Mga tagapamagitan ng sistema ng nerbiyos (neurotransmitters)

Ang isang neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) ay isang sangkap na na-synthesize sa isang neuron, na nakapaloob sa mga presynaptic endings, na inilabas sa synaptic cleft bilang tugon sa isang nerve impulse at kumikilos sa mga espesyal na lugar ng postsynaptic cell, na nagiging sanhi ng mga pagbabago sa potensyal ng lamad at metabolismo ng cell.

Hanggang sa kalagitnaan ng huling siglo, ang mga amin at amino acid lamang ang itinuturing na mga tagapamagitan, ngunit ang pagtuklas ng mga katangian ng neuromediator sa purine nucleotides, lipid derivatives at neuropeptides ay makabuluhang pinalawak ang pangkat ng mga tagapamagitan. Sa pagtatapos ng huling siglo, ipinakita na ang ilang ROS ay mayroon ding mga katangian na katulad ng mga tagapamagitan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kemikal na istraktura ng mga tagapamagitan

Sa mga tuntunin ng istrukturang kemikal, ang mga tagapamagitan ay isang magkakaibang grupo. Kabilang dito ang choline ester (acetylcholine); isang pangkat ng mga monoamines, kabilang ang mga catecholamines (dopamine, norepinephrine, at adrenaline); indoles (serotonin) at imidazoles (histamine); acidic (glutamate at aspartate) at basic (GABA at glycine) amino acids; purines (adenosine, ATP) at peptides (enkephalins, endorphins, substance P). Kasama rin sa pangkat na ito ang mga sangkap na hindi maaaring mauri bilang mga tunay na neurotransmitter - mga steroid, eicosanoids, at isang bilang ng ROS, pangunahin ang NO.

Upang magpasya kung ang isang tambalan ay isang neurotransmitter, isang bilang ng mga pamantayan ang ginagamit. Ang mga pangunahing ay nakabalangkas sa ibaba.

1. Ang substansiya ay dapat na maipon sa presynaptic na mga dulo at mailabas bilang tugon sa isang papasok na salpok. Ang presynaptic na rehiyon ay dapat maglaman ng isang sistema para sa pag-synthesize ng sangkap na ito, at ang postsynaptic zone ay dapat makakita ng isang partikular na receptor para sa tambalang ito.
2. Kapag na-stimulate ang presynaptic region, dapat mayroong Ca-dependent release (sa pamamagitan ng exocytosis) ng compound na ito sa intersynaptic cleft, na proporsyonal sa lakas ng stimulus.
3. Ang ipinag-uutos na pagkakakilanlan ng mga epekto ng endogenous neurotransmitter at ang putative mediator sa aplikasyon nito sa target na cell at ang posibilidad ng pharmacological blocking ng mga epekto ng putative mediator.
4. Ang pagkakaroon ng isang sistema para sa reuptake ng putative mediator sa presynaptic terminal at/o sa mga kalapit na astroglial cells. Maaaring may mga kaso na hindi ang tagapamagitan mismo ang na-reuptake, ngunit ang produkto ng cleavage nito (halimbawa, choline pagkatapos ng cleavage ng acetylcholine ng enzyme acetylcholinesterase).

Ang impluwensya ng mga gamot sa iba't ibang yugto ng paggana ng tagapamagitan sa synaptic transmission

Mga yugto	Pagbabago ng impluwensya	Resulta ng epekto
Synthesis ng tagapamagitan	Precursor supplementation Reuptake blockade Pagbara ng synthesis enzymes	↑ ↓ ↓
Pagtitipon	Inhibition of vesicle uptake Inhibition of vesicle binding	↑↓ ↑↓
Paglabas (exocytosis)	Pagpapasigla ng mga nagbabawal na autoreceptor Pagbara ng mga autoreceptor Pagkagambala sa mga mekanismo ng exocytosis	↓ ↑ ↓
Aksyon	Mga epekto ng mga agonist sa mga receptor	↑
Sa mga receptor	Pagbara ng mga postsynaptic receptor	↓
Pagkasira ng tagapamagitan	Blockade ng reuptake ng mga neuron at/o glia Pagbabawal ng pagkasira sa mga neuron	↑ ↑
	Pagpigil sa pagkasira sa synaptic cleft	↑

Ang paggamit ng iba't ibang mga pamamaraan para sa pagsubok ng paggana ng tagapamagitan, kabilang ang mga pinakamodernong (immunohistochemical, recombinant DNA, atbp.), Ay kumplikado sa pamamagitan ng limitadong kakayahang magamit ng karamihan sa mga indibidwal na synapses, gayundin ng limitadong hanay ng mga paraan para sa target na pharmacological action.

Ang isang pagtatangka na tukuyin ang konsepto ng "mga tagapamagitan" ay nakatagpo ng isang bilang ng mga kahirapan, dahil sa mga nakaraang dekada ang listahan ng mga sangkap na gumaganap ng parehong pag-andar ng pagbibigay ng senyas sa sistema ng nerbiyos bilang mga klasikal na tagapamagitan, ngunit naiiba sa kanila sa likas na kemikal, mga landas ng synthesis, at mga receptor, ay makabuluhang pinalawak. Una sa lahat, nalalapat ito sa isang malaking pangkat ng mga neuropeptides, pati na rin sa ROS, at pangunahin sa nitric oxide (nitroxide, NO), kung saan ang mga katangian ng tagapamagitan ay inilarawan nang maayos. Hindi tulad ng "klasikal" na mga tagapamagitan, ang mga neuropeptide, bilang isang panuntunan, ay mas malaki sa laki, ay na-synthesize sa isang mababang rate, naipon sa maliliit na konsentrasyon at nagbubuklod sa mga receptor na may mababang tiyak na pagkakaugnay, bilang karagdagan, wala silang mga mekanismo para sa reuptake ng presynaptic terminal. Ang tagal ng epekto ng neuropeptides at mga tagapamagitan ay malaki rin ang pagkakaiba-iba. Tulad ng para sa nitroxide, sa kabila ng pakikilahok nito sa mga intercellular na pakikipag-ugnayan, ayon sa isang bilang ng mga pamantayan maaari itong maiuri hindi bilang isang tagapamagitan, ngunit bilang isang pangalawang mensahero.

