Non-barbiturate intravenous hypnotics

Ang grupo ng mga tinatawag na non-barbiturate anesthetics ay kinabibilangan ng mga gamot na heterogenous sa kemikal na istraktura at naiiba sa isang bilang ng mga katangian (propofol, etomidate, sodium oxybate, ketamine). Karaniwan sa lahat ng mga gamot na ito ay ang kanilang kakayahang mag-udyok ng isang hypnotic na estado at ang posibilidad ng intravenous administration.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ilagay sa therapy

Ang non-barbiturate intravenous hypnotics ay pangunahing ginagamit para sa induction, pagpapanatili ng anesthesia at sedation, ang ilan din para sa premedication.

Sa modernong anesthesiology, ang tanging kakumpitensya para sa grupong ito ng mga gamot bilang induction ng anesthesia ay mga barbiturates. Dahil sa kanilang mataas na solubility sa mga taba at maliit na sukat ng mga molekula, ang intravenous hypnotics ay mabilis na tumagos sa BBB at humimok ng pagtulog sa isang forearm-brain cycle. Ang isang pagbubukod ay sodium oxybate, ang epekto nito ay dahan-dahang umuunlad. Ang induction ay maaaring mapabilis sa pamamagitan ng pagrereseta ng benzodiazepine premedication, pagdaragdag ng mga subnarcotic na dosis ng barbiturates, at glutamic acid. Sa pediatrics, ang sodium oxybate ay maaaring inireseta nang pasalita o tumbong bilang isang premedication. Maaari rin itong gamitin sa cesarean section.

Ang lahat ng intravenous hypnotics ay maaaring matagumpay na magamit para sa coinduction ng anesthesia.

Ang mga nagdaang taon ay nakakita ng mga pagtatangka upang higit pang bawasan ang posibilidad ng masamang epekto ng intravenous hypnotics. Ang isang paraan ay ang pagpapalit ng solvent ng gamot. Ang isang mahalagang hakbang sa pag-iwas sa kontaminasyon kapag gumagamit ng propofol ay ang pagdaragdag ng isang antiseptic - ethylenediaminetetraacetate (EDTA) sa isang konsentrasyon na 0.005%. Ang saklaw ng mga mapanganib na nakakahawang komplikasyon kapag ginagamit ang pang-imbak na ito ay makabuluhang nabawasan, na nagsilbing batayan para sa paglikha ng isang bagong form ng dosis ng propofol (hindi pa nakarehistro sa Russia). Ang bacteriostatic effect ng preservative ay nauugnay sa pagbuo ng chelates na may divalent calcium at magnesium ions na responsable para sa katatagan at pagtitiklop ng microbial cell. Ang pharmacokinetic profile ng propofol ay hindi nagbabago. Bilang karagdagan, natagpuan na ang EDTA ay nagbubuklod sa mga ion ng zinc, iron at tanso at pinapataas ang kanilang paglabas sa ihi, na naglilimita sa posibilidad ng pagpapatupad ng mga mekanismo ng free-radical at isang systemic na nagpapasiklab na tugon.

Ang paggamit ng mga fat emulsion bilang solvents para sa diazepam, propofol at etomidate ay pinapayagan na mabawasan ang posibilidad ng nakakainis na epekto ng mga gamot sa itaas sa mga dingding ng mga ugat nang hindi binabago ang mga pharmacokinetics at pharmacodynamics. Ito ay dahil sa paggamit sa emulsion ng hindi lamang long-chain triglycerides, kundi pati na rin ng medium-chain triglycerides, na mas mahusay na matunaw ang aktibong sangkap, binabawasan ang "libreng bahagi" nito na responsable para sa pangangati ng ugat.

Kapag gumagamit ng fat emulsion upang matunaw ang etomidate, ang mga reaksyon ng paggulo at ang posibilidad ng propylene glycol hemolysis ay hindi gaanong karaniwan. Bilang karagdagan, ang posibilidad ng mga pagbabago sa spectrum ng lipid ng dugo dahil sa pagpapakilala ng mga triglyceride ay nabawasan. Gayunpaman, kapag gumagamit ng lahat ng mga gamot na naglalaman ng lipid, kinakailangan na mahigpit na obserbahan ang mga patakaran ng aseptiko. Ang mga pagsisikap na lumikha ng mga solvent na walang taba para sa propofol (halimbawa, mga cyclodextrins) ay nagpapatuloy.

