Mga sanhi at pathogenesis ng diphtheria

Ang diphtheria ay isang paradigm ng mga nakakahawang sakit na nakakalason. Noong 1883, ipinakita ni Klebs na ang Corynebacterium diphtheriae ay ang causative agent ng diphtheria. Pagkalipas ng isang taon, nalaman ni Loeffler na ang organismo ay maaaring i-culture lamang mula sa nasopharyngeal cavity at iminungkahi na ang pinsala sa mga panloob na organo ay dahil sa isang natutunaw na lason. Noong 1888, ipinakita nina Roux at Yersin na ang mga hayop na na-injected ng sterile filtrates ng C. diphtheriae ay nakabuo ng organ pathology na hindi maaaring makilala mula sa diphtheria ng tao; ito ay nagpakita na ang isang malakas na exotoxin ay ang pangunahing kadahilanan ng virulence.

Ang diphtheria ay kadalasang isang impeksyon sa upper respiratory tract na nagdudulot ng lagnat, pananakit ng lalamunan, at karamdaman. Ang isang makapal, kulay abong-berdeng fibrin membrane, isang pseudomembrane, ay kadalasang nabubuo sa (mga) lugar ng impeksyon bilang resulta ng pinagsamang epekto ng paglaki ng bacterial, produksyon ng toxin, pinagbabatayan na tissue necrosis, at immune response ng host. Ang pagkilala na ang systemic organ damage ay dahil sa pagkilos ng diphtheria toxin ay humantong sa pagbuo ng parehong epektibong antitoxin-based na therapy para sa paggamot ng talamak na impeksiyon at isang lubos na epektibong toxoid vaccine.

Bagama't ginawa ng pagbabakuna ng toxoid ang diphtheria na isang bihirang sakit sa mga lugar kung saan ang mga pamantayan sa pampublikong kalusugan ay nangangailangan ng pagbabakuna, ang mga paglaganap ng diphtheria ay nangyayari pa rin sa mga hindi nabakunahan at immunocompromised na grupo. Sa kabaligtaran, ang malawakang paglaganap ng dipterya na umaabot sa mga proporsyon ng epidemya ay naganap sa mga lugar kung saan sinuspinde ang mga aktibong programa ng pagbabakuna.

Iba pang uri ng corynebacteria

Bilang karagdagan sa C. diphtheriae, C. ulcerans, at C. pseudotuberculosis, ang C. pseudodiphtheriticum at C. xerosis ay maaaring paminsan-minsang magdulot ng mga impeksyon sa nasopharyngeal at balat. Ang huling dalawang strain ay nakikilala sa pamamagitan ng kanilang kakayahang makagawa ng pyrazinamidase. Sa beterinaryo na gamot, ang C. renale at C. kutscheri ay mahalagang mga pathogen, na nagiging sanhi ng pyelonephritis sa mga baka at mga nakatagong impeksiyon sa mga daga, ayon sa pagkakabanggit.

Mga sanhi

Ang causative agent ng diphtheria, Corynebacterium diphtheriae, ay isang manipis, bahagyang hubog na baras na may hugis club na pampalapot sa mga dulo, hindi gumagalaw; hindi ito bumubuo ng mga spores, kapsula o flagella, at gram-positive.

Bilang karagdagan sa lason, ang diphtheria corynebacteria ay gumagawa ng neuraminidase, hyaluronidase, hemolysin, necrotizing at diffuse na mga kadahilanan sa panahon ng kanilang mga proseso sa buhay, na maaaring maging sanhi ng nekrosis at liquefaction ng pangunahing sangkap ng connective tissue.

Batay sa kanilang kakayahang bumuo ng lason, ang diphtheria corynebacteria ay nahahati sa toxigenic at non-toxigenic.

Ang diphtheria toxin ay isang makapangyarihang bacterial exotoxin na tumutukoy sa pangkalahatan at lokal na klinikal na pagpapakita ng sakit. Ang toxicity ay genetically tinutukoy. Ang non-toxigenic corynebacteria ng diphtheria ay hindi nagiging sanhi ng sakit.

