Non-barbituric intravenous hypnotics

Ang isang pangkat ng tinatawag na di-barbiturate anesthetics ay nagsasama ng magkakaibang mga istrukturang kemikal at mga gamot na naiiba sa maraming katangian (propofol, etomidate, sodium oxybate, ketamine). Ang karaniwan sa lahat ng mga gamot na ito ay ang kanilang kakayahan na maging sanhi ng hipnosis at ang posibilidad ng pagbubuntis sa ugat.

[1], [2], [3], [4], [5]

Ilagay sa therapy

Ang non-barbituric intravenous hypnotics ay pangunahing ginagamit para sa induction, pagpapanatili ng kawalan ng pakiramdam at para sa pagpapatahimik, ang ilan din para sa premedication.

Sa modernong anesthesiology, ang mga barbiturate lamang ang bumubuo ng kumpetisyon bilang induksiyon ng kawalan ng pakiramdam sa grupong ito ng mga gamot. Dahil sa mataas na solubility sa taba at maliit na sukat ng IV molecules, ang mga hypnotics ay mabilis na tumagos sa BBB at nagiging sanhi ng pagtulog ng tulog sa isang siklo ng kuradang sa utak. Ang pagbubukod ay sodium oxybate, ang pagkilos na ito ay dahan-dahan. Pabilisin ang pagtatalaga sa tungkulin ay maaaring ang appointment ng benzodiazepine premedication, ang pagdaragdag ng mga subnarcotic na dosis ng barbiturates, pati na rin ang glutamic acid. Sa pedyatrya, posible na magreseta ng sodium oxy-bata o sa tuwiran bilang isang pangunahin. Maaari din itong gamitin para sa caesarean section.

Ang lahat ng mga intravenous hypnotics ay maaaring matagumpay na magagamit para sa co-induction ng kawalan ng pakiramdam.

Kamakailang mga taon ay minarkahan sa pamamagitan ng mga pagtatangka upang higit pang mabawasan ang posibilidad ng masamang epekto sa / sa mga hypnotics. Ang isang paraan ay upang palitan ang solvent na may LS. Ang isang mahalagang hakbang sa pag-iwas sa kontaminasyon sa propofol ay ang pagdaragdag ng antiseptiko, ethylenediaminetetraacetate (EDTA) sa isang konsentrasyon ng 0.005%. Ang dalas ng paglitaw ng mapanganib na mga komplikasyon na nakakalat sa paggamit ng pang-imbak na ito ay lubhang nabawasan, na nagsisilbing batayan para sa paglikha ng isang bagong form ng dosis ng propofol (hindi pa nakarehistro sa Russia). Ang bacteriostatic effect ng preservative ay nauugnay sa pagbuo ng chelates na may divalent calcium at magnesium ions na responsable sa katatagan at pagtitiklop ng microbial cell. Ang parmacokinetic profile ng propofol ay hindi nagbabago. Bukod dito, ito naka-out na EDTA binds sink ions, bakal at tanso at ginagawan siya ng mga tae, na limitasyon ang posibilidad ng pagsasakatuparan ng mga libreng-radikal mekanismo, at systemic nagpapaalab reaksyon.

Ang paggamit ng mga taba emulsions bilang nakatutunaw para sa diazepam, propofol at etomidate pinapayagan upang i-minimize ang posibilidad ng nanggagalit epekto ng mga bawal na gamot sa mga pader ugat nang hindi binabago pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ito ay nagsasangkot ng paggamit sa emulsyon ay hindi lamang pang-chain triglycerides, kundi pati na rin medium-chain triglycerides, na kung saan ay ang aktibong sahog ay dissolved mas mahusay, bawasan ito "libreng maliit na bahagi", na responsable para sa pangangati ng veins.

Kapag gumagamit ng taba ng emulsyon upang matunaw ang etomidate, ang mga reaksiyon ng paggulo at ang posibilidad ng propylene glycol hemolysis ay mas madalas ring nabanggit. Bilang karagdagan, ang posibilidad ng isang pagbabago sa lipid spectrum ng dugo na dulot ng pangangasiwa ng mga triglyceride ay bumababa. Gayunpaman, kapag ginagamit ang lahat ng mga gamot na naglalaman ng lipid, dapat mong mahigpit na sundin ang mga alituntunin ng asepsis. Ang mga pagtatangka ay ginagawa pa rin upang lumikha ng lean solvents para sa propofol (hal., Cyclodextrins).

