Mga sintomas ng pinagsamang T at B-cell immunodeficiencies

Sa mga tao, ang malubhang pinagsamang immunodeficiency ay unang inilarawan noong 1950 sa Switzerland sa ilang mga sanggol na may lymphopenia na namatay sa mga impeksyon sa unang taon ng buhay. Iyon ang dahilan kung bakit ang expression na "Swiss type of SCID" ay nakatagpo sa panitikan sa loob ng maraming taon. Sa mga sumunod na taon, ipinahayag na ang malubhang pinagsamang immunodeficiency ay kinabibilangan ng maraming mga sindrom na may iba't ibang genetic na pinagmulan at iba't ibang uri ng mana (X-link sa 46% ng mga kaso at autosomal recessive sa 54%). Ang kabuuang saklaw ng SCID ay 1:50,000 bagong silang. Sa kasalukuyan, ang genetic na pinagmulan ng humigit-kumulang 15 na anyo ng SCID ay kilala, na, batay sa mga pagkakaiba sa immunological phenotype, ay maaaring nahahati sa 5 grupo: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- at TB-NK-.

Ang mga pangunahing klinikal na pagpapakita ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune ay halos independyente sa genetic na depekto. Ang mga pasyente na may SCID ay nailalarawan sa pamamagitan ng maaga, sa mga unang linggo at buwan ng buhay, ang simula ng mga klinikal na pagpapakita ng sakit sa anyo ng lymphoid tissue hypoplasia, patuloy na pagtatae, malabsorption, impeksyon sa balat at mauhog lamad, progresibong pinsala sa respiratory tract. Ang mga causative agent ng mga impeksyon ay bacteria, virus, fungi, oportunistikong microorganism (pangunahin ang Pneumocyctis carini). Ang impeksyon ng cytomegalovirus ay nangyayari sa anyo ng interstitial pneumonia, hepatitis, enterovirus at adenovirus na nagiging sanhi ng meningoencephalitis. Candidiasis ng mauhog lamad at balat, onychomycosis ay napaka-pangkaraniwan. Ang pag-unlad ng rehiyonal at / o pangkalahatang impeksyon sa BCG pagkatapos ng pagbabakuna ay tipikal. Laban sa background ng malubhang impeksyon, ang isang lag sa pag-unlad ng pisikal at motor ay sinusunod. Dapat tandaan na kahit na sa pagkakaroon ng malubhang pinagsamang immunodeficiency, ang mga sanggol ay hindi agad nagkakaroon ng lahat ng mga sintomas sa itaas, at sa loob ng 2-3 buwan maaari silang lumaki at umunlad nang halos normal, lalo na kung ang pagbabakuna ng BCG ay hindi pa nagagawa. Ang transplacental transfer ng maternal lymphocytes ay maaaring magdulot ng mga sintomas ng graft-versus-host disease (GVHD), sa kasong ito na tinatawag na maternal-fetal GVHD. Ito ay nagpapakita ng sarili higit sa lahat sa anyo ng cutaneous erythematous o papular rash at pinsala sa atay.

Ang pagsusuri sa laboratoryo sa karamihan ng mga kaso ay nagpapakita ng malubhang lymphopenia, hypogammaglobulinemia at pagbaba ng proliferative na aktibidad ng mga lymphocytes. Ang isang halos normal na bilang ng lymphocyte ay maaaring resulta ng transplacental na paglipat ng mga lymphocytes mula sa ina. Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga T-lymphocytes ay makabuluhang nabawasan sa lahat ng anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune, ngunit ang bilang at mga pag-andar ng B lymphocytes at NK cells ay nakasalalay sa genetic defect na pinagbabatayan ng SCID. Sa mga bihirang kaso, ang mga normal na konsentrasyon ng immunoglobulin ay sinusunod, ngunit ang kanilang hindi sapat na pagtitiyak ay humahantong sa kumpletong kawalan ng bisa ng humoral na link. Sa ibaba, isasaalang-alang namin ang ilang mga tampok ng pathogenesis ng iba't ibang anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune.

