Methotrexate: mga tagubilin at paggamit

Methotrexate, isang antimetabolite, at ang papasok na grupo, na ang istraktura ay kahawig ng folic (pteroilglyutaminovuyu) acid na binubuo ng mga grupo pteridine kaugnay sa Para-aminobenzoic acid, ay konektado sa mga rests glutamic acid.

Ang methotrexate ay naiiba mula sa folic acid sa pamamagitan ng pagpapalit ng grupo ng amino para sa carboxyl group sa ikaapat na posisyon ng pteridinic molecule at pagdaragdag ng methyl group ng B10 sa mga posisyon ng 4-aminobenzoic acid.

[1], [2], [3], [4]

Kailan ipinakita ang methotrexate?

Batay sa mga resulta ng pag-aaral ng kinokontrol na mga pagsubok at ang kanilang meta-analysis, pati na rin ang mga materyales ng isang mahaba, bukas, kinokontrol na pagsubok, ang mga sumusunod na konklusyon ay iginuhit.

1. Ang methotrexate ay ang droga ng pagpili (ang "standard na ginto") para sa mga seropositive na aktibong rheumatoid arthritis.
2. Kung ikukumpara sa iba pang DMB ay may pinakamataas na ratio ng kahusayan / toxicity.
3. Ang pagkagambala ng paggamot ay kadalasang dahil sa toxicity ng gamot, at hindi sa kakulangan ng epekto nito.
4. Sa mga unang yugto (mas mababa sa 3 taon) ng malubhang rheumatoid arthritis monotherapy ay hindi mas mababa sa pagiging epektibo ng monotherapy sa TNF-isang inhibitor.
5. Ang methotrexate ay ang pangunahing gamot sa kumbinasyon therapy na may BPVP.
6. Ang methotrexate, kung ihahambing sa iba pang mga karaniwang pamamaraang, ay nauugnay sa isang pagbawas sa panganib ng dami ng namamatay sa mga pasyente.

Mayroon ding mga data na nagkukumpirma ng pagiging epektibo ng methotrexate sa iba pang mga nagpapaalab na sakit sa rayuma.

Pangkalahatang Katangian

Kapag nakuha pasalita, methotrexate ay nasisipsip sa gastrointestinal tract dahil sa aktibong transportasyon, pagkatapos ay pumapasok sa atay sa pamamagitan ng portal vein. Ang gamot sa isang dosis ng 10-25 mg ay hinihigop ng 25-100%, sa average - sa pamamagitan ng 60-70%, at ang bioavailability nito ay nag-iiba mula 28 hanggang 94%. Ang ganitong pagbabago sa bioavailability ng methotrexate para sa oral administration sa iba't ibang mga pasyente ay isa sa mga dahilan na pumipigil sa paggamit ng gamot.

Ang pinakamataas na konsentrasyon ng gamot sa dugo ay nabanggit pagkatapos ng 2-4 na oras. Kung methotrexate ay kinunan gamit pagkain, ito slows down upang makamit ang peak konsentrasyon ng humigit-kumulang 30 minuto, ngunit ang antas ng pagsipsip at bioavailability huwag baguhin, kaya mga pasyente ay maaaring makatanggap ng methotrexate habang kumakain. Ang bawal na gamot ay nagbubuklod sa albumin (50%) at nakikipagkumpitensya sa iba pang mga gamot para sa mga may-bisang mga site na may ganitong Molekyul.

Methotrexate ay excreted higit sa lahat sa pamamagitan ng bato (80%) sa pamamagitan ng glomerular pagsasala at pantubo pagtatago, at sa isang mas mababang lawak ng apdo system (10-30%). Ang T1 / 2 ng gamot sa plasma ng dugo ay 2-6 na oras. Ang pag-unlad ng kabiguan ng bato ay humantong sa isang paghina sa pagpapalabas ng gamot at pinatataas ang toxicity nito; kapag ang creatinine clearance ay mas mababa sa 50 ML / min, ang dosis ng methotrexate ay dapat mabawasan ng hindi bababa sa 50%.

