa dalawang katabing alveoli, ang alveolar epithelium ay sumasakop sa dingding sa magkabilang panig. Sa pagitan ng dalawang sheet ng epithelial lining ay ang interstitium, na naglalaman ng mga bundle ng collagen, reticular at elastic fibers, pati na rin ang mga cell - histiocytes, lymphocytes, neutrophils, fibroblasts at isang network ng mga capillary ng dugo. Ang alveolar epithelium at capillary endothelium ay namamalagi sa basement membrane.

Sa kasalukuyan, ang mga sumusunod na pangunahing pathogenetic na kadahilanan ng idiopathic fibrosing alveolitis ay kilala.

Pag-unlad ng patuloy na mga proseso ng autoimmune sa pulmonary interstitium

Sa ilalim ng impluwensya ng isang hindi kilalang etiological factor, ang mga antigen ay ipinahayag sa mga lamad ng cell ng alveoli at interstitial tissue ng mga baga. Ang mga sumusunod ay maaaring kumilos bilang mga autoantigens:

• isang protina ng tissue sa baga na tumitimbang ng 70-90 kDa. Ito ay naisalokal sa mga epithelial cells ng alveoli, lalo na sa type 2 alveolocytes;
• katutubong collagen.

Ang mga antibodies ay ginawa laban sa mga autoantigens. Sa 80% ng mga pasyente na may idiopathic fibrosing alveolitis, ang mga autoantibodies sa protina ng tissue ng baga at mga uri ng collagen I, II, III at IV ay nakita sa dugo. Pagkatapos ang mga immune complex ay nabuo sa mga baga (autoantigens + autoantibodies), isang immune-inflammatory na proseso ay bubuo sa pulmonary interstitium, na nakakakuha ng isang patuloy na kurso.

Paglaganap at pag-activate ng mga alveolar macrophage

Sa kasalukuyan, ang alveolar macrophage ay itinuturing na central inflammatory cell. Ang mga alveolar macrophage ay isinaaktibo ng mga immune complex at gumaganap ng sumusunod na papel sa pagbuo ng idiopathic fibrosing alveolitis;

• aktibong lumahok sa pagbuo ng proseso ng nagpapasiklab sa interstitial tissue ng baga, na gumagawa ng interleukin-1 at chemoattractants para sa neutrophilic leukocytes, na nagiging sanhi ng kanilang akumulasyon at pagtaas ng aktibidad, at naglalabas din ng leukotriene B4, na may binibigkas na pro-inflammatory effect;
• itaguyod ang paglago at paglaganap ng mga fibroblast at iba pang mga mesenchymal na selula, ang pagbuo ng fibrosis sa interstitial tissue ng mga baga. Ang mga alveolar macrophage ay nagtatago ng mga kadahilanan ng paglago (platelet, insulin-like growth factor, transforming growth factor), pati na rin ang fibronectin. Sa ilalim ng impluwensya ng mga kadahilanan ng paglago, ang pag-activate at paglaganap ng mga fibroblast ay nangyayari, ang fibronectin ay may chemotactic na epekto sa mga fibroblast. Ang mga aktibong fibroblast ay intensively synthesize matrix collagen, elastin, isang inhibitor ng proteolytic enzymes at, kaya, maging sanhi ng pag-unlad ng fibrosis;
• naglalabas ng mga radikal na oxygen na may nakakapinsalang epekto sa parenkayma ng baga.

Pag-activate at paglaganap ng neutrophils, eosinophils, mast cells

Bilang karagdagan sa pag-activate ng mga alveolar macrophage, mayroong activation at paglaganap ng iba pang mga cell na may mahalagang papel sa pathogenesis ng IFA:

• activation ng neutrophilic leukocytes - neutrophils maipon sa alveolar septa, direkta sa alveoli sa kanilang sarili, sila ay itinuturing na ang pangunahing effector cell sa idiopathic fibrosing alveolitis. Ang mga neutrophil ay naglalabas ng isang bilang ng mga nakakapinsalang kadahilanan - mga protease (collagenase, elastase), mga radical ng oxygen;
• activation ng eosinophils - sinamahan ng pagpapalabas ng isang bilang ng mga sangkap na may pro-inflammatory at damaging effect (leukotrienes, protease, oxygen radicals, eosinophil cationic protein, malaking pangunahing protina, atbp.);
• akumulasyon at pag-activate ng mga mast cell - sa mga lugar ng fibrosis, ang bilang ng mga mast cell ay tumaas nang husto, na nagpapahiwatig ng kanilang papel sa pagbuo ng fibrosis; bilang karagdagan, ang mga mast cell ay nag-degranulate at naglalabas ng isang bilang ng mga nagpapaalab na mediator - leukotrienes, histamine, prostaglandin na proinflammatory, atbp.