Molecular genetic features ng iba't ibang anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune

T- B- NK- TKIN

• Reticular dysgenesis

Ang reticular dysgenesis ay isang bihirang anyo ng malubhang pinagsamang kakulangan sa immune na nailalarawan sa kapansanan sa pagkahinog ng lymphoid at myeloid precursors sa mga unang yugto ng pag-unlad sa bone marrow. Ang autosomal recessive inheritance ay ipinapalagay, ngunit dahil sa pambihira ng sakit, hindi pa ito napatunayan. Ang molecular genetic na batayan ng sakit ay hindi alam. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng malubhang lymphopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, malubhang impeksyon na humahantong sa maagang pagkamatay ng mga pasyente.

T- B+ NK- TKIN

• X-linked malubhang pinagsamang immunodeficiency

Ang X-linked SCID, o g chain deficiency, ay ang pinakakaraniwang anyo (higit sa 50% ng lahat ng anyo ng malubhang pinagsamang immunodeficiency). Nabubuo ito bilang isang resulta ng isang mutation sa gene ng karaniwang g chain (CD132) ng mga receptor ng interleukins 2, 4, 7, 9, 15. Ang mutation sa chain ay humahantong sa blockade ng mga receptor, bilang isang resulta kung saan ang mga target na cell ay hindi tumugon sa pagkilos ng kaukulang mga interleukin. Ang mga immunological disorder na nabubuo sa mga pasyenteng ito ay nailalarawan sa kawalan ng T cells at NK cells at pagtaas ng bilang ng B cells. Bilang resulta ng kakulangan ng regulasyon ng T-cell, ang produksyon ng mga immunoglobulin ng mga selulang B ay nabawasan nang husto.

• Kakulangan ng Jak3

Ang pamilyang Janus tyrosine kinase Jak3 ay kinakailangan upang ipadala ang activation signal mula sa karaniwang chain ng IL2, 4, 7, 9, 15 sa cell nucleus. Ang kakulangan ng jak3 ay nagdudulot ng parehong malalim na pagkasira ng T- at NK-cell na pagkita ng kaibahan bilang kakulangan ng karaniwang kadena. Ang mga abnormalidad ng immunological at mga klinikal na pagpapakita sa mga pasyente na may kakulangan sa Jak3 ay katulad sa mga nasa X-linked SCID.

• Kakulangan sa CD45

Ang transmembrane protein tyrosine kinase CD45, partikular para sa hematopoietic cells, ay kinakailangan para sa signal transduction mula sa antigen receptor ng T at B cells. Ang mga mutasyon sa CD45 gene ay humahantong sa pagbuo ng SCID, na nailalarawan sa pamamagitan ng isang matalim na pagbaba sa bilang ng mga T cells, normal na B cells, at isang progresibong pagbaba sa serum immunoglobulin concentrations. Ang bilang ng mga NK lymphocytes ay nabawasan, ngunit hindi ganap.

T- B- NK+ TKIN

• Kumpletuhin ang kakulangan sa RAG1/RAG2

Ang mga produkto ng protina ng recombination activating genes (RAG1 at RAG2) ay nagpapasimula ng pagbuo ng mga immunoglobulin at T-cell receptor na kinakailangan para sa pagkita ng kaibahan ng B at T na mga cell. Kaya, ang mga mutasyon ng mga gene ng RAG ay humantong sa pagbuo ng malubhang pinagsamang immunodeficiency. Sa ganitong anyo ng immunodeficiency, wala ang T at B cells, habang normal ang bilang ng NK cells. Ang dami ng serum immunoglobulins ay nabawasan nang husto.