Sa kabila ng isang medyo mabilis na pag-aalis mula sa dugo, methotrexate metabolites ay nakita intracellularly para sa 7 o higit pang mga araw pagkatapos ng isang solong dosis ng bawal na gamot. Sa mga pasyente na may rheumatoid arthritis, ang methotrexate ay napakalaki na naipon sa synovial tissue ng joints. Sa kasong ito, ang methotrexate ay walang makabuluhang nakakalason na epekto sa mga chondrocytes sa vitro at sa vivo.

Paano gumagana ang methotrexate?

Ang therapeutic efficacy at toxic reactions na nangyari sa panahon ng paggamot ay higit sa lahat dahil sa mga antipolar na katangian ng gamot. Sa mga tao, folic acid ay dumidikit sa pamamagitan ng enzyme dihydrofolate reductase upang bumuo ng metabolically aktibo produkto dihydrofolic acid at tetrahydrofolic kasangkot sa conversion ng homocysteine sa methionine, purines at thymidylate formation kinakailangan para sa DNA synthesis. Ang isa sa mga pangunahing pharmacological effect ng methotrexate ay ang inactivation ng dihydrofolic reductase. Bilang karagdagan, sa cell, ang methotrexate ay sumasailalim sa polyglutamylation sa pagbuo ng metabolites. Mahigpit na nakakaapekto sa biological activity ng bawal na gamot. Ang mga metabolites, hindi katulad ng katutubong methotrexate, at magpunyagi nagbabawal aksyon ay hindi lamang sa dihydrofolate reductase, ngunit din sa iba pang mga enzymes folatzavisimye, kabilang thymidylate synthase, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Ito ay pinaniniwalaan na kumpleto pagsugpo digidrofodatreduktazy, na humahantong sa isang pagbawas sa DNA synthesis, nangyayari higit sa lahat sa appointment ultrahigh methotrexate dosis (100-1000 mg / m2) at ay ang batayan ng pagkilos ng antiproliferative gamot, na kung saan ay ng malaking kahalagahan sa paggamot ng mga pasyente ng cancer. Kapag methotrexate ay ginagamit sa mababang doses, ang pharmacological epekto ng bawal na gamot ay nauugnay sa pagkilos ng kanyang glyutaminirovannyh metabolites na pagbawalan ang aktibidad ng 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida na humahantong sa labis na akumulasyon ng adenosine. Purine nucleoside adenosine na nabuo matapos ang intracellular cleavage ng adenosine triphosphate, ay may kakayahan upang pagbawalan platelet pagsasama-sama at pahinain immune at nagpapaalab tugon.

Ang ilang mga pharmacological effect ng methotrexate ay maaaring may kaugnayan sa epekto nito sa pagbubuo ng polyamines na kinakailangan para sa pang-matagalang paglaganap ng cell at protina synthesis at kasangkot sa cell-mediated immune tugon.

Ang methotrexate ay may anti-inflammatory at immunomodulatory effect, ang mga epekto ay batay sa mga sumusunod na mekanismo:

• pagtatalaga ng apoptosis ng mabilis na proliferating cells, at sa partikular na pag-activate ng T-lymphocytes, fibroblasts at synoviocytes;
• pagsugpo ng synthesis ng proinflammatory cytokines IL-1 at TNF-a:
• nadagdagan ang synthesis ng mga anti-inflammatory cytokines IL-4 at IL-10;
• pagsugpo ng aktibidad ng matrix metalloproteinase.

Methotrexate: Ano ang dapat malaman ng pasyente?