Ayon sa mga tampok na kultural at morphological, ang lahat ng diphtheria corynebacteria ay nahahati sa 3 variant: gravis, mitis, intermedius. Walang direktang pag-asa sa kalubhaan ng sakit sa variant ng diphtheria corynebacteria. Ang bawat variant ay naglalaman ng parehong toxigenic at non-toxigenic strains. Ang nakakalason na corynebacteria ng lahat ng mga variant ay gumagawa ng magkaparehong lason. [ 1 ]

Istraktura, pag-uuri at mga uri ng antigen

Ang Corynebacterium diphtheriae ay isang Gram-positive, non-motile, club-shaped rod. Ang mga strain na tumutubo sa tissue o mas luma sa mga in vitro culture ay naglalaman ng mga pinong spot sa mga cell wall na nagbibigay-daan sa decolorization sa panahon ng paglamlam ng Gram at nagreresulta sa isang variable na reaksyon ng Gram. Ang mga matatandang kultura ay kadalasang naglalaman ng mga metachromatic granules (polymetaphosphate) na nabahiran ng bluish-purple ng methylene blue. Kabilang sa mga cell wall sugar ang arabinose, galactose, at mannose. Bilang karagdagan, ang nakakalason na 6,6'-ester ng trehalose ay maaaring ihiwalay, na naglalaman ng mga corynemycolic at corynemycolenic acid sa mga equimolar na konsentrasyon. Tatlong natatanging uri ng kultura ang kinikilala: mitis, intermedius, gravis.

Karamihan sa mga strain ay nangangailangan ng nicotinic at pantothenic acids para sa paglaki; ang ilan ay nangangailangan din ng thiamine, biotin, o pimelic acid. Para sa pinakamainam na paggawa ng lason sa diphtheria, ang daluyan ay dapat na dagdagan ng mga amino acid at dapat na itabi.

Noon pang 1887, inilarawan ni Loeffler ang paghihiwalay ng avirulent (nontoxigenic) C. diphtheriae na hindi matukoy ang pagkakaiba sa virulent (toxigenic) na mga strain na nakahiwalay sa mga pasyente sa malulusog na indibidwal. Kinikilala na ngayon na ang avirulent strains ng C. diphtheriae ay maaaring ma-convert sa isang virulent phenotype kasunod ng impeksyon at lysogenization ng isa sa isang bilang ng mga natatanging corynebacteriophage na nagdadala ng structural gene para sa diphtheria toxin, tox. Ang lysogenic conversion ng avirulent sa virulent phenotype ay maaaring mangyari pareho sa situ at in vitro. Ang structural gene para sa diphtheria toxin ay hindi mahalaga para sa alinman sa corynebacteriophage o C. diphtheriae. Sa kabila ng pagmamasid na ito, ang genetic drift ng diphtheria toxin ay hindi naobserbahan.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Ang mga entry point ng impeksyon ay ang mauhog lamad ng oropharynx, ilong, larynx, mas madalas ang mauhog lamad ng mga mata at maselang bahagi ng katawan, pati na rin ang napinsalang balat, sugat o paso na ibabaw, diaper rash, hindi gumaling na sugat sa pusod. Sa entry point, ang diphtheria corynebacterium ay dumami at naglalabas ng exotoxin.

Ang exudate na mayaman sa fibrinogen ay inilalabas at na-convert sa fibrin sa ilalim ng impluwensya ng thrombokinase na inilabas sa panahon ng nekrosis ng mga epithelial cells. Ang isang fibrinous film ay nabuo - isang katangian ng tanda ng dipterya.

Ang asymptomatic nasopharyngeal carriage ay karaniwan sa diphtheria endemic na rehiyon. Sa mga indibidwal na madaling kapitan, ang mga toxigenic strain ay nagdudulot ng sakit sa pamamagitan ng pagkopya at pagtatago ng diphtheria toxin sa nasopharynx o mga sugat sa balat. Ang diphtheria lesion ay kadalasang sakop ng isang pseudomembrane na binubuo ng fibrin, bacteria, at inflammatory cells. Ang diphtheria toxin ay maaaring proteolytically hatiin sa dalawang fragment: N-terminal fragment A (catalytic domain) at fragment B (transmembrane at receptor-binding domain). Ang Fragment A ay nag-catalyze ng NAD+-dependent ADP-ribosylation ng elongation factor 2, at sa gayon ay pinipigilan ang synthesis ng protina sa mga eukaryotic cells. Ang Fragment B ay nagbubuklod sa isang cell surface receptor at pinapadali ang paghahatid ng fragment A sa cytosol.