• Radiosensitive SCID (kakulangan sa Artemis)

Noong 1998, natukoy ang mga pasyenteng may TB-NK+ na malubhang pinagsamang immunodeficiency na walang RAG1/RAG gene mutations, lubhang sensitibo sa ionizing radiation, at may kapansanan sa DNA double strand break repair. Kinikilala ng T- at B-lymphocytes ang mga antigen gamit ang mga molekula ng T-cell receptor (TCR) at immunoglobulinose. Ang mga rehiyong partikular sa antigen ng mga receptor na ito ay binubuo ng tatlong segment: V (variable), D (diversity), at J (unification). Ang polymorphism ng mga antigen-specific na rehiyon ng TCR at immunoglobulins ay ibinibigay ng proseso ng somatic rearrangement at V(D)J recombination. Sa panahon ng recombination ng immunoglobulin genes at TCR, ang mga protina ng RAG ay nag-uudyok ng double-strand DNA break. Ang pag-aayos ng radiation-induced at spontaneous DNA breaks ay nangangailangan ng isang bilang ng mga kinase ng protina at isang kamakailang natukoy na kadahilanan na tinatawag na Artemis. Kinakailangan si Artemis para sa pag-aresto sa cell cycle kung sakaling masira ang DNA.

Ang mga mutasyon sa Artemis gene ay nagreresulta sa pagbuo ng autosomal recessive malubhang pinagsamang immunodeficiency na may tumaas na radiosensitivity, na nailalarawan sa pamamagitan ng kawalan ng T- at B-lymphocytes at chromosomal instability. Ang isang natatanging tampok ng mga klinikal na pagpapakita, bilang karagdagan sa mga katangian ng scex SCID, ay ang pagkakaroon ng mga nomo-like lesion ng oral mucosa at iba pang mga lokalisasyon.

T- B+ NK+ TKИH

• Kakulangan sa IL-7R

Ang mga T- at B-cell precursor ay nagpapahayag ng isang functional na IL7R na binubuo ng isang chain at isang karaniwang y chain. Ang pagpapahayag ng receptor na ito ay kritikal para sa T-lymphocyte maturation ngunit hindi para sa B-lymphocyte development. Ang mga mutasyon sa IL-7R alpha chain gene ay nagreresulta sa SCID, na may TB-NK+ na phenotype at kapansin-pansing nabawasan ang mga serum immunoglobulin na konsentrasyon.

T+ B+ NK- TKIN

Noong 2001, Gilmour KC et al. unang inilarawan ang isang pasyente na may mababang ganap na T-lymphocyte count, normal na B-cell count, at kumpletong kawalan ng NK cells. Bagaman walang nakitang mga mutasyon sa karaniwang Y chain o JAK3 genes, ang mga functional na pag-aaral ay nagpakita ng kapansanan sa phosphorylation ng JAK3 sa pamamagitan ng IL2R complex. Ang kasunod na daloy ng cytometric analysis ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbaba sa pagpapahayag ng IL15 receptor beta chain (IL15Rbeta). Gayunpaman, walang mga mutasyon sa IL15Rbeta gene ang nakita, na nagmumungkahi ng pagkakaroon ng mga depekto sa transkripsyon na responsable para sa kakulangan ng expression ng chain ng IL15Rbeta.

• Kakulangan ng enzyme ng purine metabolism

Kakulangan ng dalawang enzymes na catalyze purine metabolismo - adenosine deaminase (ADA) at purine nucleoside phosphorylase (PNP) - ay nauugnay sa pagbuo ng pinagsamang kakulangan sa immune. Dahil sa kawalan ng mga enzyme na ito, ang mga nakakalason na produkto para sa mga cell ay naipon - deoxyadenosine at deoxyguanosine, na bahagyang phosphorylated sa mga lymphoid cells, na nagiging kaukulang deoxynucleoside triphosphate. Ang toxicity ng mga produktong ito ay lalong mahalaga sa mabilis na paghahati ng mga cell at binubuo ng pagsugpo sa synthesis ng DNA, induction ng apoptosis, pagkagambala ng methylation, atbp. Parehong ang mga kundisyong ito ay heterogenous sa clinical manifestations depende sa lokalisasyon ng mutation kasama ang mga gene at ang lawak kung saan ang function ng kaukulang enzyme ay naghihirap bilang isang resulta.