Ang isa pang paraan upang mabawasan ang dalas ng di-kanais-nais na mga reaksyon ay ang paghihiwalay ng aktibong isomer mula sa pinaghalong racemic. Katulad nito barbiturates at etomidate ketamine Molekyul ay may isang walang simetrya chiral center, kung saan maaaring umiral dalawang optical isomers o enantiomers - S - (+) at R - (-). Magkaiba ang mga ito sa kanilang mga katangian ng pharmacological, na nagpapatunay ng kanilang pakikipag-ugnayan sa mga tukoy na receptor. Ang affinity ng 5 - (+) - enantiomer na may kinalaman sa NMDA at opioid receptors ay ipinapakita.

Ang racemic mixture ng dalawang isomers ay karaniwang ginagamit sa mga katumbas na halaga. Kamakailan, ang isang bilang ng mga bansa ay naging available purong S-enantiomer ng ketamine, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng ang katunayan na sa katumbas na halaga ay mas malinaw analgesia ay mas mabilis na metabolismo at pag-aalis at bahagyang mas mababa pagkakataon ng mga hindi gustong mental pagbabawas reaksyon. Ang clearance ng purong S - (+) ketamine ay mas mataas kaysa sa racemic clearance.

Sa kabila ng dalawang beses na mas mababang dosis na ibinibigay (equianesthetic force), ang isomer S - (+) ay may mga katulad na epekto sa sirkulasyon. Ang malawak na application nito ay higit sa lahat ay nahahadlangan ng mataas na halaga.

Para sa mga layunin ng pagpapatahimik, ang propofol, na magagamit bilang isang 2% na solusyon, ay angkop na angkop. Ang paggamit nito ay sinamahan ng isang mas mababa metabolic (dahil sa isang mas maliit na halaga ng lipids) at isang load ng tubig kaysa sa tradisyunal na 1% na solusyon.

Mekanismo ng aksyon at pharmacological effect

Ang eksaktong mekanismo ng pagkilos ng IV hypnotics ay hindi ganap na malinaw. Subalit ang karamihan sa mga data ay nagpapahiwatig na nakakaapekto ang mga ito sa iba't ibang bahagi ng central nervous system. Basic teorya na nauugnay sa pag-activate o nagbabawal (Gabaa receptor) o bumangkulong ng pag-activate (kasyon-pumipili n-metil-b-aspartate (NMDA) subtype ng glutamate receptor) CNS kadahilanan.

Ang lahat ng anesthetics (paglanghap at di-inhaling) ay sinusuri din ng kakayahang protektahan ang utak mula sa hypoxia. Laban sa background ng isang talamak ischemic stroke, propofol ay nagpapakita ng isang tserebroprotective epekto na katulad sa halothane o thiopental sosa. Marahil ang proteksyon ng mga neuron ay dahil sa pagpapapanatag ng mga konsentrasyon ng ATP at electrolytes. Gayunpaman, ang mga mahusay na neuroprotective properties ng propofol at etomidate ay hindi nakumpirma ng lahat ng mga investigator. May katibayan ng kanilang mahina na anti-ischemic na proteksyon ng mga istraktura ng stem ng utak. Ito ay hindi maikakaila na ang propofol at etomidate, tulad ng mga barbiturates, ay nagbabawas ng MC at PMO2. Ngunit ang mga neuroprotective properties ng antagonist ng mga ketamine receptors sa klinika ay hindi pa napatunayan. Bilang karagdagan, siya (pati na rin ang iba pang mga antagonist NMDA receptor) ay maaaring magpakita ng mga neurotoxic effect.

Pharmacokinetics

Ang pangunahing katangian ng mga pharmacokinetics ng intravenous hypnotics ay ang kawalan ng isang relasyon sa pagitan ng halaga ng injected na gamot, konsentrasyon nito sa dugo at ang kalubhaan ng therapeutic effect. Sa pagsasagawa, ito manifests mismo sa isang malaking pagkakaiba-iba (hanggang sa 2-5 beses) ng mga indibidwal na pangangailangan para sa mga bawal na gamot at sa mahinang predictability ng epekto, na lumilikha ng mga paghihirap sa pagpili ng dosis.

Ang mga pharmacokinetics ng mga intravenous hypnotics ay apektado ng maraming mga kadahilanan.