Ang proteksiyon na kaligtasan sa sakit ay kinabibilangan ng pagtugon ng antibody sa diphtheria toxin pagkatapos ng klinikal na sakit o sa diphtheria toxin (toxin na inactivated ng formaldehyde) pagkatapos ng pagbabakuna.

Kolonisasyon

Kaunti ang nalalaman tungkol sa mga salik na namamagitan sa kolonisasyon ng C. diphtheriae. Gayunpaman, malinaw na ang mga kadahilanan maliban sa paggawa ng lason sa diphtheria ay nakakatulong sa virulence. Ipinakita ng mga pag-aaral ng epidemiological na ang isang ibinigay na lysotype ay maaaring magpatuloy sa isang populasyon sa mahabang panahon. Maaari itong mapalitan sa ibang pagkakataon ng isa pang lysotype. Ang paglitaw at kasunod na pangingibabaw ng isang bagong lysotype sa isang populasyon ay malamang na nauugnay sa kakayahan nitong kolonisahin at epektibong makipagkumpetensya sa segment nito ng nasopharyngeal ecological niche. Ang Corynebacterium diphtheriae ay maaaring makabuo ng neuraminidase, na naghihiwalay sa ibabaw ng cell na sialic acid sa mga bahagi nito na pyruvate at N-acetylneuraminic acid. Ang cord factor (6,6'-di-O-mycoloyl-α, α'-D-trehalose) ay isang surface component ng C. diphtheriae, ngunit ang papel nito sa kolonisasyon ng host ng tao ay hindi malinaw.

Produksyon ng mga toxin sa dipterya

Ang structural gene ng diphtheria toxin, tox, ay kabilang sa isang pamilya ng malapit na nauugnay na corynebacteriophage, kung saan ang β-phage ay ang pinakamahusay na pinag-aralan. Ang regulasyon ng diphtheria toxin expression ay pinapamagitan ng isang iron-activated repressor, DtxR, na naka-encode ng C. diphtheriae genome. Ang pagpapahayag ng lason ay depende sa pisyolohikal na estado ng C. diphtheriae. Sa ilalim ng mga kondisyon kung saan ang iron ay nagiging growth-rate na naglilimita sa substrate, ang iron ay naghihiwalay mula sa DtxR, ang toxicodendron gene ay nagiging aktibo, at ang diphtheria toxin ay na-synthesize at itinago sa medium ng kultura sa pinakamataas na rate.

Ang lason ng diphtheria ay hindi pangkaraniwang makapangyarihan; para sa mga madaling kapitan na species (hal. mga tao, unggoy, kuneho, guinea pig) na kasing liit ng 100 hanggang 150 ng/kg na timbang ng katawan ay nakamamatay. Ang diphtheria toxin ay binubuo ng isang solong polypeptide chain ng 535 amino acids. Ang biochemical, genetic, at X-ray structural analysis ay nagpapakita na ang lason ay binubuo ng tatlong structural/functional na domain:

• N-terminal ADP-ribosyltransferase (catalytic domain);
• isang rehiyon na nagpapadali sa paghahatid ng catalytic domain sa buong cell membrane (transmembrane domain);
• eukaryotic cell receptor binding domain.

Kasunod ng banayad na pagtunaw ng trypsin at pagbabawas sa ilalim ng mga kondisyong nagde-denatur, ang diphtheria toxin ay maaaring partikular na mahati sa protease-sensitive loop nito sa dalawang polypeptide fragment (A at B). Ang Fragment A ay ang N-terminal na 21 kDa na bahagi ng lason at naglalaman ng catalytic site para sa ADP-ribosylation ng elongation factor 2 (EF-2)

Ribbon diagram ng X-ray crystal na istraktura ng monomeric native na diphtheria toxin. (binago mula sa Bennett MJ, Choe S, Eisenberg D: Pagpapalit ng domain: Nakakagambalang mga alyansa sa pagitan ng mga protina. Proc Natl Acad Sci, USA, 91: 3127, 1994). Ang mga kamag-anak na posisyon ng catalytic, transmembrane, at receptor-binding na mga domain ay ipinapakita. Ang buo na lason ay maaaring matanggal ng trypsin-like protease sa Arg190, Arg192, at/o Arg193, na matatagpuan sa protease-sensitive loop (PSL). Kasunod ng pagbabawas ng disulfide bridge sa pagitan ng Cys186 at Cys201, ang lason ay maaaring malutas sa A at B na mga fragment. Ang amino terminus (N) at carboxy terminus (C) ng intact toxin ay ipinapakita. Ang strip chart ay ginawa gamit ang MOLESCRIPT program.

