Pathogenesis ng aplastic anemia

Ayon sa mga modernong konsepto batay sa maraming kultural, mikroskopiko ng elektron, histological, biochemical, at enzymatic na pamamaraan ng pananaliksik, tatlong pangunahing mekanismo ang mahalaga sa pathogenesis ng aplastic anemia: direktang pinsala sa pluripotent stem cells (PSCs), pagbabago sa microenvironment ng stem cell at, bilang resulta, pagsugpo o pagkagambala sa paggana nito; at isang immunopathological na kondisyon.

Ayon sa mga modernong konsepto, ang sanhi ng pancytopenia sa antas ng cellular at kinetic ay isang makabuluhang pagbaba sa bilang ng mga PSC at mas mature na nakatuon na mga precursor ng erythro-, myelo- at thrombocytopoiesis. Ang isang tiyak na papel ay ginagampanan din ng isang husay na depekto ng mga natitirang stem cell, na ipinahayag sa kanilang kawalan ng kakayahan na makagawa ng sapat na bilang ng mga mature na inapo. Ang depekto ng mga PSC ay isang pangunahing karamdaman na nagpapakita ng sarili o tumindi sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang etiologic na kadahilanan. Ang primacy ng depekto ng mga PSC, bilang isang nangungunang kadahilanan sa pathogenesis ng aplastic anemia, ay batay sa pagtuklas ng isang matalim na pagbaba sa kapasidad na bumubuo ng kolonya ng mga selula ng utak ng buto sa mga pasyente, na nagpapatuloy kahit na sa panahon ng klinikal at hematological na pagpapatawad, at ang pagtuklas ng mga morphologically defective hematopoietic cells, na nagpapahiwatig ng functional inferiority ng PSC. Ito ay itinatag na kapag ang antas ng PSC ay bumaba ng higit sa 10% mula sa pamantayan, ang isang kawalan ng timbang ng mga proseso ng pagkita ng kaibhan at paglaganap ay nangyayari na may nangingibabaw na pagkakaiba-iba, na malamang na nagpapaliwanag ng pagbaba sa kapasidad na bumubuo ng kolonya ng utak ng buto. Ang primacy ng PSC defect sa aplastic anemia ay nakumpirma ng mga sumusunod na katotohanan:

• ang pagbuo ng aplastic anemia ay posible laban sa background ng pagkuha ng chloramphenicol (levomycetin), na hindi maibabalik na pumipigil sa pagsasama ng mga amino acid sa mitochondrial protein at RNA synthesis sa bone marrow precursor cells, na humahantong sa isang pagkagambala sa kanilang paglaganap at pagkita ng kaibhan;
• Ang pagkakalantad sa radiation ay nagdudulot ng pagkamatay ng bahagi ng PSC at ang mga pagbabagong nabuo sa stem system ng mga indibidwal na na-irradiated ay maaaring maging sanhi ng aplastic anemia;
• ang bisa ng allogeneic bone marrow transplantation sa aplastic anemia ay napatunayan na;
• Ang koneksyon sa pagitan ng aplastic anemia at clonal disease ay nakumpirma - ang pagbabago ng aplastic anemia sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, myelodysplastic syndrome, at acute myeloblastic leukemia ay posible.

Sa kasalukuyan ay pinaniniwalaan na ang pagbawas ng hematopoietic progenitor pool ay pinagsama ng mekanismo ng programmed cell death (apoptosis). Ang sanhi ng pag-unlad ng hematopoietic aplasias ay malamang na nadagdagan ang apoptosis ng mga stem cell. Ang pagtaas ng pagkamaramdamin ng mga stem cell sa apoptosis ay maaaring congenital (na-postulate ang ganoong mekanismo para sa congenital aplasias) o dulot ng hyperexpression ng mga proapoptotic genes ng mga aktibong kalahok ng immune response (idiopathic aplasias, aplasias pagkatapos ng pagbubuhos ng donor lymphocytes) o myelotoxication effect (γ-radiotoxication). Naitatag na ang rate ng pagbawas ng progenitor pool at mga tiyak na mekanismo ng effector ng apoptosis ay naiiba sa iba't ibang variant ng AA.