• pH. Karamihan sa mga intravenous hypnotics ay alinman sa mahinang base o mahina na mga asido. Sa plasma ng dugo at mga tisyu ng katawan, umiiral ang mga ito sa mga ionized at di-ionized na mga form sa isang ratio na nakasalalay sa kanilang pKa at pH ng daluyan. Sa di-ionized form ng bawal na gamot ay mas madali na sumailalim sa plasma protina at tumagos ang tissue hadlang, lalo na sa utak, na binabawasan ang kanilang kakayahang magamit para sa karagdagang metabolismo. Ang pagbabago sa pH ng plasma ay may hindi maliwanag na epekto sa mga kinetiko ng gamot. Kaya, ang acidosis ay nagpapataas ng antas ng ionization ng mga base ng LS at binabawasan ang kanilang pagtagos sa tisyu ng utak. Ionization ng isang gamot sa acidic kondisyon ng pag-aasido ng medium, pasalungat, nababawasan, na nag-aambag sa mas higit na pagtagos sa CNS.
• Nagbubuklod sa mga protina. Ang mga gamot na mahina ang mga baseng nakagapos sa albumin, alpha-acid glycoprotein at lipoprotein, na naghihigpit sa pag-access sa mga receptor site. Ang mga halimbawa ng mataas na umiiral sa mga protina ng plasma ay nagpapakita ng propofol at pregnanolone (hanggang 98%). Ang kalahati o mas mababa lamang sa mga gamot na ito ay nagbubuklod sa mga plasma albumin, at ang natitirang bahagi ay nakabatay sa alpha-acid glycoprotein. Kapag kondisyon tulad ng nagpapaalab sakit, myocardial infarction, bato pagkabigo, karaniwang kanser, kamakailan-lamang na surgery, rheumatoid sakit sa buto, nadagdagan nilalaman ng alpha-acid glycoprotein may-bisang gamot at pagtaas ay maaaring mangyari. Ang pagtaas sa nakagapos na bahagi ng bawal na gamot ay humantong sa pagbawas sa dami ng kanilang pamamahagi at sabay-sabay sa isang pagbawas sa clearance, upang ang T1 / 2P ay maaaring manatiling hindi magbabago. Ang pagbubuntis at pagkuha ng oral contraceptives, sa kabilang banda, ay maaaring mabawasan ang nilalaman ng a1-acid glycoprotein. Ang pagtaas ng mga protina ng plasma ay nagdaragdag ng libreng bahagi ng gamot.
• Ang dosis. Ang intravenous hypnotics clinically katanggap-tanggap na dosis ay karaniwang inalis sa pamamagitan ng unang-order kinetika (nakasalalay sa drug konsentrasyon). Gayunpaman, ang paulit-ulit na dosis o prolonged infusion ay maaaring makabago nang malaki sa mga pharmacokinetics. Ang T1 / 2p ay ang hindi bababa sa apektado ng patuloy na pagbubuhos ng etomidate at propofol. Kung ang isang solong pangangasiwa ng bawal na gamot konsentrasyon sa dugo at utak mabilis na nabawasan dahil sa muling pamimigay sa tisiyu at tagal ng pagkilos ay tinutukoy ng mga rate ng muling pamamahagi hypnotic, na kapag pinangangasiwaan sa mataas na o paulit-ulit na dosis, plasma concentrations ng bawal na gamot ay nasa clinically makabuluhang mga antas kahit na matapos muling pamimigay. Sa kasong ito, ang tagal ng pagkilos ay tinutukoy ng rate ng pag-aalis ng gamot mula sa katawan, na nangangailangan ng mas mahabang oras.
• Edad. Sa edad, ang mga pharmacokinetics ng gamot ay nagiging madaling kapitan sa iba't ibang mga kadahilanan, tulad ng mas mataas na halaga ng adipose tissue, nabawasan ang mga umiiral na protina, nabawasan ang daloy ng dugo ng hepatic, at aktibidad ng enzyme sa atay. Sa mga bagong silang, ang pagpapalabas ng gamot ay binabaan at ang T1 / 2beta ay pinahaba dahil sa nabawasan na daloy ng dugo ng hepatiko at pagkalalang ng hepatikong enzyme. Ang mga reinforced effect ay maaaring dahil sa mahinang pag-unlad ng BBB at mas mahusay na pagpasa ng gamot sa utak. Ang mababang antas ng a2-acid glycoprotein sa mga bagong silang at mga sanggol ay humantong din sa pagtaas sa mga epekto ng anesthetics, isang pagtaas sa dami ng pamamahagi at isang mas mabagal na pag-aalis.
