Methotrexate: pagtuturo at paggamit

Ang Methotrexate, isang miyembro ng grupong antimetabolite, ay katulad ng istruktura sa folic (pteroylglutamic) acid, na binubuo ng mga pangkat ng pteridine na naka-link sa para-aminobenzoic acid, na naka-link sa mga residu ng glutamic acid.

Ang Methotrexate ay naiiba sa folic acid sa pamamagitan ng pagpapalit ng amino group na may carboxyl group sa ikaapat na posisyon ng pteridine molecule at ang pagdaragdag ng isang methyl group sa 10 position ng 4-aminobenzoic acid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kailan ipinahiwatig ang methotrexate?

Batay sa mga resulta ng pagsusuri ng mga kinokontrol na pag-aaral at ang kanilang meta-analysis, pati na rin ang mga materyales ng pangmatagalang bukas na kinokontrol na mga pagsubok ng gamot, ang mga sumusunod na konklusyon ay ginawa.

1. Ang Methotrexate ay ang piniling gamot (“gold standard”) para sa seropositive active rheumatoid arthritis.
2. Kung ikukumpara sa ibang mga DMARD, ito ay may pinakamahusay na ratio ng efficacy/toxicity.
3. Ang paghinto ng paggamot ay kadalasang dahil sa toxicity ng gamot sa halip na kawalan ng epekto.
4. Sa mga unang yugto (mas mababa sa 3 taon ng tagal) ng malubhang rheumatoid arthritis, ang monotherapy ay hindi mababa sa bisa ng monotherapy na may TNF-a inhibitors.
5. Ang Methotrexate ay ang pangunahing gamot sa kumbinasyon ng therapy sa mga DMARD.
6. Ang Methotrexate ay nauugnay sa isang pinababang panganib ng dami ng namamatay sa mga pasyente kumpara sa iba pang mga karaniwang diskarte.

Mayroon ding ebidensya na sumusuporta sa bisa ng methotrexate sa iba pang mga nagpapaalab na sakit na rheumatological.

Pangkalahatang katangian

Kapag iniinom nang pasalita, ang methotrexate ay nasisipsip sa gastrointestinal tract dahil sa aktibong transportasyon, pagkatapos ay pumapasok sa atay sa pamamagitan ng portal vein. Ang gamot sa isang dosis ng 10-25 mg ay hinihigop ng 25-100%, sa karaniwan - sa pamamagitan ng 60-70%, at ang bioavailability nito ay nag-iiba mula 28 hanggang 94%. Ang ganitong mga pagkakaiba-iba sa bioavailability ng methotrexate kapag kinuha nang pasalita sa iba't ibang mga pasyente ay isa sa mga dahilan na naglilimita sa paggamit ng gamot.

Ang maximum na konsentrasyon ng gamot sa dugo ay sinusunod pagkatapos ng 2-4 na oras. Kung ang methotrexate ay kinuha kasama ng pagkain, naaantala nito ang pagkamit ng pinakamataas na konsentrasyon ng mga 30 minuto, ngunit ang antas ng pagsipsip at bioavailability nito ay hindi nagbabago, kaya ang mga pasyente ay maaaring kumuha ng methotrexate habang kumakain. Ang gamot ay nagbubuklod sa albumin (50%) at nakikipagkumpitensya sa iba pang mga gamot para sa mga site na nagbubuklod sa molekulang ito.

Ang methotrexate ay pinalabas mula sa katawan pangunahin sa pamamagitan ng mga bato (80%) sa pamamagitan ng glomerular filtration at tubular secretion at sa isang mas mababang lawak ng biliary system (10-30%). Ang T1/2 ng gamot sa plasma ng dugo ay 2-6 na oras. Ang pag-unlad ng pagkabigo sa bato ay humahantong sa isang pagbagal sa paglabas ng gamot at pinatataas ang toxicity nito; na may creatinine clearance na mas mababa sa 50 ml/min, ang dosis ng methotrexate ay dapat bawasan ng hindi bababa sa 50%.