Ang isang mahalagang aspeto ng pathogenesis ng aplastic anemia ay ang patolohiya ng hematopoietic microenvironment. Ang isang pangunahing depekto ng mga selula ng hematopoietic microenvironment ay posible, bilang ebedensya sa pamamagitan ng pagbaba sa colony-forming function ng bone marrow fibroblasts at isang pagbabago sa ultrastructural at ultracytochemical index ng bone marrow stromal microenvironment cells. Kaya, sa mga pasyente na may aplastic anemia, kasama ang kabuuang fatty degeneration, ang mga pagbabagong karaniwan sa lahat ng stromal cells ay nabanggit, anuman ang kanilang lokalisasyon sa bone marrow parenchyma. Bilang karagdagan, ang isang pagtaas sa nilalaman ng mitochondria, ribosomes at polysomes sa cytoplasm ng mga cell ay natagpuan. Ang isang depekto sa pag-andar ng bone marrow stroma ay posible, na humahantong sa pagbawas sa kakayahan ng mga stromal cells na mag-secrete ng hematopoietic growth factor. Malaki ang papel ng mga virus sa pagbabago ng hematopoietic microenvironment. Nabatid na mayroong isang pangkat ng mga virus na may kakayahang makaapekto sa mga selula ng utak ng buto - ito ay hepatitis C virus, Dengue virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, human immunodeficiency virus. Ang mga virus ay maaaring makaapekto sa mga selula ng hematopoietic nang direkta at sa pamamagitan ng mga pagbabago sa hematopoietic microenvironment, bilang ebedensya sa pamamagitan ng pagtuklas ng maraming mga pathological inclusions sa nuclei ng halos lahat ng stromal cells ayon sa electron microscopy. Ang patuloy na mga partikulo ng viral ay may kakayahang makaapekto sa genetic apparatus ng mga cell, sa gayon ay binabaluktot ang kasapatan ng paglipat ng genetic na impormasyon sa iba pang mga cell at nakakagambala sa mga intercellular na pakikipag-ugnayan, na maaaring magmana.

Ang mga immunological na mekanismo ng pag-unlad ng aplastic anemia ay makabuluhan. Inilarawan ang iba't ibang mga immune phenomena na maaaring mag-target ng hematopoietic tissue: tumaas na aktibidad ng T lymphocytes (pangunahin sa CD 8 phenotype) na may tumaas na produksyon ng interleukin-2 at pagsugpo sa interleukin-1, depression ng natural na aktibidad ng mamamatay, may kapansanan sa pagkahinog ng mga monocytes sa macrophage, pagtaas ng produksyon ng interferon, at posibleng may presensya ng mga cell na nabubuo sa aktibidad ng colon. Ang pagtaas ng expression ng DR 2 histocompatibility antigens at mataas na antas ng tumor necrosis factor, na isang potensyal na inhibitor ng hematopoiesis, ay naiulat. Ang mga pagbabagong ito sa immunological ay humantong sa pagsugpo ng hematopoiesis at nag-aambag sa pagbuo ng hematopoietic aplasia.

Kaya, ang pagbuo ng aplastic anemia ay batay sa multifactorial pathological na mekanismo.

Bilang resulta ng nakakapinsalang epekto, ang bone marrow ng mga pasyente na may aplastic anemia ay sumasailalim sa isang bilang ng mga makabuluhang pagbabago. Hindi maaaring hindi, ang nilalaman ng proliferating hematopoietic cells ay bumababa, na humahantong sa isang iba't ibang antas ng pagbaba sa cellularity (nucleation) ng bone marrow, pati na rin sa pagpapalit ng bone marrow na may fatty tissue (fatty infiltration), isang pagtaas sa bilang ng mga elemento ng lymphoid at stromal cells. Sa matinding kaso, mayroong halos kumpletong pagkawala ng hematopoietic tissue. Ito ay kilala na ang habang-buhay ng mga erythrocytes sa aplastic anemia ay pinaikli, na kadalasan ay dahil sa isang pagbawas sa aktibidad ng mga indibidwal na erythroid enzymes, habang sa panahon ng isang exacerbation ng sakit, isang pagtaas sa antas ng fetal hemoglobin ay nabanggit. Bilang karagdagan, ito ay itinatag na ang intramedullary na pagkasira ng mga erythroid cells ay nangyayari.