• Adenosine deaminase deficiency (ADA)

Ang kakulangan sa adenosine deaminase ay isa sa mga unang natukoy na anyo ng SCID. Ang adenosine deaminase gene ay matatagpuan sa 20ql3.ll. Higit sa 50 mutations ng ADA gene ay kilala. May kaugnayan sa pagitan ng genetically determined residual adenosine deaminase activity at ang metabolic at clinical phenotype. Ang ADA ay ipinahayag sa iba't ibang mga tisyu, ang ekspresyon nito ay lalong mataas sa mga immature na thymocytes at B lymphocytes, na may ADA expression na bumababa habang ang mga cell ay nag-mature. Sa kakulangan ng adenosine deaminase, ang deoxyadenosine triphosphate at S-adenosylhomocysteine ay naiipon sa mga selula. Pinipigilan ng mga metabolite na ito ang paglaganap ng TT at B lymphocytes.

Karamihan sa mga pasyente na may kakulangan sa adenosine deaminase ay nagpapakita ng lahat ng mga tampok ng SCID sa murang edad. Ang mga ito ay karaniwang ang mga pasyente na may pinakamababang bilang ng lymphocyte at ang pinakamaaga at pinakamalubhang pagpapakita. Ang mga pasyenteng ito ay hindi nagpapakita ng engraftment ng maternal lymphocytes. Bilang karagdagan sa mga immunological, ang purine metabolism disorder ay maaaring maging sanhi ng mga skeletal disorder. Kaya, ang pagsusuri sa X-ray ay nagpapakita ng pinalaki na mga kasukasuan ng costochondral (tulad ng sa rickets), pinalawak na mga dulo ng tadyang, pelvic dysplasia. Ang mga sumusunod na pagbabago sa neurological ay inilarawan din sa mga pasyente: nystagmus, sensory deafness, spastic disorder, may kapansanan sa pag-unlad ng psychomotor (independiyente sa mga impeksyon). Ang isang karaniwang palatandaan ng kakulangan sa adenosine deaminase ay ang pagtaas ng mga transaminases, na malamang na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng nakakalason na hepatitis.

Sa mga nakalipas na taon, ang mga variant ng "late-onset" ng ADA deficiency ay inilarawan, at kahit na ang mga malulusog na indibidwal na may bahagyang kakulangan sa enzyme ay natukoy na.

Ang pamamahala ng mga pasyente na may malubhang pagpapakita ng kakulangan sa ADA ay halos hindi naiiba sa therapy ng iba pang SCID. Gayunpaman, ang isang eksperimentong pamamaraan ay ang pangangasiwa ng substitution therapy na may enzyme PEG-ADA intramuscularly sa isang dosis na 15-30 mg/kg/linggo. Ang pagwawasto ng mga depekto ay nangangailangan ng pangmatagalan at patuloy na paggamot. Ang bilang at paggana ng T lymphocytes ay karaniwang bumubuti sa 6-12 na linggo ng therapy, ngunit kahit na pagkatapos ng pangmatagalang paggamot (10 taon), ang lymphopenia at may kapansanan sa mitogenic na tugon ay nagpapatuloy sa karamihan ng mga pasyente.

• Kakulangan ng purine nucleotide phosphorylase (PNP).

Ang PNP gene ay matatagpuan sa 14ql3. Hindi tulad ng ADA, tumataas ang aktibidad ng purine nucleose phosphorylase habang tumatanda ang T lymphocytes. Sa kakulangan ng PNP, ang deoxyguanosine triphosphate ay naipon sa mga selula, na pumipigil sa paglaganap ng T lymphocyte.

