Mga sanhi at pathogenesis ng galactosemia

Uri ng Galactosemia I

Isang autosomal recessive disorder na nauugnay sa mga mutasyon sa galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene. Ang GALT gene ay nakamapa sa 9p13. Sa ngayon, higit sa 180 iba't ibang mutasyon ang inilarawan, karamihan ay missense mutations. Ang pinakakaraniwan ay ang mga mutasyon ng Q188R at K285N, na kung saan magkasama ay nagkakaloob ng higit sa 70% ng lahat ng mutant alleles sa mga populasyon ng Europa at nagiging sanhi ng pagbuo ng klasikong anyo ng galactosemia. Ang isang malaking bilang ng parehong intra-intron at intra-exonic nucleotide substitutions ay inilarawan din sa GALT gene, ang pagkakaroon nito, nag-iisa o sa iba't ibang mga kumbinasyon na may mutant alleles, ay maaaring makaapekto sa natitirang aktibidad ng enzyme. Ang isa sa mga pinaka pinag-aralan na intragenic substitutions ay ang N314D mutation, ang tinatawag na Duarte variant. Ang pagkakaroon ng N314D lamang, kahit na sa isang homozygous na estado, ay hindi karaniwang humahantong sa pag-unlad ng sakit, ngunit ito ay nagbabago sa antas ng aktibidad ng enzyme. Ang mga kumbinasyong N314D/normal allele at N314D/Q188R ay nagdudulot ng 75 at 25% ng normal na aktibidad ng enzyme, ayon sa pagkakabanggit. Ang dalas ng N314D allele sa mga malulusog na indibidwal sa iba't ibang populasyon ay, ayon sa data ng panitikan, 6-8%.

Uri ng Galactosemia II

Ang sakit ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang mga mutasyon sa GK1 gene, na nakamapa sa 17q24, ay inilarawan sa karamihan ng mga pasyente, kabilang ang P28T mutation na matatagpuan sa mga gypsies.

Uri ng Galactosemia III

Ang sakit ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang UDP-galactose-4-epimerase (GALE) gene ay nakamapa sa chromosome 1p36. Ang ilang mga mutasyon ay inilarawan, kabilang ang V94M mutation, na nauugnay sa isang malubhang anyo ng sakit.

Pathogenesis ng galactosemia

Uri ng Galactosemia I

Galactose-1-phosphate uridyltransferase, kasama ng iba pang mga enzyme na kasangkot sa galactose metabolism - galactokinase at galactoepimerase - nagpapalit ng galactose, na bahagi ng asukal sa gatas, sa glucose. Ang kinahinatnan ng kakulangan sa galactose-1-phosphate uridyltransferase ay ang akumulasyon ng galactose at galactose-1-phosphate. Ang mga sangkap na ito ay may nakakalason na epekto sa metabolismo ng maraming mga tisyu - ang utak, atay, bato, at bituka. Ang isa sa mga pagpapakita ng toxicity syndrome ay ang pagsugpo sa aktibidad ng bactericidal ng mga leukocytes, na nag-aambag sa pagbuo ng sepsis. Ang hyperchloremic acidosis ay maaaring sanhi ng parehong pagkalasing na sinamahan ng renal-tubular dysfunction at nangyayari sa pangalawa dahil sa mga talamak na gastrointestinal disorder.

Ang galacticol at galactonate ay naiipon sa mga tisyu kasama ng galactose-1-phosphate. Ang pag-unlad ng mga katarata sa kakulangan ng galactose-1-phosphate uridyl transferase ay dahil sa akumulasyon ng galactitol. Ang hindi sapat na pagiging epektibo ng isang diyeta na walang galactose sa uri I galactosemia ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng mekanismo ng pagkalasing sa sarili ng mga pasyente, kabilang ang patuloy na biosynthesis ng galactose (mula sa glucose) dahil sa pagbuo ng galactose-1-phosphate mula sa uridine diphosphogalactose. Ang pagbaba sa konsentrasyon ng uridine diphosphogalactose ay nakakagambala sa synthesis ng galactosides; maaaring ito ang sanhi ng mga neurological disorder.

Uri ng Galactosemia II

Kapag ang enzyme ay kulang, ang yugto ng galactose phosphorylation ay nagambala. Ang mga katarata ay nangyayari bilang resulta ng akumulasyon ng galactotitol sa lens, na nakakagambala sa istraktura ng mga hibla nito at humahantong sa denaturation ng protina.

Uri ng Galactosemia III

UDP-galactose-4-epimerase, kasama ng iba pang mga enzyme - galactokinase at galactose-1-phosphate uridyltransferase - ginagawang glucose ang galactose, na bahagi ng asukal sa gatas. Ang enzyme na ito ay bifunctional at nakikilahok din sa interconversion ng UDP-N-acetylgalactosamine at UDP-N-acetylglucosamine - mahalagang bahagi ng polysaccharides at galactolipids. Ang kakulangan sa enzyme ay humahantong sa akumulasyon ng UDP-galactose at galactose-1-phosphate. Ang pathogenesis ng systemic UDP-galactose-4-epimerase deficiency ay katulad ng sa galactosemia, type I, ngunit ang toxicity phenomenon ay hindi gaanong binibigkas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]