• kumbinsihin ang mga ito upang maiwasan ang pag-inom ng alak (malakas na inumin, alak at beer): ang panganib ng pagtaas ng pinsala sa atay; labis na pag-inom ng kapeina: ang pagiging epektibo ng paggamot, walang kontrol na pag-inom ng mga NSAID ay bumababa;
• na nagpapaalam sa mga kalalakihan at kababaihan ng edad ng reproductive tungkol sa pangangailangan para sa pagpipigil sa pagbubuntis;
• upang talakayin ang mga potensyal na pakikipag-ugnayan ng droga, lalo na ang paggamit ng salicylates at di-reseta NSAIDs.
• hikayatin kaagad upang ihinto ang pagkuha ng methotrexate kung may mga palatandaan ng impeksiyon, ubo, kakulangan ng paghinga, pagdurugo;
• magbayad ng espesyal na pansin sa ang katunayan na ang methotrexate ay nakukuha minsan sa isang linggo, at ang pang-araw-araw na paggamit ng gamot ay maaaring humantong sa malubhang komplikasyon;
• bigyang-pansin ang pangangailangan para sa maingat na pagmamasid ng dati;
• sabihin tungkol sa mga pinaka-madalas na epekto ng paggamot at magbigay ng mga rekomendasyon sa pagbabawas ng kanilang panganib at kalubhaan.

Dosing

Ang methotrexate ay inireseta isang beses sa isang linggo (pasalita o parenterally), ang isang mas madalas na paggamit ng gamot ay nauugnay sa pagpapaunlad ng talamak at talamak nakakalason reaksyon.

Ang bawal na gamot ay kinuha praksyonal, na may isang 12-oras na agwat, sa oras ng umaga at gabi. Ang unang dosis ay 7.5 mg / linggo, at para sa mga matatanda at may dysfunction ng bato, 5 mg / linggo. Ang kahusayan at toxicity ay tasahin matapos ang tungkol sa 4 na linggo; na may normal na pagpapaubaya, ang dosis ng methotrexate ay nadagdagan ng 2.5-5 mg bawat linggo.

Ang clinical efficacy ng methotrexate ay depende sa dosis sa hanay na 7.5 hanggang 25 mg / linggo. Ang pagkuha ng gamot sa isang dosis ng higit sa 25 -30 mg / linggo ay hindi angkop (ang pagtaas sa epekto ay hindi napatunayan).

Kung walang epekto sa oral administration o sa pag-unlad ng nakakalason na reaksyon mula sa digestive tract, kinakailangan upang lumipat sa pangangasiwa ng parenteral (intramuscularly o subcutaneously). Ang kawalan ng epekto ng oral methotrexate ay maaaring nauugnay sa isang mababang pagsipsip sa gastrointestinal tract.

Ayon sa kasalukuyang pamantayan, methotrexate sa rheumatoid sakit sa buto ay dapat kinakailangang isama sa folic acid Binabawasan ang panganib ng side effects mula sa lalamunan, gastrointestinal sukat, at atay (5-10 mg / linggo matapos methotrexate.); cytopenia at homocysteine levels.

Sa kaso ng methotrexate overdose o pagpapaunlad ng malalang hematologic side effect, dalawa hanggang walong dosis ng folic acid (15 mg bawat 6 na oras) ang inirerekomenda depende sa dosis ng methotrexate.

[5], [6], [7], [8],

Kailan ang methotrexate ay kontraindikado?

Ganap na contraindications:

• sakit sa atay;
• malubhang impeksiyon;
• pagbubuntis;
• malubhang pinsala sa baga;
• matinding bato pagkabigo (creatinine clearance <50 mL / min);
• pancytopenia;
• malignant neoplasms;
• labis na pag-inom ng alak;
• X-ray therapy.

Mga kaugnay na contraindications:

• labis na katabaan;
• diabetes mellitus;
• katamtaman ang kakulangan ng bato;
• cytopenia;
• malignant neoplasms;
• tiyan ulser at duodenal ulser;
• anticoagulant therapy;
• impeksyon sa human immunodeficiency virus (HIV);
• katamtaman ang pagkonsumo ng alak;
• paggamit ng iba pang mga hepatotoxic na gamot.