Tulad ng kakulangan sa adenosine deaminase, karamihan sa mga pasyente na may kakulangan sa purine nucleose phosphorylase ay nagkakaroon ng mga klinikal na pagpapakita ng SCID sa pagkabata, bagaman sa ilang mga kaso ay inilarawan ang isang mas huling simula. Ang mga nauugnay na sindrom na may kakulangan sa PNP ay uricemia at uricuria. Ang mga pasyente na may purine nucleose phosphorylase deficiency ay kadalasang may autoimmune (hemolytic anemia, thrombocytopenia, neutrolenia, systemic lupus erythematosus) at neurological (plegia, paresis, ataxia, tremor, mental retardation) na mga pagpapakita. Ang mga pasyente ay may tumaas na pagkahilig sa kanser. Ang mga pagsusuri sa laboratoryo ay nagpapakita ng isang matalim na pagbaba sa mga T lymphocytes at, bilang panuntunan, isang normal na bilang ng mga B lymphocytes. Ang mga pagpapakita ng B lymphocyte dysregulation ay kinabibilangan ng mas mataas na antas ng mga immunoglobulin, gammopathy, at pagkakaroon ng mga autoantibodies.

• Kakulangan sa MHC II

Ang Naked lymphocyte syndrome ay isang congenital immunodeficiency na nabubuo dahil sa kawalan ng pagpapahayag ng class II molecules ng major histocompatibility complex (MHC II) sa ibabaw ng cell. Sa sakit na ito, dahil sa mga depekto sa mga gene na kumokontrol sa MHC II, walang pagpapahayag ng mga molekula nito na kinakailangan para sa pagkita ng kaibhan at pag-activate ng mga CD4+ na selula, ang pagpili ng T-cell sa thymus ay may kapansanan, at ang malubhang immunodeficiency ay bubuo. Ang mga nasirang gene ay nag-encode ng apat na lubos na tiyak na mga salik ng transkripsyon (RFXANK, RFX5, RFXAP at CITA) na kumokontrol sa expression ng MHC II. Ang unang tatlo ay mga subunit ng RFX (Regulatory Factor X), isang trimeric DNA-binding complex na kumokontrol sa lahat ng MHC II promoter. Ang CIITA (Class II Trans activator) ay isang non-DNA-binding co-activator na kumokontrol sa MHC II expression.

Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga tipikal na klinikal na palatandaan ng SCID, na, gayunpaman, ay mas banayad. Kaya, sa isang grupo ng 9 na hindi inilipat na mga pasyente na may ganitong sakit, ang average na pag-asa sa buhay ay 7 taon.

Ang pagsusuri sa laboratoryo ay nagpapakita ng makabuluhang pagbaba sa CD4+ lymphocytes, na may karaniwang normal na bilang ng CD8+ lymphocytes. Ang ilang mga pasyente ay nagpapakita ng kakulangan ng pagpapahayag ng hindi lamang mga molekula ng MHC II, kundi pati na rin ang MHC I. Sa pangkalahatan, mayroong isang binibigkas na kakulangan ng tugon ng T cell, at ang produksyon ng immunoglobulin ay nabawasan din nang husto.

• Kakulangan sa TAP

Ang TAP (Transporter Associated Protein) ay kinakailangan para sa transportasyon ng mga antigen peptides sa endoplasmic reticulum at ang kanilang attachment sa class I MHC molecules. Natukoy ang mga depekto ng TAP subunits 1 at 2 (TAP1 at TAP2). Ang mga katangiang pagpapakita ng laboratoryo sa mga pasyenteng may kakulangan sa TAP ay: kakulangan ng class I MHC expression, malapit sa normal na antas ng immunoglobulin (napansin ang selective IgM deficiency sa ilang pasyente), at kakulangan ng tugon ng antibody sa polysaccharide antigens. Ang iba't ibang mga pasyente ay may normal o unti-unting pagbaba ng bilang ng CD8 T lymphocyte, habang ang iba pang mga subpopulasyon ng lymphocyte ay karaniwang normal. Ang form na ito ng CIN ay nauugnay sa mataas na pagkamaramdamin sa mga impeksyon sa bacterial ng respiratory tract mucosa, at ang mga granulomatous na sugat sa balat ay katangian. Ang mga impeksyon sa viral at mga impeksyon na dulot ng mga intracellular pathogen ay bihira. Ang asymptomatic course at late na simula ng clinical manifestations ng immunodeficiency ay inilarawan sa ilang mga pasyente.