Ang C-terminal fragment, fragment B, ay nagdadala ng transmembrane at receptor-binding domain ng toxin.

Ang pagkalason sa isang solong eukaryotic cell ng diphtheria toxin ay nagsasangkot ng hindi bababa sa apat na natatanging hakbang:

1. pagbubuklod ng lason sa receptor nito sa ibabaw ng cell;
2. pag-cluster ng mga naka-charge na receptor sa mga coated na hukay at internalization ng lason sa pamamagitan ng receptor-mediated endocytosis; kasunod ng pag-aasido ng endocytic vesicle ng isang lamad na nauugnay sa ATP-driven na proton pump,
3. pagpasok ng transmembrane domain sa lamad at pinadali ang paghahatid ng catalytic domain sa cytosol, at
4. ADP-ribosylation ng EF-2, na nagreresulta sa hindi maibabalik na pagsugpo sa synthesis ng protina.

Ipinakita na ang isang solong molekula ng catalytic domain na inihatid sa cytosol ay sapat na upang maging nakamamatay sa cell.

Schematic diagram ng diphtheria intoxication ng isang madaling kapitan ng eukaryotic cell.

Ang lason ay nagbubuklod sa cell surface receptor nito at naisaloob sa pamamagitan ng receptor-mediated endocytosis; sa pag-aasido ng endosome, ang transmembrane domain ay ipinasok sa vesicle membrane; ang catalytic domain ay inihatid sa cytosol, na humahantong sa pagsugpo ng synthesis ng protina at pagkamatay ng cell.

Epidemiology

Bago ang pagbabakuna ng masa ng populasyon ng US na may diphtheria toxoid, ang diphtheria ay karaniwang isang sakit sa pagkabata. Ang isang kapansin-pansing aspeto ng mass immunization na may diphtheria toxoid ay habang ang porsyento ng populasyon na may mga antas ng proteksyon ng antitoxin immunity (≥ 0.01 IU/mL) ay tumataas, ang dalas ng paghihiwalay ng mga toxigenic strain mula sa populasyon ay bumababa. Ngayon, sa Estados Unidos, kung saan ang clinical diphtheria ay halos ganap na nawala, ang paghihiwalay ng mga nakakalason na strain ng C. diphtheriae ay bihira. Dahil ang subclinical na impeksiyon ay hindi na nagbibigay ng pinagmumulan ng pagkakalantad sa diphtheria antigen at, maliban kung pinalakas, ang kaligtasan sa antitoxin ay bumababa, malaking porsyento ng mga nasa hustong gulang (30 hanggang 60%) ay may mga antas ng antitoxin na mas mababa sa mga antas ng proteksyon at nasa panganib. Sa United States, Europe, at Eastern Europe, ang kamakailang paglaganap ng diphtheria ay naganap pangunahin sa mga indibidwal na nag-aabuso sa alak at/o droga. Sa loob ng pangkat na ito, ang mga carrier ng toxigenic C. diphtheriae ay may katamtamang mataas na antas ng kaligtasan sa antitoxic. Ang kamakailang pagkasira ng mga pampublikong hakbang sa kalusugan sa Russia ay nagresulta sa dipterya na maging isang epidemya. Sa pagtatapos ng 1994, higit sa 80,000 mga kaso at higit sa 2,000 pagkamatay ang naiulat sa Russia.

Ang mga focal outbreaks ng diphtheria ay halos palaging nauugnay sa isang immune carrier na bumalik mula sa isang rehiyon kung saan ang dipterya ay endemik. Sa katunayan, ang kamakailang paglaganap ng clinical diphtheria sa Estados Unidos at Europa ay nauugnay sa mga manlalakbay na bumalik mula sa Russia at Silangang Europa. Ang mga Toxigenic strains ng C. diphtheriae ay ipinapadala nang direkta mula sa tao sa tao sa pamamagitan ng mga droplet ng eroplano. Ito ay kilala na ang mga toxigenic strains ay maaaring direktang kolonahin ang nasopharyngeal na lukab. Bilang karagdagan, ang toxigenic gene ay maaaring kumalat nang hindi direkta sa pamamagitan ng paglabas ng toxigenic corynebacteriophage at lysogenic transformation ng nontoxigenic autochthonous C. diphtheriae in situ. [ 5 ]

Bilang karagdagan sa biotype at lysotype na pagpapasiya ng C. diphtheriae isolates, ang mga molecular biology technique ay maaari na ngayong gamitin upang pag-aralan ang diphtheria outbreaks. Ang restriction endonuclease digestion patterns ng C. diphtheriae chromosomal DNA ay ginamit upang pag-aralan ang mga klinikal na paglaganap, tulad ng paggamit ng mga naka-clone na corynebacterial insertion sequence bilang genetic probe.

