Idiopathic fibrosing alveolitis: mga sanhi at pathogenesis

Mga sanhi ng idiopathic fibrosing alveolitis

Ang mga sanhi ng idiopathic fibrosing alveolitis ay hindi pa ganap na itinatag. Ang mga sumusunod na posibleng etiological factors ay kasalukuyang tinalakay:

• impeksyon sa virus - ang tinatawag na tago, "mabagal" na mga virus, lalo na ang hepatitis C virus at ang human immunodeficiency virus. Ang posibleng papel ng adenoviruses, ang Epstein-Barr virus (Egan, 1995) ay ipinapalagay din. May ay isang punto ng view ng tungkol sa dual papel na ginagampanan ng mga virus sa pagpapaunlad ng idiopathic fibrosing alveolitis - virus ay ang mga pangunahing pag-trigger ng baga tissue pinsala at, bilang karagdagan, mayroong isang virus pagtitiklop sa na nasira tissue, na natural nag-aambag sa paglala ng sakit. Itinatag din na ang mga virus ay nakikipag-ugnayan sa mga gene na kumokontrol sa paglago ng cell, at sa gayon ay nagpapasigla sa produksyon ng collagen, fibro-oocyte formation. Maaari ring palalain ng mga virus ang mga umiiral na malubhang pamamaga;
• kapaligiran at trabaho mga kadahilanan - mayroong katibayan ng komunikasyon idiopathic fibrosing alveolitis sa prolonged trabaho exposure sa kahoy alikabok at metal, tanso, lead, bakal, ang tiyak na mga uri ng mga tulagay dust - asbestos, silicate. Ang etiolohiko papel na ginagampanan ng agresibo etiological mga kadahilanan ay hindi pinasiyahan out. Gayunpaman, dapat itong bigyang-diin na ang mga nabanggit sa itaas propesyonal na mga kadahilanan sanhi pneumoconiosis, at na may kaugnayan sa talamak interstitial pneumonitis ay maaaring marahil ay itinuturing na isang panimulang (trigger) mga kadahilanan;
• Genetic predisposition - ang papel na ginagampanan ng mga kadahilanan na ito ay nakumpirma na sa pamamagitan ng pagkakaroon ng familial mga form ng sakit. Ito ay ipinapalagay na ang batayan para sa isang genetic predisposition sa talamak interstitial pneumonitis ay namamana polymorphism ng mga gene pag-encode protina na kasangkot sa pagproseso at prezentatsiiantigenov T lymphocytes. Sa mga nakaraang taon sa pag-unlad ng idiopathic fibrosing alveolitis big role genetic depekto - isang kakulangan ng a1-antitrypsin (ito nagpo-promote ang marawal na kalagayan mezhalveolyarnyh partition, interstitial tissue, ang pag-unlad ng baga sakit sa baga), at isang pagbaba ng T-suppressor function ng T-lymphocytes (na kung saan pinapaboran ang pagbuo ng autoimmune reaksyon).

Pathogenesis ng idiopathic fibrosing alveolitis

Ang mga pangunahing pathological proseso na nagaganap sa idiopathic fibrosing alveolitis ay nagkakalat ng pamamaga ng interstitial tissue sa baga at sa kasunod na pag-unlad ng isang matinding at malawak na fibrotic na proseso.

Pulmonary interstitial tissue - isang nag-uugnay matrix alveolar pader na binubuo pangunahin ng collagen uri ko at napapalibutan ng epithelial at endothelial basement lamad. Ang mga pader ng alveolar ay pangkaraniwan para sa dalawang katabing alveoli, ang alveolar epithelium ay sumasaklaw sa dingding mula sa dalawang panig. Sa pagitan ng dalawang mga sheet ay ang epithelial aporo ng interstitium, na kung saan ay isinaayos bundle ng collagen, reticulum at nababanat fibers at mga cell - histiocytes, lymphocytes, polymorphonuclear leukocytes, fibroblasts at ang network ng mga capillaries dugo. Alveolar epithelium at endothelium ng mga capillary ay nakasalalay sa basal lamad.

Sa kasalukuyan, ang mga sumusunod na mga pangunahing pathogenetic mga kadahilanan ng idiopathic fibrosing alveolitis ay kilala.