Sa kabila ng medyo mabilis na pag-aalis nito mula sa dugo, ang mga metabolite ng methotrexate ay matatagpuan sa intracellularly sa loob ng 7 o higit pang mga araw pagkatapos ng isang solong dosis ng gamot. Sa mga pasyente na may rheumatoid arthritis, ang methotrexate ay masinsinang naipon sa synovial tissue ng mga kasukasuan. Kasabay nito, ang methotrexate ay walang makabuluhang nakakalason na epekto sa chondrocytes in vitro at in vivo.

Paano gumagana ang methotrexate?

Ang therapeutic efficacy at nakakalason na reaksyon na nangyayari sa panahon ng paggamot ay higit sa lahat dahil sa mga katangian ng antifolate ng gamot. Sa katawan ng tao, ang folic acid ay pinaghiwa-hiwalay ng enzyme dihydrofolate reductase upang bumuo ng mga metabolic na aktibong produkto ng dihydrofolic at tetrahydrofolic acid, na nakikilahok sa conversion ng homocysteine sa methionine, ang pagbuo ng purines at thymidylate, na kinakailangan para sa synthesis ng DNA. Ang isa sa mga pangunahing pharmacological effect ng methotrexate ay ang inactivation ng dihydrofolate reductase. Bilang karagdagan, ang methotrexate ay sumasailalim sa polyglutamylation sa cell upang bumuo ng mga metabolite na lubos na nakakaapekto sa biological na aktibidad ng gamot. Ang mga metabolite na ito, hindi tulad ng katutubong methotrexate, ay may epekto sa pagbabawal hindi lamang sa dihydrofolate reductase, kundi pati na rin sa iba pang mga folate-dependent enzymes, kabilang ang thymidylate synthetase, 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide, transamylase, atbp.

Ipinapalagay na ang kumpletong pagsugpo ng dihydrofodate reductase, na humahantong sa isang pagbawas sa synthesis ng DNA, ay nangyayari pangunahin sa pangangasiwa ng mga ultra-mataas na dosis ng methotrexate (100-1000 mg / m2) at ang batayan ng antiproliferative na pagkilos ng gamot, na mahalaga sa paggamot ng mga pasyente ng cancer. Kung ang methotrexate ay ginagamit sa mababang dosis, ang mga pharmacological effect ng gamot ay nauugnay sa pagkilos ng mga glutaminated metabolites nito, na pumipigil sa aktibidad ng 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide, na humahantong sa labis na akumulasyon ng adenosine. Ang purine nucleoside adenosine, na nabuo pagkatapos ng intracellular cleavage ng adenosine triphosphate, ay may kakayahang sugpuin ang platelet aggregation at baguhin ang immune at inflammatory reactions.

Ang ilan sa mga pharmacological effect ng methotrexate ay maaaring nauugnay sa epekto nito sa synthesis ng polyamines, na kinakailangan para sa paglaganap ng cell at synthesis ng protina at kasangkot sa mga cell-mediated na immune response.

Ang Methotrexate ay may mga anti-inflammatory at immunomodulatory effect, ang batayan ng mga epektong ito ay ang mga sumusunod na mekanismo:

• induction ng apoptosis ng mabilis na paglaki ng mga cell, at sa partikular na activated T-lymphocytes, fibroblasts at synoviocytes;
• pagsugpo sa synthesis ng proinflammatory cytokines IL-1 at TNF-a:
• nadagdagan ang synthesis ng anti-inflammatory cytokines IL-4 at IL-10;
• pagsugpo sa aktibidad ng matrix metalloproteinase.

Methotrexate: Ano ang kailangang malaman ng isang pasyente?

