Pathogenesis ng juvenile chronic arthritis

Ang pathogenesis ng juvenile rheumatoid arthritis ay masinsinang pinag-aralan sa mga nakaraang taon. Ang pag-unlad ng sakit ay batay sa pag-activate ng parehong cellular at humoral immunity.

Ang isang dayuhang antigen ay hinihigop at pinoproseso ng mga cell na nagpapakita ng antigen (dendritic, macrophage, at iba pa), na naglalahad naman nito (o impormasyon tungkol dito) sa T-lymphocytes. Ang pakikipag-ugnayan ng isang antigen-presenting cell na may CD4 ⁺ lymphocytes ay nagpapasigla sa kanilang synthesis ng mga kaukulang cytokine. Ang Interleukin-2 (IL-2), na ginawa sa panahon ng activation ng type 1 T-helpers, ay nakikipag-ugnayan sa mga partikular na IL-2 receptors sa iba't ibang mga cell ng immune system. Nagdudulot ito ng clonal expansion ng T-lymphocytes at pinasisigla ang paglaki ng B-lymphocytes. Ang huli ay humahantong sa napakalaking synthesis ng immunoglobulins G ng mga selula ng plasma, pagtaas ng aktibidad ng mga natural na mamamatay, at pag-activate ng mga macrophage. Ang Interleukin-4 (IL-4), na na-synthesize ng type 2 T-helpers, ay nagiging sanhi ng pag-activate ng humoral na bahagi ng kaligtasan sa sakit (synthesis ng antibody), pagpapasigla ng mga eosinophil at mast cell, at pag-unlad ng mga reaksiyong alerdyi.

Ang mga aktibong T-lymphocytes, macrophage, fibroblast at synoviocytes ay may kakayahang gumawa ng isang tiyak na hanay ng mga proinflammatory cytokine, na may mahalagang papel sa pagbuo ng systemic manifestations at sa pagpapanatili ng talamak na pamamaga sa mga joints.

Mga Cytokine sa Juvenile Rheumatoid Arthritis

Ang mga cytokine ay isang grupo ng mga polypeptide na namamagitan sa immune response at pamamaga. Ina-activate nila ang paglaki ng cell, pagkita ng kaibhan, at pag-activate. Ang mga cytokine ay maaaring gawin ng isang malaking bilang ng mga cell, at ang mga ginawa ng mga leukocytes ay tinatawag na interleukins. Sa kasalukuyan ay may 18 kilalang interleukin. Ang mga leukocyte ay gumagawa din ng interferon-gamma at tumor necrosis factor na alpha at beta.

Ang lahat ng interleukin ay nahahati sa dalawang grupo. Kasama sa unang pangkat ang IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 at IL-10, nagbibigay sila ng immunoregulation, lalo na, paglaganap at pagkita ng kaibahan ng mga lymphocytes. Kasama sa pangalawang grupo ang IL-1, IL-6, IL-8 at TNF-alpha. Ang mga cytokine na ito ay nagbibigay ng pagbuo ng mga nagpapasiklab na reaksyon. Ang precursor ng T-lymphocytes (T-lymphocytes) ay naiba sa dalawang pangunahing uri ng T-helpers. Ang antas ng polariseysyon at heterogeneity ng T-lymphocytes ay sumasalamin sa likas na katangian ng antigenic stimuli na nakadirekta sa ilang mga cell. Ang polarization ng Th1/2 ay natutukoy sa mga nakakahawang sakit: leishmaniasis, listeriosis, mycobacterium infection na may helminths, pati na rin sa pagkakaroon ng mga hindi nakakahawang paulit-ulit na antigens, lalo na sa mga allergy at autoimmune disease. Bukod dito, ang antas ng polarization ng lymphocyte ay nagdaragdag sa pag-chronic ng mga tugon sa immune. Ang pagkita ng kaibhan ng mga T-helpers ay nangyayari pangunahin sa ilalim ng impluwensya ng dalawang cytokine - IL-12 at IL-4. Ang Interleukin-12 ay ginawa ng mga monocytic antigen-presenting cells, sa partikular na mga dendritic, at nagiging sanhi ng pagkakaiba-iba ng Th0 sa Th1, na nakikilahok sa pag-activate ng cellular link ng immunity. Itinataguyod ng Interleukin-4 ang pagkakaiba-iba ng Th0 sa Th2, na nagpapagana sa humoral na link ng kaligtasan sa sakit. Ang dalawang paraan ng pagkita ng kaibahan ng T-lymphocytes ay antagonistic. Halimbawa, ang IL-4 at IL-10, na ginawa ng uri ng Th2, ay pumipigil sa pag-activate ng uri ng Th1.