Ang patolohiya ng leukopoiesis ay ipinahayag sa pamamagitan ng pagbawas sa bilang ng mga granulocytes at isang paglabag sa kanilang pag-andar, mayroong mga pagbabago sa istruktura sa lymphoid pool na pinagsama sa isang paglabag sa kinetics ng mga lymphocytes. Nabawasan ang mga tagapagpahiwatig ng humoral immunity (konsentrasyon ng immunoglobins G at A) at hindi tiyak na mga kadahilanan ng depensa (beta-lysines, lysozyme). Ang pagkagambala ng thrombopoiesis ay ipinahayag sa thrombocytopenia, isang matalim na pagbaba sa bilang ng mga megakaryocytes sa utak ng buto, iba't ibang mga pagbabago sa morphological. Ang habang-buhay ng mga platelet ay katamtamang pinaikli.

Sa pathogenesis ng hereditary aplastic anemias, ang malaking kahalagahan ay naka-attach sa genetic defects at ang impluwensya ng hindi kanais-nais na mga epekto sa mga unang yugto ng embryogenesis. Sa kasalukuyan, naitatag na ang paglitaw ng hereditary aplastic anemias ay nauugnay sa isang pagtaas ng congenital tendency ng PSC sa apoptosis. Ang Fanconi anemia ay maaaring minana sa isang autosomal recessive na paraan; tungkol sa 10-20% ng mga pasyente ay ipinanganak mula sa consanguinous marriages. Ang mga cytogenetic na pag-aaral na isinagawa sa mga batang may Fanconi anemia ay nagpahayag ng mga natatanging pagbabago sa chromosome structure sa anyo ng iba't ibang chromosomal aberrations (chromatid breaks, gaps, rearrangements, exchanges, endoreduplications) na sanhi ng mga pagbabago sa chromosome 1 at 7 (kumpleto o bahagyang pagtanggal o pagbabago). Noong nakaraan, pinaniniwalaan na ang pathogenesis ng Fanconi anemia ay batay sa isang depekto sa pag-aayos ng DNA, dahil maraming mga ahente na tinatawag na clastogens ang ginagamit upang masuri ang Fanconi anemia, na nagmumungkahi ng nabanggit na mekanismo. Ang mga ahente na ito (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) ay sumisira sa DNA sa pamamagitan ng pagdudulot ng mga interstrand crosslink, intrastrand crosslink, at break. Sa kasalukuyan, ang isang alternatibong hypothesis ay ang pagtaas ng sensitivity ng Fanconi anemia cells sa mitomycin C ay dahil sa pinsalang dulot ng mga oxygen radical, sa halip na mga abnormalidad sa mga crosslink ng DNA. Ang mga libreng radikal na oxygen ay kinabibilangan ng superoxide anion, hydrogen peroxide, at hydroxyl radical. Ang mga ito ay mutagens, at partikular na ang hydroxyl ion ay maaaring magdulot ng mga chromosomal abnormalities at DNA break. Mayroong iba't ibang mga mekanismo ng detoxification upang alisin ang mga libreng radikal na oxygen at protektahan ang mga selula mula sa pinsala. Kabilang dito ang mga enzymatic system superoxide dismutase (SOD) at catalase. Ang pagdaragdag ng SOD o catalase sa mga lymphocytes ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay nagpapababa ng pinsala sa chromosome. Ang mga klinikal na pag-aaral gamit ang recombinant SOD ay nagpakita na ang pangangasiwa nito sa ilang mga kaso ay binabawasan ang bilang ng mga pahinga. Ang data na nakuha ay nagsilbing batayan para sa muling pagsasaalang-alang sa papel ng mga oxygen free radical sa pagkakaroon ng pagtaas ng sensitivity ng mga cell ng mga pasyente na may Fanconi anemia sa mitomycin C at para sa pag-aaral ng papel ng apoptosis sa sitwasyong ito. Umiiral ang Mitomycin C sa isang inactivated na estado at bilang isang oxide. Maraming mga enzyme sa cell ang maaaring mag-catalyze sa pagkawala ng isang electron sa mitomycin C molecule, na nagiging lubhang aktibo. Sa mababang konsentrasyon ng oxygen, na umiiral sa mga cell ng hypoxic cell lines, ang mitomycin C ay tumutugon sa DNA at humahantong sa pagbuo ng mga cross-link. Gayunpaman, sa mataas na konsentrasyon ng oxygen, na karaniwan para sa normal na kultura ng cell, ang mitomycin C ay na-overoxidized ng oxygen upang bumuo ng mga libreng radical ng oxygen, at ang kakayahang mag-cross-link ng DNA ay makabuluhang nabawasan. Ang mga pag-aaral ng apoptosis gamit ang mga espesyal na sistema ng pananaliksik ay nagpakita na sa mababang (5%) na konsentrasyon ng oxygen ay walang mga pagkakaiba sa kalubhaan ng apoptosis sa mga normal na selula at mga selula ng mga pasyente na may Fanconi anemia. Gayunpaman, sa mataas na konsentrasyon ng oxygen (20%),na nagtataguyod ng pagbuo ng mga libreng radical sa ilalim ng impluwensya ng mitomycin C, ang apoptosis sa mga selula ng mga pasyente na may Fanconi anemia ay mas malinaw at may husay na naiiba kaysa sa mga normal na selula.