Sa una, pinaniniwalaan na ang isang nerve ending ay maaaring maglaman lamang ng isang tagapamagitan. Sa ngayon, ang posibilidad ng pagkakaroon ng ilang mga tagapamagitan sa terminal, na inilabas nang magkasama bilang tugon sa isang salpok at nakakaapekto sa isang target na cell - kasama (kasamang nabubuhay) na mga tagapamagitan (commediators, cotransmitters) - ay ipinakita. Sa kasong ito, ang akumulasyon ng iba't ibang mga tagapamagitan ay nangyayari sa isang presynaptic na rehiyon, ngunit sa iba't ibang mga vesicle. Ang mga halimbawa ng mga komedyante ay ang mga klasikal na tagapamagitan at neuropeptides, na naiiba sa lugar ng synthesis at, bilang panuntunan, ay naisalokal sa isang dulo. Ang pagpapalabas ng mga komedyante ay nangyayari bilang tugon sa isang serye ng mga potensyal na nakakapagpasigla ng isang tiyak na dalas.

Sa modernong neurochemistry, bilang karagdagan sa mga neurotransmitter, ang mga sangkap na nagbabago sa kanilang mga epekto ay nakikilala - neuromodulators. Ang kanilang pagkilos ay likas na pampalakas at mas tumatagal kaysa sa pagkilos ng mga tagapamagitan. Ang mga sangkap na ito ay maaaring magkaroon ng hindi lamang neuronal (synaptic), kundi pati na rin ang glial na pinagmulan at hindi kinakailangang pinapamagitan ng mga nerve impulses. Hindi tulad ng isang neurotransmitter, ang isang modulator ay kumikilos hindi lamang sa postsynaptic membrane, kundi pati na rin sa iba pang bahagi ng neuron, kabilang ang intracellularly.

Ang isang pagkakaiba ay ginawa sa pagitan ng pre- at postsynaptic modulation. Ang konsepto ng "neuromodulator" ay mas malawak kaysa sa konsepto ng "neuromediator". Sa ilang mga kaso, ang isang tagapamagitan ay maaari ding maging isang modulator. Halimbawa, ang norepinephrine na inilabas mula sa isang sympathetic nerve ending ay gumaganap bilang isang neuromediator sa a1-receptors, ngunit bilang isang neuromodulator sa a2-adrenoreceptors; sa huling kaso, ito ay namamagitan sa pagsugpo sa kasunod na pagtatago ng norepinephrine.

Ang mga sangkap na nagsasagawa ng mga function ng tagapamagitan ay naiiba hindi lamang sa istraktura ng kemikal, kundi pati na rin sa mga compartment ng nerve cell kung saan sila ay synthesize. Ang mga klasikong low-molecular-weight mediator ay synthesize sa axon terminal at kasama sa maliliit na synaptic vesicles (50 nm ang diameter) para sa pag-iimbak at paglabas. Ang NO ay na-synthesize din sa terminal, ngunit dahil hindi ito mai-package sa mga vesicle, agad itong kumalat mula sa nerve ending at nakakaapekto sa mga target. Ang mga peptide neurotransmitter ay synthesize sa gitnang bahagi ng neuron (pericaryon), na nakabalot sa malalaking vesicle na may siksik na sentro (100-200 nm ang lapad) at dinadala ng axonal current sa mga nerve endings.

Ang acetylcholine at catecholamines ay na-synthesize mula sa mga precursor na nagpapalipat-lipat sa dugo, habang ang mga amino acid mediator at peptides ay sa huli ay nabuo mula sa glucose. Tulad ng nalalaman, ang mga neuron (tulad ng iba pang mga selula ng katawan ng mas matataas na hayop at tao) ay hindi maaaring mag-synthesize ng tryptophan. Samakatuwid, ang unang hakbang na humahantong sa pagsisimula ng serotonin synthesis ay ang pinadali na transportasyon ng tryptophan mula sa dugo patungo sa utak. Ang amino acid na ito, tulad ng iba pang neutral na amino acids (phenylalanine, leucine at methionine), ay dinadala mula sa dugo patungo sa utak ng mga espesyal na carrier na kabilang sa pamilya ng mga carrier ng monocarboxylic acid. Kaya, ang isa sa mga mahalagang kadahilanan na tumutukoy sa antas ng serotonin sa mga serotonergic neuron ay ang kamag-anak na dami ng tryptophan sa pagkain kumpara sa iba pang mga neutral na amino acid. Halimbawa, ang mga boluntaryo na pinakain ng diyeta na mababa ang protina sa loob ng isang araw at pagkatapos ay binigyan ng pinaghalong amino acid na walang tryptophan ay nagpakita ng agresibong pag-uugali at isang binagong sleep-wake cycle na nauugnay sa pagbaba ng mga antas ng serotonin sa utak.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]