Ang Schick test ay ginamit sa loob ng maraming taon upang masuri ang kaligtasan sa sakit sa diphtheria toxin, bagama't ito ay pinalitan na ngayon sa maraming lugar ng serologic test para sa mga partikular na antibodies sa diphtheria toxin. Sa Schick test, ang isang maliit na halaga ng diphtheria toxin (humigit-kumulang 0.8 ng sa 0.2 ml) ay na-injected intradermally sa forearm (test site) at 0.0124 μg ng diphtheria toxin sa 0.2 ml ay injected intradermally sa control site. Ang mga pagbabasa ay kinukuha sa 48 at 96 na oras. Ang mga reaksyon ng balat na walang katuturan ay karaniwang rurok sa 48 oras. Sa 96 na oras, ang isang erythematous na reaksyon na may ilang posibleng nekrosis sa lugar ng pagsubok ay nagpapahiwatig ng hindi sapat na antitoxic immunity upang neutralisahin ang lason (≤ 0.03 IU/ml). Ang pamamaga sa parehong mga lugar ng pagsubok at kontrol pagkatapos ng 48 oras ay nagpapahiwatig ng isang reaksyon ng hypersensitivity sa paghahanda ng antigen.

Mga Form

Ang Corynebacterium diphtheriae ay nakakahawa sa nasopharynx o balat. Ang mga nakakalason na strain ay gumagawa ng isang malakas na exotoxin na maaaring magdulot ng diphtheria. Kasama sa mga sintomas ng diphtheria ang pharyngitis, lagnat, at pamamaga ng leeg o lugar sa paligid ng sugat sa balat. Ang mga diphtheritic lesyon ay sakop ng isang pseudomembrane. Ang lason ay kumakalat sa daluyan ng dugo patungo sa malalayong organo at maaaring magdulot ng paralisis at congestive heart failure. [ 6 ]

Mayroong dalawang uri ng clinical diphtheria: nasopharyngeal at cutaneous. Ang mga sintomas ng pharyngeal diphtheria ay mula sa banayad na pharyngitis hanggang sa hypoxia dahil sa pagbara ng daanan ng hangin ng isang pseudomembrane. Ang paglahok ng cervical lymph nodes ay maaaring magdulot ng matinding pamamaga ng leeg (bull's neck diphtheria), at ang pasyente ay maaaring magkaroon ng lagnat (≥ 103°F). Ang mga sugat sa balat sa cutaneous diphtheria ay karaniwang sakop ng isang kulay-abo-kayumangging pseudomembrane. Ang mga systemic na komplikasyon na nagbabanta sa buhay, pangunahin ang pagkawala ng paggana ng motor (hal., kahirapan sa paglunok) at congestive heart failure, ay maaaring mabuo bilang resulta ng pagkilos ng diphtheria toxin sa peripheral motor neuron at myocardium.