Ang isa pang paraan upang mabawasan ang dalas ng mga salungat na reaksyon ay ang paghiwalayin ang aktibong isomer mula sa racemic mixture. Katulad ng barbiturates at etomidate, ang molekula ng ketamine ay may asymmetric chiral center, dahil sa kung saan posible ang pagkakaroon ng dalawang optical isomers o enantiomer - S-(+) at R-(-). Malaki ang pagkakaiba nila sa mga katangian ng pharmacological, na nagpapatunay sa kanilang pakikipag-ugnayan sa mga partikular na receptor. Ang 5-(+)-enantiomer ay ipinakita na may higit na pagkakaugnay para sa NMDA at mga opioid receptor.

Ang pinaka-tinatanggap na ginagamit ay isang racemic mixture ng dalawang isomer sa katumbas na halaga. Kamakailan lamang, ang isang bilang ng mga bansa ay naging dalisay na S-enantiomer ng ketamine, na nakikilala sa pamamagitan ng katotohanan na sa mga katumbas na halaga ay nagiging sanhi ito ng mas malinaw na analgesia, ay may mas mabilis na metabolismo at pag-aalis, at medyo mas mababang posibilidad ng hindi kanais-nais na mga reaksyon ng kaisipan ng pagbawi. Ang clearance ng purong S-(+) ketamine ay mas mataas kaysa sa racemic.

Sa kabila ng kalahating mababang ibinibigay na dosis (equianesthetic strength), ang S-(+) isomer ay may katulad na epekto sa sirkulasyon ng dugo. Ang mataas na halaga nito ay isang malaking balakid sa malawakang paggamit nito.

Ang propofol, na magagamit bilang isang 2% na solusyon, ay angkop na angkop para sa mga layunin ng pagpapatahimik. Ang paggamit nito ay sinamahan ng isang mas mababang metabolic (dahil sa isang mas maliit na halaga ng mga lipid) at pag-load ng tubig kaysa sa tradisyonal na 1% na solusyon.

Mekanismo ng pagkilos at mga epekto ng parmasyutiko

Ang eksaktong mekanismo ng pagkilos ng intravenous hypnotics ay hindi ganap na malinaw. Ngunit ang karamihan sa data ay nagpapahiwatig na kumikilos sila sa iba't ibang bahagi ng CNS. Ang mga pangunahing hypotheses ay nauugnay sa alinman sa activation ng inhibitory (GABAA receptors) o sa blockade ng activating (cation-selective n-methyl-b-aspartate (NMDA) subtype ng glutamate receptor) CNS factor.

Ang lahat ng anesthetics (inhalation at non-inhalation) ay kadalasang sinusuri ng kanilang kakayahang protektahan ang utak mula sa hypoxia. Laban sa background ng talamak na ischemic stroke, ang propofol ay nagpapakita ng isang cerebroprotective effect na maihahambing sa halothane o sodium thiopental. Marahil, ang mga neuron ay protektado dahil sa pag-stabilize ng mga konsentrasyon ng ATP at electrolyte. Gayunpaman, ang magagandang neuroprotective properties ng propofol at etomidate ay hindi nakumpirma ng lahat ng mga mananaliksik. Mayroong data sa kanilang mahinang anti-ischemic na proteksyon ng mga istruktura ng stem ng utak. Ang tanging hindi mapag-aalinlanganan na katotohanan ay ang propofol at etomidate, tulad ng barbiturates, ay nagpapababa ng MC at PMO2. Ngunit ang mga neuroprotective na katangian ng antagonist ng mga receptor na ito, ang ketamine, ay hindi pa napatunayan sa klinika. Bilang karagdagan, ito (tulad ng iba pang mga antagonist ng mga receptor ng NMDA) ay maaaring magpakita ng isang neurotoxic na epekto.

Pharmacokinetics

Ang pangunahing tampok ng mga pharmacokinetics ng intravenous hypnotics ay ang kakulangan ng pag-asa sa pagitan ng laki ng ibinibigay na dosis ng gamot, ang konsentrasyon nito sa dugo at ang kalubhaan ng therapeutic effect. Sa pagsasagawa, ito ay ipinakita sa makabuluhang pagkakaiba-iba (hanggang sa 2-5 beses) ng indibidwal na pangangailangan para sa mga gamot at sa mahinang predictability ng epekto, na lumilikha ng mga kahirapan sa pagpili ng mga dosis.