• kumbinsihin silang umiwas sa alak (espiritu, alak at beer): tumataas ang panganib ng pinsala sa atay; labis na paggamit ng caffeine: bumababa ang pagiging epektibo ng paggamot; walang kontrol na paggamit ng mga NSAID;
• ipaalam sa mga kalalakihan at kababaihan sa edad ng reproductive tungkol sa pangangailangan para sa pagpipigil sa pagbubuntis;
• talakayin ang mga potensyal na pakikipag-ugnayan sa droga, lalo na sa mga salicylates at over-the-counter na mga NSAID.
• kumbinsihin na agad na ihinto ang pagkuha ng methotrexate kung ang mga palatandaan ng impeksyon, ubo, igsi ng paghinga, pagdurugo ay lumitaw;
• bigyang-pansin ang katotohanan na ang methotrexate ay kinukuha minsan sa isang linggo, at ang pang-araw-araw na paggamit ng gamot ay maaaring humantong sa mga nakamamatay na komplikasyon;
• bigyang pansin ang pangangailangan para sa maingat na dynamic na pagsubaybay;
• ilarawan ang pinakakaraniwang epekto ng paggamot at magbigay ng mga rekomendasyon para sa pagbabawas ng kanilang panganib at kalubhaan.

Dosis

Ang methotrexate ay inireseta isang beses sa isang linggo (pasalita o parenteral); ang mas madalas na paggamit ng gamot ay nauugnay sa pag-unlad ng talamak at talamak na nakakalason na mga reaksyon.

Ang gamot ay kinukuha nang fractionally, na may pagitan ng 12 oras, sa umaga at gabi. Ang paunang dosis ay 7.5 mg/linggo, at para sa mga matatanda at mga may kapansanan sa paggana ng bato - 5 mg/linggo. Ang bisa at toxicity ay tinasa pagkatapos ng mga 4 na linggo; na may normal na pagpapaubaya, ang dosis ng methotrexate ay nadagdagan ng 2.5-5 mg bawat linggo.

Ang clinical efficacy ng methotrexate ay depende sa dosis sa hanay mula 7.5 hanggang 25 mg/linggo. Ang pag-inom ng gamot sa isang dosis na higit sa 25-30 mg/linggo ay hindi ipinapayong (ang pagtaas ng epekto ay hindi pa napatunayan).

Kung walang epekto sa oral administration o kung ang mga nakakalason na reaksyon mula sa gastrointestinal tract ay nabuo, ang parenteral administration (intramuscular o subcutaneous) ay dapat gamitin. Ang kakulangan ng epekto sa oral administration ng methotrexate ay maaaring dahil sa mababang pagsipsip sa gastrointestinal tract.

Ayon sa mga modernong pamantayan, ang methotrexate para sa rheumatoid arthritis ay dapat na isama sa folic acid (5-10 mg/linggo pagkatapos kumuha ng methotrexate), na nagpapababa ng panganib na magkaroon ng mga side effect mula sa esophagus, gastrointestinal tract at atay; mga antas ng cytopenia at homocysteine.

Sa kaso ng overdose ng methotrexate o pag-unlad ng talamak na hematological side effect, inirerekumenda na kumuha ng dalawa hanggang walong dosis ng folic acid (15 mg bawat 6 na oras) depende sa dosis ng methotrexate.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kailan kontraindikado ang methotrexate?

Ganap na contraindications:

• sakit sa atay;
• malubhang impeksyon;
• pagbubuntis;
• malubhang pinsala sa baga;
• malubhang pagkabigo sa bato (clearance ng creatinine <50 ml/min);
• pancytopenia;
• malignant neoplasms;
• labis na pag-inom ng alak;
• X-ray therapy.

Mga kamag-anak na contraindications:

• labis na katabaan;
• diabetes mellitus;
• katamtamang pagkabigo sa bato;
• cytopenia;
• malignant neoplasms;
• gastric ulcer at duodenal ulcer;
• anticoagulant therapy;
• impeksyon sa human immunodeficiency virus (HIV);
• katamtamang pag-inom ng alak;
• paggamit ng iba pang mga hepatotoxic na gamot.