Kontrolin

Ang pagkontrol sa dipterya ay nakasalalay sa sapat na pagbabakuna na may diphtheria toxoid: diphtheria toxin na inactivated ng formaldehyde, na nananatiling buo sa antigenically. Ang toxoid ay inihanda sa pamamagitan ng pagpapapisa ng diphtheria toxin na may formaldehyde sa 37°C sa ilalim ng alkaline na kondisyon. Ang pagbabakuna sa dipterya ay dapat magsimula sa ikalawang buwan ng buhay na may serye ng tatlong pangunahing dosis sa pagitan ng 4- hanggang 8 linggo, na sinusundan ng pang-apat na dosis humigit-kumulang 1 taon pagkatapos ng huling primary. Ang diphtheria toxoid ay malawakang ginagamit bilang bahagi ng bakunang diphtheria-pertussis-tetanus (DPT). Ipinakita ng mga pag-aaral sa epidemiological na ang pagbabakuna laban sa dipterya ay humigit-kumulang 97% na epektibo. Bagama't ang malawakang pagbabakuna laban sa dipterya ay ginagawa sa Estados Unidos at Europa at ang mga rate ng pagbabakuna sa pagkabata ay sapat, isang malaking proporsyon ng populasyon ng nasa hustong gulang ay maaaring may mga titer ng antibody na mas mababa sa mga antas ng proteksyon. Ang mga nasa hustong gulang ay dapat muling pabakunahan ng diphtheria toxoid tuwing 10 taon. Sa katunayan, ang booster immunization na may diphtheria-tetanus toxoid ay dapat ibigay sa mga manlalakbay sa mga lugar na may mataas na rate ng endemic diphtheria (Central at South America, Africa, Asia, Russia, at Eastern Europe). Sa mga nagdaang taon, ang paggamit ng lubos na purified toxoid paghahanda para sa pagbabakuna ay pinaliit ang paminsan-minsang matinding hypersensitivity reaksyon. isang booster immunization na may diphtheria-tetanus toxoid ay dapat ibigay sa mga manlalakbay sa mga lugar na may mataas na rate ng endemic diphtheria (Central at South America, Africa, Asia, Russia, at Eastern Europe). Sa mga nagdaang taon, ang paggamit ng lubos na purified toxoid paghahanda para sa pagbabakuna ay pinaliit ang paminsan-minsang matinding hypersensitivity reaksyon. Ang booster immunization na may diphtheria-tetanus toxoid ay dapat ibigay sa mga manlalakbay sa mga lugar na may mataas na rate ng endemic diphtheria (Central at South America, Africa, Asia, Russia, at Eastern Europe). Sa mga nagdaang taon, ang paggamit ng lubos na purified toxoid paghahanda para sa pagbabakuna ay pinaliit ang paminsan-minsang matinding hypersensitivity reaksyon.

Bagama't ang mga antibiotics (tulad ng penicillin at erythromycin) ay ginagamit bilang bahagi ng paggamot sa mga pasyenteng may diphtheria, ang mabilis na passive immunization na may diphtheria antitoxin ay pinakamabisa sa pagbabawas ng pagkamatay ng kaso. Ang mahabang kalahating buhay ng tiyak na antitoxin sa daluyan ng dugo ay isang mahalagang kadahilanan sa pagtiyak ng epektibong neutralisasyon ng diphtheria toxin; gayunpaman, upang maging mabisa, ang antitoxin ay dapat tumugon sa lason bago ito makapasok sa selula.

Reengineering ng diphtheria toxin para sa pagbuo ng eukaryotic receptor-specific cytotoxins

Ang inhinyero ng protina ay isang bago at mabilis na umuunlad na larangan sa molecular biology; pinagsasama nito ang mga recombinant na pamamaraan ng DNA at solid-phase DNA synthesis upang magdisenyo at bumuo ng mga chimeric gene na ang mga produkto ay may natatanging katangian. Ang mga pag-aaral ng mga ugnayang istruktura-function ng diphtheria toxin ay malinaw na nagpakita na ang lason na ito ay isang tatlong-domain na protina: catalytic, transmembrane, at receptor. Posibleng palitan ng genetically ang katutubong receptor-binding domain ng diphtheria toxin ng iba't ibang polypeptide hormones at cytokines (hal., α-melanocyte-stimulating hormone [α-MSH], interleukin (IL) 2, IL-4, IL-6, IL-7, epidermal growth factor). Ang mga resultang chimeric proteins o fusion toxins ay pinagsama ang receptor-binding specificity ng cytokine sa transmembrane at catalytic domain ng lason. Sa bawat kaso, ang mga fusion na lason ay ipinakita na piliing nilalason lamang ang mga cell na nagdadala ng kaukulang target na receptor. Ang una sa mga genetically modified fusion toxins na ito, ang DAB 389IL-2, ay kasalukuyang sinusuri sa mga klinikal na pagsubok ng tao para sa paggamot ng refractory lymphomas at autoimmune disease kung saan ang mga cell na may high-affinity na IL-2 receptors ay may mahalagang papel sa pathogenesis. Malamang na ang diphtheria toxin-based fusion toxins ay magiging mahalagang bagong biologic agent para sa paggamot ng mga partikular na tumor o sakit kung saan maaaring ma-target ang mga partikular na cell surface receptor.