Ang Th1 ay synthesize ang interleukin-2, interferon-gamma at tumor necrosis factor-beta, na nagiging sanhi ng pag-activate ng cellular component ng immunity. Th2-type synthesize IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 at IL-13 - mga cytokine na nagtataguyod ng pag-activate ng humoral na bahagi ng kaligtasan sa sakit. Ang Th0 ay maaaring gumawa ng lahat ng uri ng mga cytokine.

Ang mga cytokine ay karaniwang nahahati sa pro- at anti-inflammatory, o cytokine inhibitors. Kasama sa mga pro-inflammatory cytokine ang IL-1, TNF-alpha, IL-6, interferon-gamma, mga anti-inflammatory cytokine na kinabibilangan ng IL-4, IL-10 at IL-13, pati na rin ang IL-1 receptor antagonist, na nagbabago ng growth factor-beta soluble receptor para sa tumor necrosis factor. Ang kawalan ng timbang ng mga pro- at a-inflammatory cytokine ay sumasailalim sa pag-unlad ng proseso ng pamamaga; maaari itong maging talamak, tulad ng sa Lyme disease, kapag ang isang makabuluhang pagtaas sa IL-1 at TNF-alpha ay sinusunod, at pangmatagalan, tulad ng sa mga autoimmune na sakit. Ang isang pangmatagalang kawalan ng balanse ng cytokine ay maaaring resulta ng pagkakaroon ng isang patuloy na antigen o isang genetically natukoy na kawalan ng balanse sa network ng cytokine. Sa pagkakaroon ng huli, pagkatapos ng immune response sa isang trigger agent, na maaaring isang virus o bacteria, hindi naibabalik ang homeostasis at nagkakaroon ng autoimmune disease.

Ang pagtatasa ng mga tampok ng tugon ng cellular sa iba't ibang mga variant ng kurso ng juvenile rheumatoid arthritis ay nagpakita na sa systemic na variant mayroong isang halo-halong tugon ng Thl/Th2-1 na may pamamayani ng aktibidad ng mga uri 1 na katulong. Ang mga pauciarticular at polyarticular na variant ng kurso ng juvenile rheumatoid arthritis ay nauugnay sa isang mas malaking lawak sa pag-activate ng humoral na link ng kaligtasan sa sakit at ang paggawa ng mga antibodies, samakatuwid, na may pangunahing aktibidad ng mga uri 2 na katulong.

Isinasaalang-alang na ang biological na epekto ng mga cytokine ay nakasalalay sa kanilang konsentrasyon at mga relasyon sa kanilang mga inhibitor, isang bilang ng mga pag-aaral ang isinagawa upang makilala ang isang ugnayan sa pagitan ng aktibidad ng iba't ibang mga variant ng juvenile rheumatoid arthritis at cytokines. Ang mga resulta na nakuha sa kurso ng mga pag-aaral ay hindi maliwanag. Ipinakita ng karamihan sa mga pag-aaral na ang systemic na variant ng sakit ay nauugnay sa isang pagtaas sa antas ng natutunaw na IL-2 receptor, pati na rin ang IL-6 at ang natutunaw na receptor nito, na nagpapahusay sa aktibidad ng cytokine mismo, isang IL-1 antagonist, ang synthesis na kung saan ay pinasigla ng IL-6. Ang synthesis ng IL-6 ay pinahusay din ng TNF-alpha. Ang pagsusuri sa mga antas ng natutunaw na TNF receptors ng mga uri 1 at 2 ay nagpakita ng kanilang pagtaas at ugnayan sa aktibidad ng systemic na variant ng juvenile rheumatoid arthritis.

Sa mga pasyente na may pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis at spondyloarthropathy, ang mataas na antas ng IL-4 at IL-10 ay higit na na-detect, na nauugnay sa kawalan ng pag-unlad ng mga makabuluhang pagbabago sa erosive sa mga joints, ayon sa pagkakabanggit, kapansanan ng pasyente, at isang mas mahusay na kinalabasan ng variant na ito ng sakit, sa kaibahan ng polyarticular at systemic na arthritis.

Immunopathogenesis ng juvenile chronic arthritis

Ang hindi kilalang antigen ay pinaghihinalaang at pinoproseso ng mga dendritic na selula at macrophage, na kung saan ay nagpapakita nito sa T lymphocytes.

Ang pakikipag-ugnayan ng antigen-presenting cell (APC) sa CD4+ lymphocytes ay nagpapasigla sa synthesis ng mga kaukulang cytokine. Ang Interleukin-2, na ginawa sa panahon ng pag-activate ng Thl, ay nagbubuklod sa mga tiyak na IL-2 na mga receptor, na ipinahayag sa iba't ibang mga selula ng immune system. Ang pakikipag-ugnayan ng IL-2 sa mga partikular na receptor ay nagdudulot ng clonal expansion ng T lymphocytes at pinahuhusay ang paglaki ng B lymphocytes. Ang huli ay humahantong sa hindi makontrol na synthesis ng immunoglobulins G (IgG) ng mga selula ng plasma, pinatataas ang aktibidad ng mga natural killer cell (NK) at pinapagana ang mga macrophage. Ang Interleukin-4, na synthesize ng Th2 cells, ay humahantong sa pag-activate ng humoral na bahagi ng kaligtasan sa sakit, na ipinakita sa pamamagitan ng synthesis ng mga antibodies, pati na rin sa pag-activate ng mga eosinophils, mast cell at pagbuo ng mga reaksiyong alerdyi.