Bago magreseta ng methotrexate at sa panahon ng therapy, ang regular na klinikal na pagsusuri ng pasyente ay kinakailangan upang masubaybayan ang kanyang kondisyon.

Ang data sa panganib ng mga komplikasyon sa postoperative sa mga pasyente na kumukuha ng methotrexate ay kasalungat. Ayon sa ilan sa kanila, ang methotrexate ay hindi nagpapataas ng panganib ng maagang mga impeksyon sa postoperative o iba pang mga komplikasyon sa taon ng pagmamasid. Sa mga pasyente na tumatanggap ng methotrexate, ang pagbawas sa dalas ng pagpalala ng rheumatoid arthritis sa postoperative period ay nabanggit.

Mga pahiwatig para sa paghinto ng methotrexate bago ang operasyon: katandaan, pagkabigo sa bato, hindi makontrol na diabetes mellitus, malubhang pinsala sa atay at baga, pagkuha ng glucocorticosteroids> 10 mg / araw.

Mga side effect

Ang Methotrexate ay maaaring maging sanhi ng pagbuo ng iba't ibang epekto. Ang mga ito ay karaniwang nahahati sa tatlong pangunahing kategorya:

1. Mga epektong nauugnay sa kakulangan ng folate (stomatitis, pagsugpo sa hematopoiesis) na maaaring itama sa pamamagitan ng pagrereseta ng folic o folinic acid.
2. "Idiosyncratic" o allergic reactions (pnumonitis), kung minsan ay napapawi sa pamamagitan ng pag-abala sa paggamot.
3. Mga reaksyon na nauugnay sa akumulasyon ng polyglutaminated metabolites (pinsala sa atay).

Dapat bigyang-diin na maraming side effect ang maaaring dulot ng maling paggamit ng gamot dahil sa mga pagkakamali ng mga pasyente, pharmacist o doktor.

Ang mga kadahilanan ng peligro para sa pagbuo ng mga salungat na reaksyon ay kinabibilangan ng:

• hyperglycemia;
• pagtaas sa body mass index;
• kakulangan ng folic acid sa therapy (humahantong sa isang pagtaas sa antas ng mga transaminases sa atay);
• nabawasan ang mga antas ng albumin (humahantong sa thrombocytopenia);
• pag-inom ng alak;
• mataas na pinagsama-samang dosis at pangmatagalang paggamit ng methotrexate (humahantong sa pinsala sa atay);
• Dysfunction ng bato;
• pagkakaroon ng mga extra-articular na sintomas (hematological disorder).

Upang mabawasan ang kalubhaan ng mga side effect ng methotrexate, inirerekumenda:

• gumamit ng mga short-acting na NSAID sa kumbinasyon ng therapy dito;
• iwasan ang pagrereseta ng acetylsalicylic acid (at, kung maaari, diclofenac);
• sa araw ng pagkuha ng methotrexate, palitan ang mga NSAID ng mababang dosis na glucocorticosteroids;
• uminom ng methotrexate sa gabi;
• bawasan ang dosis ng mga NSAID bago at/o pagkatapos kumuha ng methotrexate;
• lumipat sa ibang NSAID;
• lumipat sa parenteral na pangangasiwa ng methotrexate;
• magreseta ng mga antiemetic na gamot;
• Iwasan ang pag-inom ng alak (pinapataas ang toxicity ng methotrexate) at mga substance o pagkain na naglalaman ng caffeine (binabawasan ang bisa ng methotrexate).

Ang methotrexate ay hindi dapat ibigay sa mga pasyente na may kapansanan sa bato o sa mga pasyente na pinaghihinalaang may malubhang sakit sa baga.

Mga rekomendasyon para sa mga doktor sa edukasyon ng mga pasyente na kumukuha ng methotrexate.