Pag-unlad ng patuloy na mga proseso ng autoimmune sa baga interstitium

Sa ilalim ng impluwensiya ng isang hindi kilalang etiological factor sa mga membranes ng cell ng alveoli at interstitial baga tissue, nangyayari ang antigen expression. Ang mga sumusunod ay maaaring magsilbing autoantigens:

• isang protina ng baga tissue pagtimbang 70-90kDa. Ito ay naisalokal sa mga epithelial cells ng alveoli, partikular sa alveolocytes ng type 2;
• katutubong collagen.

Upang autoantigens, ang mga antibodies ay ginawa. Sa 80% ng mga pasyente na may idiopathic fibrosing alveolitis, autoantibodies sa protina ng baga tissue at collagens ko, P, III at IV uri ay nakita sa dugo. Dagdag pa, ang mga immune complex ay nabuo sa mga baga (autoantigens + autoantibodies), ang proseso ng immune-inflammatory ay bubuo sa interstitium ng baga, na nakakuha ng patuloy na daloy.

Paglusob at pag-activate ng mga alveolar macrophages

Sa kasalukuyan, ang alveolar macrophage ay itinuturing na sentral na cell ng pamamaga. Ang mga alveolar macrophage ay ginagamot ng mga kumplikadong immune at isinasagawa ang sumusunod na papel sa pagpapaunlad ng idiopathic fibrosing alveolitis;

• aktibong lumahok sa pag-unlad ng mga pamamaga sa baga interstitial tissue, na gumagawa ng interleukin-1 at chemoattractant para neutrophils, na nagiging sanhi ng kanilang akumulasyon at pagtaas sa aktibidad, pati na rin paglaan ng leukotriene B4 pagkakaroon binibigkas pro-nagpapaalab epekto;
• itaguyod ang paglago at paglaganap ng fibroblasts at iba pang mesenchymal cells, ang pagbuo ng fibrosis sa interstitial tissue sa baga. Ang paglalantad ng mga macrophage ay naglalabas ng mga kadahilanan ng paglago (platelet, kadahilanan ng paglago ng insulin, pagbabago ng factor ng paglago), pati na rin ang fibronectin. Sa ilalim ng impluwensiya ng mga kadahilanan ng paglago mayroong isang activation at paglaganap ng fibroblasts, fibronectin ay may chemotactic epekto sa fibroblasts. Naka-activate ang mga fibroblast na pinagsasama ang synthesize na collagen matrix, elastin, inhibitor ng proteolytic enzymes at, kaya, nagiging sanhi ng pag-unlad ng fibrosis;
• Ihiwalay ang radicals ng oxygen na may nakakapinsalang epekto sa pulmonary parenchyma.

Pag-activate at paglaganap ng neutrophilic leukocytes, eosinophils, mast cells

Bilang karagdagan sa pag-activate ng mga alveolar macrophage, pag-activate at paglaganap ng iba pang mga cell na may mahalagang papel sa pathogenesis ng ELISA:

• pag-activate ng neutrophil leucocytes - neutrophils maipon sa may selula septa, ang kanilang mga sarili nang direkta sa alveoli, sila ay isinasaalang-alang ang mga pangunahing effector cell sa talamak interstitial pneumonitis. Ang mga neutrophils ay naglalabas ng isang bilang ng mga nakakapinsalang mga salik - mga protease (collagenase, elastase), radicals ng oxygen;
• eosinophil activation - sinamahan ng release ng isang bilang ng mga sangkap na mayroon ang epekto ng damaging at proinflammatory; (leukotrienes, protease, oxygen radicals, eosinophil cationic protina, malaking pangunahing protina, at iba pa.)
• Akumulasyon at pagsasaaktibo ng mast cells - sa mga lugar ng fibrosis, ang bilang ng mga mast cells ay dumami na, na nagpapahiwatig ng kanilang papel sa fibrosing; Bilang karagdagan, ang mast cells ay degranuliruyut at mag-ipon ng isang bilang ng mga mediators ng pamamaga - leukotrienes, histamine, pro-inflammatory prostaglandins, atbp.

Pinsala sa mga epithelial cell sa alveolar

Ang gawain ng Adamson et al. (1991) na natagpuan na ang pinsala sa mga selula ng alveolar epithelium ay nagtataguyod ng pagpapaunlad ng pinagbabatayan ng tisyu na nag-uugnay at interstitial fibrosis. Ito ay dahil sa ang katunayan na kasama ang pinsala alveolocytes pumunta pagbabagong-buhay at nagbabagong-buhay epithelial cell, lalo na alveolocytes type 2 na ani fibrozogennye kadahilanan: pagbabago ng paglago kadahilanan, tumor nekrosis kadahilanan ..