Ang mga pharmacokinetics ng intravenous hypnotics ay naiimpluwensyahan ng isang bilang ng mga kadahilanan.

• pH. Karamihan sa mga intravenous hypnotics ay alinman sa mahinang base o mahinang acid. Sa plasma ng dugo at mga tisyu ng katawan, umiiral ang mga ito sa mga ionized at non-ionized na anyo sa isang ratio na nakasalalay sa kanilang pKa at pH ng kapaligiran. Sa non-ionized form, ang mga gamot ay mas madaling magbigkis sa mga protina ng plasma at tumagos sa mga hadlang sa tissue, lalo na sa utak, na binabawasan ang kanilang kakayahang magamit para sa kasunod na metabolismo. Ang mga pagbabago sa pH ng plasma ay may hindi maliwanag na epekto sa kinetics ng gamot. Kaya, pinatataas ng acidosis ang antas ng ionization ng mga base ng gamot at binabawasan ang kanilang pagtagos sa tisyu ng utak. Sa kabaligtaran, ang ionization ng mas acidic na gamot sa acidifying kondisyon ay bumababa, na nagpapadali sa kanilang mas malaking pagtagos sa central nervous system.
• Pagbubuklod ng protina. Ang mga gamot na mahina ang base ay nagbubuklod sa albumin, alpha-acid glycoprotein at lipoprotein, na naglilimita sa pag-access ng gamot sa mga receptor site. Ang mga halimbawa ng mataas na plasma protein binding ay propofol at pregnanolone (hanggang 98%). Kalahati lamang o mas kaunti sa mga gamot na ito ang nagbubuklod sa plasma albumin, at ang iba ay higit sa lahat sa alpha-acid glycoprotein. Sa mga kondisyon tulad ng mga nagpapaalab na sakit, myocardial infarction, renal failure, advanced cancer, kamakailang operasyon, rheumatoid arthritis, isang pagtaas sa nilalaman ng alpha-acid glycoprotein at isang pagtaas sa drug binding ay maaaring mangyari. Ang pagtaas sa nakagapos na bahagi ng gamot ay humahantong sa pagbawas sa dami ng kanilang pamamahagi at sabay-sabay sa pagbaba ng clearance, upang ang T1 / 2P ay maaaring manatiling hindi nagbabago. Ang pagbubuntis at oral contraceptive, sa kabaligtaran, ay maaaring mabawasan ang nilalaman ng alpha-acid glycoprotein. Ang pagbabanto ng mga protina ng plasma ay nagpapataas ng libreng bahagi ng gamot.
• Dosis. Ang mga intravenous hypnotics sa mga klinikal na katanggap-tanggap na dosis ay kadalasang inaalis ng first-order kinetics (depende sa konsentrasyon ng gamot). Gayunpaman, ang paulit-ulit na dosis o matagal na pagbubuhos ay maaaring makabuluhang baguhin ang mga pharmacokinetics. Ang T1/2p ay hindi bababa sa nagbabago laban sa background ng matagal na pagbubuhos ng etomidate at propofol. Kung pagkatapos ng isang solong pangangasiwa, ang mga konsentrasyon ng gamot sa dugo at utak ay mabilis na bumababa dahil sa muling pamamahagi sa mga tisyu at ang tagal ng pagkilos ay tinutukoy ng rate ng muling pamamahagi ng hypnotic, pagkatapos ay sa pagpapakilala ng mataas o paulit-ulit na mga dosis, ang mga konsentrasyon ng gamot sa plasma ay nananatili sa isang klinikal na makabuluhang antas kahit na pagkatapos ng muling pamamahagi. Sa kasong ito, ang tagal ng pagkilos ay tinutukoy ng rate ng pag-aalis ng gamot mula sa katawan, na nangangailangan ng mas mahabang oras.
• Edad. Sa edad, ang mga pharmacokinetics ng gamot ay nagiging madaling kapitan sa impluwensya ng iba't ibang mga kadahilanan, tulad ng pagtaas ng adipose tissue, pagbawas sa pagbubuklod ng protina, pagbaba ng daloy ng dugo sa atay at aktibidad ng enzyme ng atay. Sa mga bagong panganak, ang clearance ng gamot ay nabawasan at ang T1/2beta ay pinahaba dahil sa pagbaba ng daloy ng dugo sa hepatic at hindi nabuong mga enzyme sa atay. Ang mga pinahusay na epekto ay maaaring dahil sa mahinang pag-unlad ng BBB at mas mahusay na pagpasa ng gamot sa utak. Ang mababang antas ng alpha2-acid glycoprotein sa mga neonates at mga sanggol ay humahantong din sa pagtaas ng mga epekto ng anesthetics, pagtaas ng dami ng pamamahagi at mas mabagal na pag-aalis.