• Daloy ng hepatikong dugo. Ang daloy ng dugo ng hepatic ay karaniwang tungkol sa 20 ML / kg / min. Ang isang gamot na may mababang clearance (mas mababa sa 10 ml / kg / min), tulad ng thiopental sodium, diazepam, lorazepam, ay kadalasang hindi nakadepende sa mga pagbabago sa daloy ng dugo ng hepatic. Ang hypnotics na may clearance na papalapit sa daloy ng dugo ng hepatic, tulad ng propofol at etomidate, ay sensitibo sa isang pagbaba sa daloy ng dugo ng hepatic. Ang malalaking operasyon ng tiyan ay maaaring humantong sa pagbaba ng daloy ng dugo sa atay at bawasan ang clearance ng gamot, na nagpapalawak sa kanilang T1 / 2beta. Ang karamihan sa mga hypnotics ay maaaring maging sanhi ng hypotension na nakadepende sa dosis, na maaari ring makatulong na mabawasan ang daloy ng dugo sa atay.
• Ang mga sakit sa atay ay maaaring magbago ng mga pharmacokinetics sa pamamagitan ng maraming mga mekanismo. Sa mga sakit sa atay, ang mga antas ng protina ng plasma ay maaaring mabawasan at ang kabuuang tubig ng katawan ay tumaas. Ang viral hepatitis at cirrhosis ay nakakaapekto sa mga pericentral zone ng hepatikong lobules at binabawasan ang mga proseso ng oksihenasyon ng metabolismo sa droga. Ang talamak na aktibo hepatitis at pangunahing biliary cirrhosis ay nakakaapekto sa periportal zone at may maliit na epekto sa metabolismo ng gamot. Ang kinetika ng ilang mga gamot, halimbawa propofol, kung saan ang extrahepatic metabolismo ay katangian, ay mas nakadepende sa mga sakit sa atay. Ang hyperbilirubinemia at hypoalbuminemia ay maaaring mapataas ang sensitivity sa maraming mga intestinal na anesthetics, lalo na ang hypnotics na may mataas na protina na may bisa. Nakikipagkumpitensya ang Bilirubin para sa mga umiiral na mga site sa albumin at humahantong sa pagtaas sa libreng bahagi ng gamot. Ang mga talamak na alcoholics ay maaaring mangailangan ng mas mataas na dosis ng anesthetics, na tila dahil sa stimulating effect ng alkohol sa microsomal oxidative enzymes ng cytochrome P450 system na kasangkot sa metabolismo.
• Mga sakit sa bato. Dahil ang I / O anesthetics ay karaniwang taba-natutunaw, ang kanilang pagpapalabas ay hindi direktang nakasalalay sa pag-andar ng mga bato. Gayunpaman, ang kanilang mga aktibong metabolite, na kadalasang nalulusaw sa tubig, ay maaaring maging sensitibo sa pagpapahina ng paggana ng bato. Ang pagkabigo sa bato ay hindi isang malaking problema para sa karamihan ng mga gamot na ginagamit para sa IV induction ng kawalan ng pakiramdam, dahil ang kanilang metabolites ay karaniwang hindi aktibo at di-nakakalason.
• Labis na Katabaan. Since I / anesthetics ay karaniwang mataas na lipophilic, sila ay maaaring maipon sa malalaking halaga sa adipose tissue at samakatuwid ay mayroong isang mas malaking dami ng pamamahagi, nabawasan clearance at isang mas mahabang T1 / 2 sa elimination phase. Samakatuwid, ang dosis ng gamot ay mas tama upang makagawa sa pagkalkula ng lean (naitama) na timbang ng katawan.
• Ang placental barrier. Ang transition intensity ng droga sa pamamagitan ng inunan ay tinutukoy ng maraming mga kadahilanan: ang kabuuang ibabaw ng placental lamad at ang kapal, uteroplacental daloy ng dugo, pagbubuntis, ang tono ng matris, ang mga laki ng droga molecule, ang kanilang solubility sa lipids, protina nagbubuklod, na antas ng ionization, concentration gradient, atbp In. Ang iba pang mga pantay na kondisyon sa / sa anesthetics madaling tumagos ang placental hadlang at maaaring magkaroon ng isang pharmacological epekto sa sanggol at ang bagong panganak.