Ang paglahok ng mga lymphocyte sa pag-unlad at pag-unlad ng sakit

Lymphocytes ay lumahok sa pathogenesis tulad ng sumusunod:

• isang kawalan ng timbang sa ratio ng mga T-helpers at T-suppressors na may isang natatanging pagbawas sa aktibidad ng huli na bubuo. Bilang resulta, ang mga T-lymphocytes-helpers at B-lymphocytes ay aktibo at, dahil dito, ang mga kanais-nais na kondisyon ay nilikha para sa produksyon ng autoantibodies at pag-unlad ng mga reaksyon ng autoimmune;
• Ang cytotoxic T-lymphocytes ay makabuluhang naisaaktibo; ang mga ito ay nabuo mula sa resting T-balak na precursors sa pamamagitan ng pagkilos ng interleukin-2, na ginawa ng T-helper cells, at ang differentiating factor ng T-cells. Ang aktibong cytotoxic T-lymphocytes direktang nakikipag-ugnayan sa autoantigens sa interstitial tissue, sinusuportahan ang nagpapaalab na proseso at pinasigla ang pag-unlad ng fibrosis. Ang gamma-interferon na ginawa ng mga T-lymphocytes ay din activates macrophages, ang papel na kung saan sa pag-unlad ng ELISA ay nabanggit sa itaas;
• ang papel na ginagampanan ng mga lymphocytes sa pagbuo ng mga pagtaas ng baga fibrosis. Karaniwan, ang mga lymphocyte ay naglalabas ng isang paglipat na salik na nagbabawal na nagpipigil sa pagbubuo ng collagen sa pamamagitan ng 30-40%. Sa ELISA, ang produksyon ng mga kadahilanan na ito ay makabuluhang nabawasan o ganap na ipinagpatuloy. Kasama nito, ang mga lymphocytes ay gumagawa ng isang malaking bilang ng mga lymphokine na nagtataguyod ng paglaganap ng mga fibroblast at maisaaktibo ang kakayahan ng mga alveolar macrophage upang i-synthesize ang collagen.

Ang mga paglabag sa sistema ng "proteolytic activity - antiproteolysis"

Para sa idiopathic fibrosing alveolitis, ang isang mataas na aktibidad ng proteolytic enzymes ay katangian. Ang mga pinagmumulan ng mga protease ay una neutrophils - nilalabas nila ang collagen, paghahati ng collagen, at elastase. Ang kolagenolytic aktibidad ay din nagmamay ari sa pamamagitan ng mga cell na kalahok sa proseso ng fibrosis - alveolar macrophages, monocytes, fibroblasts, eosinophils. Ang masinsinang collagen degradation, lalo na sa ilalim ng impluwensya ng neutrophil collagenase, ay nagpapasigla sa pinahusay na resynthesis ng pathological collagen sa pulmonary interstitial tissue. Antiproteoliticheskaya sistema ay hindi magagamit upang inactivate mataas na antas ng proteases, lalo collagenase, saka, na nagbabawal epekto ng a1-antitrypsin lalo na naglalayong elastase, at sa isang mas mababang lawak - sa pamamagitan ng collagenase.

Bilang resulta ng kawalan ng timbang sa sistema ng protease-antiprotease, ang mga kondisyon ay nilikha para sa paggupit ng collagen at, higit pa, para sa pag-unlad ng fibrosis sa interstitial tissue sa baga.

Pag-activate ng lipid peroxidation

Ang pag-activate ng lipid peroxidation (LPO) ay lubhang katangian ng idiopathic fibrosing alveolitis. Bilang isang resulta ng malakas sa lipid peroxidation pormasyon ng libreng oxygen radicals, peroxides na magkaroon ng isang damaging na epekto sa baga tissue, nadagdagan pagkamatagusin ng lysosomal lamad at mapadali ang exit ng mga proteolytic enzymes, pasiglahin ang pagbuo ng fibrosis. Kasama ang pag-activate ng LPO, ang aktibidad ng antioxidant system na inhibiting LPO ay makabuluhang nabawasan.