Sa Blackfan-Diamond anemia, naitatag na ang sakit ay hindi nauugnay sa alinman sa pagkawala ng kakayahan ng microenvironment na suportahan ang erythropoiesis o may immune response laban sa erythroid precursors (mga pag-aaral na sumusuporta sa hypothesis na ito ay nagpakita ng transfusion-dependent alloimmunization). Ang pinaka-malamang na hypothesis para sa pagbuo ng Blackfan-Diamond anemia ay isang intracellular defect sa signal transduction mechanism o transcription factor sa yugto ng maagang hematopoiesis (ang pinakaunang erythroid precursor o pluripotent stem cell). Ang ganitong mga pagbabago ay maaaring humantong sa pagtaas ng sensitivity ng mga erythroid cells sa apoptosis: kapag na-culture sa vitro nang walang erythropoietin, ang mga naturang cell ay pumapasok sa programmed cell death nang mas mabilis kaysa sa mga normal na cell mula sa mga indibidwal na control group.

Genetics ng Blackfan-Diamond anemia: higit sa 75% ng mga kaso ay sporadic, 25% ng mga pasyente ay may mutation sa gene na matatagpuan sa chromosome 19ql3, na naka-encode ng ribosomal protein S19. Ang kinahinatnan ng mutation na ito ay ang pagbuo ng Blackfan-Diamond anemia. Ang mutation ng gene ay natagpuan sa parehong sporadic at familial na mga kaso ng anemia, kapag ang ilang mga pasyente na may ganitong anemia ay sinusunod sa isang pamilya. Kasama sa mga kaso ng pamilya ang isang malinaw na nangingibabaw na pamana ng anemia sa proband at sa isa sa mga magulang o ang paglitaw ng mga anomalya sa magkakapatid na ipinanganak nang isa-isa; hindi maibubukod ang posibilidad ng mga autosomal recessive at X-linked inheritance na uri. Ang mga random na anomalya ay natagpuan sa karamihan ng mga pasyente na may Blackfan-Diamond anemia, halimbawa, mga anomalya ng chromosome 1 at 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]