Pinsala sa alveolar epithelial cells

Ang gawain ng Adamson et al. (1991) na itinatag na ang pinsala sa alveolar epithelial cells ay nagtataguyod ng pagbuo ng pinagbabatayan na connective tissue at interstitial fibrosis. Ito ay dahil sa ang katunayan na kasama ng pinsala sa mga alveolocytes, ang mga proseso ng pagbabagong-buhay ay nagaganap at ang pagbabagong-buhay ng mga epithelial cells, pangunahin ang type 2 alveolocytes, ay gumagawa ng mga fibrosogenic factor: transforming factor, tumor necrosis factor.

Ang papel ng mga lymphocytes sa pag-unlad at pag-unlad ng sakit

Ang mga lymphocytes ay nakikilahok sa pathogenesis tulad ng sumusunod:

• isang kawalan ng timbang sa ratio ng mga T-helpers at T-suppressors ay bubuo na may natatanging pagbaba sa aktibidad ng huli. Bilang isang resulta, ang T-helper lymphocytes at B-lymphocytes ay isinaaktibo at, dahil dito, ang mga kanais-nais na kondisyon ay nilikha para sa paggawa ng mga autoantibodies at pag-unlad ng mga reaksyon ng autoimmune;
• Ang mga cytotoxic T-lymphocytes ay makabuluhang naisaaktibo; sila ay nabuo mula sa resting T-precursor cells sa ilalim ng impluwensya ng interleukin-2 na ginawa ng T-helpers at ang T-cell differentiation factor. Ang aktibong cytotoxic T-lymphocytes ay direktang nakikipag-ugnayan sa mga autoantigen sa interstitial tissue, sinusuportahan ang proseso ng nagpapasiklab at pinasisigla ang pagbuo ng fibrosis. Ang gamma interferon na ginawa ng T-lymphocytes ay nagpapagana din ng mga macrophage, ang papel kung saan sa pagbuo ng ELISA ay tinalakay sa itaas;
• ang papel ng mga lymphocytes sa pag-unlad ng pulmonary fibrosis ay tumataas. Karaniwan, ang mga lymphocyte ay nagtatago ng isang migrating inhibitory factor, na pumipigil sa synthesis ng collagen ng 30-40%. Sa ELISA, ang produksyon ng salik na ito ay makabuluhang nabawasan o ganap na huminto. Kasama nito, ang mga lymphocyte ay gumagawa ng isang malaking bilang ng mga lymphokines, na nagtataguyod ng paglaganap ng mga fibroblast at nagpapagana ng kakayahan ng mga alveolar macrophage na mag-synthesize ng collagen.

Mga kaguluhan sa system na "proteolytic activity - antiproteolysis"

Ang mataas na aktibidad ng proteolytic enzymes ay katangian ng idiopathic fibrosing alveolitis. Ang mga neutrophil ay ang pangunahing pinagmumulan ng mga protease - naglalabas sila ng collagenase, na sumisira sa collagen, at elastase. Ang aktibidad ng collagenolytic ay mayroon ding mga cell na nakikilahok sa proseso ng fibrosis - alveolar macrophage, monocytes, fibroblasts, eosinophils. Ang intensive collagen breakdown, lalo na sa ilalim ng impluwensya ng neutrophil collagenase, ay pinasisigla ang pagtaas ng resynthesis ng pathological collagen sa pulmonary interstitial tissue. Ang antiproteolytic system ay hindi nakakapag-inactivate ng mataas na antas ng mga protease, lalo na ang collagenase, lalo na dahil ang inhibitory effect ng a1-antitrypsin ay pangunahing nakadirekta sa elastase, at sa isang mas mababang lawak - sa collagenase.

Bilang resulta ng kawalan ng balanse sa sistema ng protease-antiprotease, ang mga kondisyon ay nilikha para sa pagkasira ng collagen at, sa isang mas malaking lawak, para sa pagbuo ng fibrosis sa interstitial tissue ng mga baga.

Pag-activate ng lipid peroxidation

Ang pag-activate ng lipid peroxidation (LPO) ay lubhang katangian ng idiopathic fibrosing alveolitis. Bilang isang resulta ng masinsinang LPO, ang mga libreng oxygen radical at peroxide ay nabuo, na may nakakapinsalang epekto sa tissue ng baga, pinatataas ang pagkamatagusin ng lysosomal membranes at itaguyod ang pagpapalabas ng mga proteolytic enzymes mula sa kanila, at pinasisigla ang pagbuo ng fibrosis. Kasabay ng pag-activate ng LPO, ang aktibidad ng antioxidant system na pumipigil sa LPO ay makabuluhang nabawasan.