Bilang isang resulta ng mga nabanggit na kadahilanan bubuo pathogenic pinsala at pamamaga ng epithelial at endothelial cell ng baga parenkayma, na sinusundan ng fibroblast paglaganap at pag-unlad ng fibrosis.

Patomorphology

Ang modernong pag-uuri ng Katzenstein (1994,1998) ay nagpapakilala ng 4 mga morpolohiya na anyo:

1. Karaniwang interstitial pneumonia - ang pinakakaraniwang anyo (90% ng lahat ng kaso ng idiopathic fibrosing alveolitis). Sa unang bahagi ng yugto ng pathological proseso morphological pattern ay nailalarawan sa pamamagitan edema, malubhang paglusot ng may selula pader ng lymphocytes, monocytes, plasma cell, eosinophils, at ang paglitaw ng mga kumpol ng fibroblasts synthesizing collagen. Sa mamaya yugto ng sakit sa loob ng napinsala may selula nakita detritus protina, mucin, macrophages, kolesterol crystals nabuo cystic pinalawig larangan ng niyumatik lined kuboyd alveolar epithelium paghalili ay nangyayari alveolocytes 1 alveolocytes i-type 2 diyabetis. Normal baga parenkayma ay napalitan ng mahibla nag-uugnay tissue. Macroscopic na pagsusuri ay nagpapakita seal pag-ikli ng baga tissue at ang pagpipinta "honeycombing".
2. Desquamative interstitial pneumonia - ang dalas ng form na ito ay 5% sa lahat ng anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis. Lead pathologic tampok ng form na ito ay ang pagkakaroon sa ang lukab ng alveoli malaking bilang ng mga may selula macrophages, ang mga alveoli ay naka-linya sa hyperplastic alveolocytes 2 diyabetis. Mezhalveolyarnyh pader infiltrated sa pamamagitan ng lymphocytes, eosinophils, fibroblasts, ngunit fibrosis ay ipinahayag mas matindi kumpara sa iba pang mga anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis. Ang desquamative interstitial pneumonia ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mahusay na tugon sa paggamot na may glucocorticoids, ang lethality ay hindi hihigit sa 25%.
3. Ang matinding interstitial pneumonia - ang form na ito ay unang inilarawan ni Hamman at Rich noong 1935 at ang form na ito ay karaniwang tinatawag sa pangalan ng mga mananaliksik na ito (ang Hamman-Rich syndrome). Morphological pagbabago sa form na ito sa isang tiyak na lawak ay katulad sa mga karaniwang interstitial anyo (ipinahayag pamamaga at baga interstitial edema, nagkakalat ng may selula pinsala, paglaganap alveolocytes type 2, ang pag-unlad ng interstitial fibrosis). Gayunpaman, ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang malubhang kurso na fulminant, ay may mahinang pagbabala, ang kabagsikan ay umaabot sa 90%.
4. Ang non-specific interstitial pneumonia / fibrosis ay inilarawan ni Katzenstein at Fiorell noong 1994 at nagtatala ng 5% ng lahat ng anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis. Ang form na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng homogeneity ng morphological pattern, ang intensity ng pamamaga at fibrosis sa baga interstitium ipinahayag medyo pantay-pantay, ibig sabihin, Isasama sa parehong yugto ng pag-unlad na taliwas sa, halimbawa, ang pinaka-karaniwang anyo ng idiopathic fibrosing alveolitis, karaniwang interstitial pneumonia, kung saan ang pamamaga ay dominado sa unang bahagi ng yugto, sa ibang pagkakataon - isang matinding fibrosis. Marahil dahil sa naturang morphological katangian, nonspecific interstitial pneumonia nailalarawan sa subacute, 80% ng mga pasyente na nakararanas ng stabilize o pagbabalik ng pathological proseso, dami ng namamatay ay 11-17%.

Generalizing morphological larawan idiopathic fibrosing alveolitis maaari, bilang iminungkahi sa pamamagitan M. Ilkovich at Novikova LN (1998), ang mga pagbabago sa baga parenkayma sa ganitong disorder kinakatawan bilang tatlong interrelated mga hakbang (phase): interstitial (mas mababa alveolar) edema , interstitial pamamaga (alveolitis) at interstitial fibrosis, sa central miyembro alveolitis. Ang pinakakapansin-pansing pathological pagbabago napansin sa mga peripheral (subpleural) baga.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]