Bago ang methotrexate ay inireseta at sa panahon ng kurso ng therapy, isang regular na klinikal na pagsusuri ng mga pasyente ay kinakailangan upang subaybayan ang kanyang kalagayan.

Ang data sa panganib ng mga komplikasyon ng postoperative sa mga pasyente na pagkuha methotrexate ay nagkakasalungatan. Para sa ilan, ang methotrexate ay hindi nagdaragdag ng panganib ng pagbuo ng maagang mga impeksyon sa postoperative o iba pang mga komplikasyon sa taon ng pagmamasid. Sa mga pasyente na nakakatanggap ng methotrexate, ang pagbaba sa dalas ng exacerbation ng rheumatoid arthritis sa postoperative period ay nabanggit.

Indications para sa pagkansela ng methotrexate bago surgery: advanced na edad, bato pagkabigo, hindi nakokontrol na diabetes, mabigat atay at baga, reception glucocorticosteroids> 10 mg / araw.

Side Effects

Ang methotrexate ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng iba't ibang mga epekto. Ang mga ito ay conventionally nahahati sa tatlong pangunahing mga kategorya:

1. Ang mga epekto na nauugnay sa kakulangan ng folate (stomatitis, hematopoietic suppression), pumapayag sa pagwawasto sa appointment ng folic acid o folinic acid.
2. Ang "Idiosyncratic" o allergic reactions (pneumonitis), kung minsan ay naka-dock sa pagkagambala ng paggamot.
3. Ang mga reaksiyon na kaugnay sa akumulasyon ng polyglutaminate metabolites (pinsala sa atay).

Dapat bigyang-diin na maraming epekto ang maaaring sanhi ng hindi wastong paggamit ng gamot dahil sa mga pagkakamali ng mga pasyente, pharmacist o doktor.

Ang mga panganib na kadahilanan para sa pagpapaunlad ng masamang reaksiyon ay ang:

• hyperglycemia;
• isang pagtaas sa index ng mass ng katawan;
• kawalan ng folic acid sa therapy (humahantong sa isang pagtaas sa antas ng hepatikong transaminases);
• bumaba sa antas ng albumin (humahantong sa thrombocytopenia);
• pagkonsumo ng alak;
• mataas na cumulative dosis at pang-matagalang paggamit ng methotrexate (humahantong sa pinsala sa atay);
• may kapansanan sa bato function;
• ang pagkakaroon ng extraarticular symptoms (hematological disorder).

Upang mabawasan ang kalubhaan ng mga side effect ng methotrexate, inirerekumenda ito:

• gamitin sa kumbinasyon therapy dito, NSAIDs ng maikling tagal;
• maiwasan ang appointment ng acetylsalicylic acid (at, kung maaari, diclofenac);
• sa araw ng pagkuha ng methotrexate, palitan ang NSAIDs na may glucocorticosteroids sa mababang dosis;
• kumuha ng methotrexate sa gabi;
• bawasan ang dosis ng NSAIDs bago at / o pagkatapos ng pagkuha ng methotrexate;
• lumipat sa isa pang NSAID;
• lumipat sa pangangasiwa ng parenteral ng methotrexate;
• magreseta ng mga antiemetic na gamot;
• Ibukod ang paggamit ng alkohol (pinapataas ang toxicity ng methotrexate) at mga sangkap o pagkain na naglalaman ng caffeine (binabawasan ang pagiging epektibo ng methotrexate).

Ang methotrexate ay hindi dapat ibigay sa mga pasyente na may kakulangan ng bato, pati na rin sa mga pasyenteng may pinaghihinalaang malubhang pinsala sa baga.

Mga rekomendasyon para sa mga doktor sa pagsasanay ng mga pasyente na pagkuha methotrexate.