Ang mga aktibong T-lymphocytes, macrophage, fibroblast at synoviocytes ay gumagawa din ng mga proinflammatory cytokine, na gumaganap ng isang nangungunang papel sa pagbuo ng systemic manifestations at pagpapanatili ng talamak na pamamaga sa mga joints.

Ang iba't ibang klinikal at biological na pagpapakita ng systemic juvenile rheumatoid arthritis, kabilang ang lagnat, pantal, arthritis, lymphadenopathy, pag-aaksaya ng kalamnan, pagbaba ng timbang, anemia, acute phase protein synthesis, activation ng T at B cells, fibroblasts, synovial cells, at bone resorption, ay nauugnay sa pagtaas ng synthesis at aktibidad ng interleukin-1 at alpha-necNF (IL-1) factor. interleukin-6 (IL-6).

Ang mga proinflammatory cytokine ay hindi lamang tumutukoy sa pag-unlad ng extra-articular manifestations, kundi pati na rin ang aktibidad ng rheumatoid synovial fluid.

Ang rheumatoid synovitis mula sa mga unang pagpapakita ay may posibilidad na maging talamak na may kasunod na pag-unlad ng pagkasira ng malambot na mga tisyu, kartilago at buto. Ang mga sanhi ng pagkasira ng kartilago at tissue ng buto ay nakakaakit ng espesyal na pansin. Ang pagkasira ng lahat ng mga bahagi ng joint ay sanhi ng pagbuo ng pannus, na binubuo ng mga activated macrophage, fibroblasts at aktibong proliferating synovial cells. Ang mga aktibong macrophage at synoviocytes ay gumagawa ng malaking bilang ng mga pro-inflammatory cytokine: IL-1, TNF-alpha, IL-8, granulocytomacrophage colony-stimulating factor at IL-b. Ang mga pro-inflammatory cytokine ay gumaganap ng isang nangungunang papel sa pagpapanatili ng talamak na pamamaga at pagkasira ng kartilago at buto sa juvenile rheumatoid arthritis. Pinasisigla ng Interleukin-1 at TNF-alpha ang paglaganap ng mga synoviocytes at osteoclast, pinahusay ang synthesis ng prostatandins, collagenase at stromelysin ng mga synovial membrane cells, chondrocytes at osteoblast, at hinikayat ang synthesis at excretion ng iba pang mga cytokine sa pamamagitan ng synovial membrane cells at partikular na IL-IL-6 membrane cells. Pinahuhusay ng Interleukin-8 ang chemotaxis at pinapagana ang mga polymorphonuclear leukocytes. Ang mga aktibong leukocyte ay gumagawa ng isang malaking bilang ng mga proteolytic enzymes, na nagpapahusay sa proseso ng cartilage at bone resorption. Sa juvenile rheumatoid arthritis, hindi lamang ang cartilage kundi pati na rin ang buto ay maaaring masira sa malayo mula sa pannus dahil sa impluwensya ng mga cytokine na ginawa ng mga immunocompetent cells at synovial membrane cells.

Ang mga T-lymphocytes na pinasigla sa panahon ng immune reaction ay gumagawa ng osteoclast-activating factor, na nagpapataas ng function ng osteoclast at sa gayon ay nagpapataas ng bone resorption. Ang pagpapalabas ng kadahilanang ito ay pinahusay ng mga prostaglandin. Ang kanilang produksyon sa juvenile rheumatoid arthritis ay makabuluhang nadagdagan ng iba't ibang uri ng mga selula: macrophage, neutrophils, synoviocytes, chondrocytes.

Kaya, ang hindi makontrol na mga reaksyon ng immune system ay humantong sa pag-unlad ng talamak na pamamaga, kung minsan ay hindi maibabalik na mga pagbabago sa mga joints, extra-articular manifestations at kapansanan ng mga pasyente. Isinasaalang-alang na ang etiological factor ng juvenile rheumatoid arthritis ay hindi alam, ang etiotropic therapy nito ay imposible. Mula dito ay sumusunod sa lohikal na konklusyon na ang kontrol sa kurso ng malubhang proseso ng hindi pagpapagana na ito ay makakamit lamang sa pamamagitan ng pathogenetic therapy, na sadyang nakakaimpluwensya sa mga mekanismo ng pag-unlad nito, sa partikular na pagsugpo sa mga abnormal na reaksyon ng immune system.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]