• Hepatic na daloy ng dugo. Ang daloy ng dugo sa hepatic ay karaniwang humigit-kumulang 20 ml/kg/min. Ang mga gamot na may mababang clearance (mas mababa sa 10 ml/kg/min), tulad ng thiopental sodium, diazepam, lorazepam, ay malamang na hindi gaanong apektado ng mga pagbabago sa hepatic na daloy ng dugo. Ang mga hypnotics na may clearance na papalapit sa daloy ng dugo sa hepatic, tulad ng propofol at etomidate, ay sensitibo sa pagbaba ng daloy ng dugo sa hepatic. Maaaring bawasan ng mga malalaking operasyon sa tiyan ang daloy ng dugo sa atay at bawasan ang clearance ng gamot, na nagpapatagal sa kanilang T1/2beta. Karamihan sa mga hypnotics ay maaaring magdulot ng dose-dependent hypotension, na maaari ring mag-ambag sa pagbaba ng hepatic blood flow.
• Maaaring baguhin ng sakit sa atay ang mga pharmacokinetics sa pamamagitan ng ilang mga mekanismo. Maaaring bawasan ng sakit sa atay ang mga antas ng protina ng plasma at pataasin ang kabuuang tubig ng katawan. Ang viral hepatitis at cirrhosis ay nakakaapekto sa pericentral zone ng liver lobules at binabawasan ang mga proseso ng oxidative ng metabolismo ng gamot. Ang talamak na aktibong hepatitis at pangunahing biliary cirrhosis ay nakakaapekto sa periportal zone at may medyo maliit na epekto sa pagbawalan sa metabolismo ng droga. Ang kinetics ng ilang mga gamot, tulad ng propofol, na na-metabolize nang extrahepatically, ay hindi gaanong apektado ng sakit sa atay. Ang hyperbilirubinemia at hypoalbuminemia ay maaaring magpataas ng sensitivity sa maraming intravenous anesthetics, lalo na ang high protein-bound hypnotics. Ang Bilirubin ay nakikipagkumpitensya para sa mga nagbubuklod na site sa albumin at humahantong sa pagtaas ng libreng bahagi ng gamot. Ang mga talamak na alkoholiko ay maaaring mangailangan ng mas mataas na dosis ng anesthetics, na tila nauugnay sa nakapagpapasiglang epekto ng alkohol sa microsomal oxidative enzymes ng cytochrome P450 system na kasangkot sa metabolismo.
• Sakit sa bato. Dahil ang IV anesthetics ay kadalasang natutunaw sa lipid, ang kanilang paglabas ay hindi direktang nakadepende sa renal function. Gayunpaman, ang kanilang mga aktibong metabolite, na kadalasang natutunaw sa tubig, ay maaaring maging napaka-sensitibo sa pagkasira sa paggana ng bato. Ang pagkabigo sa bato ay hindi isang malaking problema para sa karamihan ng mga gamot na ginagamit para sa IV anesthesia induction dahil ang kanilang mga metabolite ay karaniwang hindi aktibo at hindi nakakalason.
• Obesity. Dahil ang intravenous anesthetics ay kadalasang mataas ang lipophilic, maaari silang maipon sa mas mataas na halaga sa adipose tissue at, samakatuwid, ay may mas malaking volume ng distribution, nabawasan ang clearance, at mas mahabang T1/2 sa elimination phase. Samakatuwid, mas tama ang dosis ng gamot batay sa lean (corrected) body mass.
• Harang ng placental. Ang intensity ng pagpasa ng gamot sa pamamagitan ng inunan ay tinutukoy ng maraming mga kadahilanan: ang kabuuang lugar sa ibabaw ng placental membrane at ang kapal nito, daloy ng dugo ng uteroplacental, edad ng gestational, tono ng matris, laki ng mga molekula ng gamot, ang kanilang solubility sa mga lipid, protein binding, antas ng ionization, gradient ng konsentrasyon, atbp. ang fetus at bagong panganak.