Bilang resulta ng pagkilos ng nabanggit na pathogenetic na mga kadahilanan, ang pinsala at pamamaga ng epithelial at endothelial cells ng pulmonary parenchyma ay bubuo, na sinusundan ng paglaganap ng fibroblasts at pag-unlad ng fibrosis.

Pathomorphology

Ang modernong pag-uuri ng Katzenstein (1994, 1998) ay nakikilala ang 4 na morphological form:

1. Ang karaniwang interstitial pneumonia ay ang pinakakaraniwang anyo (90% ng lahat ng kaso ng idiopathic fibrosing alveolitis). Sa mga unang yugto ng proseso ng pathological, ang morphological na larawan ay nailalarawan sa pamamagitan ng edema, binibigkas ang paglusot ng mga pader ng alveolar sa pamamagitan ng mga lymphocytes, monocytes, mga selula ng plasma, eosinophils at ang hitsura ng mga fibroblast na kumpol na synthesizing collagen. Sa mga huling yugto ng sakit, ang protina detritus, mucin, macrophage, mga kristal ng kolesterol ay matatagpuan sa loob ng napinsalang alveoli, ang mga cyst na dilat na mga patlang ng hangin na may linya na may cuboidal alveolar epithelium ay nabuo, ang type 1 alveolocytes ay pinalitan ng type 2 alveolocytes. Ang normal na pulmonary parenchyma ay pinapalitan ng magaspang na connective tissue. Ang macroscopic examination ay nagpapakita ng compaction, wrinkling ng tissue ng baga at isang larawan ng "honeycomb lung".
2. Desquamative interstitial pneumonia - ang dalas ng form na ito ay 5% sa lahat ng anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis. Ang nangungunang pathomorphological sign ng form na ito ay ang pagkakaroon ng isang malaking bilang ng mga alveolar macrophage sa alveolar cavity, ang alveoli ay may linya na may hyperplastic alveolocytes ng uri 2. Ang interalveolar septa ay infiltrated na may mga lymphocytes, eosinophils, fibroblasts, ngunit ang fibrosis ay ipinahayag na hindi gaanong matinding alveolitis kumpara sa iba pang anyo ng alveolitis. Ang desquamative interstitial pneumonia ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mahusay na tugon sa paggamot na may glucocorticoids, ang dami ng namamatay ay hindi hihigit sa 25%.
3. Acute interstitial pneumonia - ang form na ito ay unang inilarawan ni Hamman at Rich noong 1935 at ito ang form na ito na karaniwang tinatawag sa pangalan ng mga mananaliksik na ito (Hamman-Rich syndrome). Ang mga pagbabago sa morpolohiya sa form na ito ay sa ilang mga lawak ay katulad ng karaniwang interstitial form (binibigkas na pamamaga at edema ng pulmonary interstitium, nagkakalat na pinsala sa alveoli, paglaganap ng type 2 alveolocytes, pagbuo ng interstitial fibrosis). Gayunpaman, ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang matinding fulminant course, may napakahirap na pagbabala, at ang dami ng namamatay ay umabot sa 90%.
4. Non-specific interstitial pneumonia/fibrosis - inilarawan nina Katzenstein at Fiorell noong 1994 at bumubuo ng 5% ng lahat ng anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis. Ang form na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng homogeneity ng morphological na larawan, ang intensity ng pamamaga at fibrosis sa pulmonary interstitium ay ipinahayag nang pantay-pantay, ibig sabihin, ang mga ito ay nasa parehong yugto ng pag-unlad, hindi katulad, halimbawa, ang pinaka-karaniwang anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis, karaniwang interstitial pneumonia, kung saan ang pamamaga ay nangingibabaw sa mga unang yugto, at ang matinding fibrosis ay nangingibabaw sa mga huling yugto. Marahil, dahil sa naturang mga tampok na morphological, ang di-tiyak na interstitial pneumonia ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang subacute na kurso, sa 80% ng mga pasyente ay mayroong stabilization o kahit na regression ng pathological na proseso, ang dami ng namamatay ay 11-17%.

Summarizing ang morphological larawan ng idiopathic fibrosing alveolitis, tulad ng iminungkahi ng MM Ilkovich at LN Novikova (1998), ang mga pagbabago sa baga parenchyma sa sakit na ito ay maaaring iharap sa anyo ng tatlong magkakaugnay na yugto (phases): interstitial (sa isang mas mababang lawak alveolar) edema, interstitial na paglalaro ng interstitial fibrosis alveolitis at pamamaga ng gitnang fibrosis (alveolitis alveolitis). Ang pinaka-binibigkas na mga pagbabago sa pathomorphological ay napansin sa paligid (subpleural) na mga bahagi ng mga baga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]