• Kakulangan ng CD25

Ang mga mutasyon sa IL-2 receptor alpha chain gene (IL2Rct) {CD25) ay nagreresulta sa pagbuo ng CIN na may pagbaba sa bilang at may kapansanan sa paglaganap ng peripheral T cells at normal na pag-unlad ng B cells. Ang pagkita ng kaibahan ng thymocyte ay hindi may kapansanan, ngunit sa kabila ng normal na pagpapahayag ng CD2, CD3, CD4 at CD8, CD25, ang mga cortical thymocytes ay hindi nagpapahayag ng CD1. Ang mga pasyente ay nadagdagan ang pagiging sensitibo sa mga impeksyon sa viral (CMV, atbp.), at mula sa isang maagang edad ay nagdurusa mula sa paulit-ulit na impeksyon sa bacterial at fungal, talamak na pagtatae. Ang mga pasyente ay mayroon ding lymphoproliferation na katulad ng sa ALPS. Ipinapalagay na ito ay batay sa kapansanan sa regulasyon ng apoptosis sa thymus, na humahantong sa pagpapalawak ng mga autoreactive clone sa iba't ibang mga tisyu.

• Kakulangan ng SVZ at CD3e

Ang antigen-recognizing receptor complex ng mga T cells ay binubuo ng T cell receptor (TCR) mismo at ang CD3 molecule. Mayroong dalawang uri ng TCR, bawat isa ay binubuo ng dalawang peptide chain - ab at yv. Ang pangunahing function ng TCR ay upang magbigkis ng isang antigen peptide na nauugnay sa mga produkto ng pangunahing histocompatibility complex, at ang CD3 ay upang magpadala ng isang antigen signal sa cell. Kasama sa CD3 ang mga molekula ng 4-5 na uri. Ang lahat ng mga chain ng CD3 complex (y, v, e, £, t) ay mga transmembrane protein. Ang mga mutasyon sa mga gene ng y, v o £ na mga chain ay humahantong sa pagbaba sa bilang ng mga mature na T cells na may mababang TCR expression. Ang mga mutasyon sa e chain gene ay humantong sa isang paglabag sa pagkita ng kaibahan ng thymocyte sa antas ng CD4-CD8. Sa mga tao, ang kakulangan sa CD3 ay nagreresulta sa pagbaba ng CD8+ T lymphocytes at CD4+CD45RA+, normal ang nilalaman ng CD4+CD45R0+, B at NK cells at serum immunoglobulin concentrations. Ang klinikal na phenotype sa kakulangan ng CD3y at CD3e ay nag-iiba kahit na sa mga miyembro ng parehong pamilya mula sa mga pagpapakita hanggang sa medyo banayad na kurso ng sakit.

• Kakulangan ng ZAP70

Ang mga protina tyrosine kinases ng pamilyang ZAP70/Syk ay may mahalagang papel sa transduction ng signal mula sa antigen-recognizing receptor at kinakailangan para sa normal na pag-unlad ng T-lymphocyte. Ang ZAP70 ay kinakailangan para sa pagkita ng ab T-lymphocyte. Ang kakulangan sa ZAP70 ay nagreresulta sa isang pumipili na kakulangan ng mga cell ng CD8+. Ang bilang ng mga nagpapalipat-lipat na CD4+ na mga cell ay normal, ngunit mayroon silang makabuluhang mga kapansanan sa paggana sa anyo ng kakulangan ng produksyon ng IL-2 at proliferative na aktibidad. Ang mga konsentrasyon ng serum immunoglobulin ay nabawasan.