Pathogenesis ng nagpapaalab na myopathy

Ang pagkakaroon ng inflammatory infiltrates sa dermatomyositis, polymyositis, at inclusion body myositis ay pangunahing nagpapahiwatig ng kahalagahan ng mga mekanismo ng autoimmune sa pathogenesis ng mga sakit na ito. Ang mga pag-aaral ng HLA antigens ay nagpakita na ang mga pasyenteng may dermatomyositis at polymyositis ay mas madalas na mayroong HLA-DR3 antigen sa linkage disequilibrium sa HLA-B8. Gayunpaman, wala sa alinman sa mga sakit na ito ay naging posible upang makilala ang isang antigen na magiging tiyak na sapat upang matugunan ang mga pamantayan para sa isang sakit na autoimmune.

Sa dermatomyositis, ang matinding angiopathy ng mga intramuscular vessel na may markang B-lymphocyte infiltration ay sinusunod, at sa perimysial vessel wall, ang mga deposito ng immunoglobulins at ang complement component C3 ay naroroon. Ang mga bahagi ng membrane attack complex (MAC) ng complement C5b-9 ay maaaring makita sa immunohistochemically gamit ang light at electron microscopy. Ang mga macrophage at cytotoxic T lymphocytes ay naroroon din, ngunit sa isang mas mababang lawak. Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na ang complement-dependent na pinsala sa intramuscular capillaries ay pinapamagitan ng immunoglobulins o immune complexes at malamang na humahantong sa pagbaba ng capillary density sa pag-unlad ng ischemia, microinfarctions, at kasunod na inflammatory muscle damage. Sa dermatomyositis (ngunit hindi sa polymyositis), ang mga lokal na pagkakaiba sa aktibidad ng cytokine ay napansin kapag pinag-aaralan ang pagpapahayag ng signal transducer at activator ng transkripsyon 1 (STAT 1). Ang konsentrasyon ng tambalang ito ay lalong mataas sa atrophic perifascicular na mga hibla ng kalamnan. Dahil ang gamma interferon ay kilala upang i-activate ang STAT 1 sa vitro, posible na ito, kasama ng ischemia, ay nagiging sanhi ng pag-unlad ng mga pathological na pagbabago sa perifascicular na mga hibla ng kalamnan sa dermatomyositis.

Sa polymyositis, hindi tulad ng dermatomyositis, ang humoral immune mechanism ay hindi gaanong mahalaga kaysa sa mga cellular, at ang pangunahing target ng immune attack ay ang endomysium, hindi ang perimysium. Ang mga unnecrotic na fibers ng kalamnan ay napapalibutan at na-infiltrate ng CD8 ⁺ cytotoxic lymphocytes, na ang oligoclonality ay ipinakikita ng T-cell receptor typing. Ang mga B lymphocyte, CD ⁺ lymphocytes, at macrophage ay hindi gaanong karaniwan sa mga apektadong lugar ng endomysium. Ang mga data na ito ay nagpapahiwatig na ang pinsala sa fiber ng kalamnan sa polymyositis ay pinapamagitan ng mga cytotoxic CD8 ⁺ lymphocytes, na kinikilala ang mga antigenic peptides na nauugnay sa mga pangunahing molekula ng histocompatibility complex (MHC) I sa ibabaw ng fiber ng kalamnan. Ang isa sa mga mekanismo ng pagkasira ng fiber ng kalamnan ng mga cytotoxic cells ay ang paglabas ng mediator perforin. Sa pag-aaral ng mga biopsy ng kalamnan na nakuha mula sa mga pasyente na may dermatomyositis at polymyositis, gamit ang semiquantitative PCR, immunohistochemistry at confocal laser microscopy, natagpuan na sa halos 50% ng CD8 ⁺ lymphocytes, ang perforin orientation vector ay nakadirekta sa fiber ng kalamnan kung saan nakikipag-ugnay ang mga lymphocytes na ito. Sa dermatomyositis, ang perforin sa cytoplasm ng nagpapaalab na mga selulang T ay nakatuon nang mas magulo. Kaya, ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng antigen sa ibabaw ng fiber ng kalamnan at ang T-cell receptor ay maaaring magpasimula ng pagtatago ng perforin, na nagiging sanhi ng pinsala sa fiber ng kalamnan sa polymyositis.

Ang isa pang posibleng mekanismo ng pinsala sa fiber ng kalamnan ay nagsasangkot ng pag-activate ng Fas, na nagpapasimula ng isang kaskad ng programmed cell death (apoptosis). Ang prosesong ito ay pinag-aralan sa tatlong pasyente na may dermatomyositis, limang pasyente na may polymyositis, apat na pasyente na may CF, at tatlong pasyente na may Duchenne muscular dystrophy (DMD). Ang Fas ay hindi nakita sa control na kalamnan, ngunit nakita sa mga fiber ng kalamnan at mga nagpapaalab na selula sa lahat ng apat na sakit. Sa polymyositis at CF, ang Fas ay nakita sa mas mataas na porsyento ng mga fibers ng kalamnan kaysa sa dermatomyositis at DMD. Gayunpaman, ang B12, na nagpoprotekta sa mga cell mula sa apoptosis, ay nakita rin sa mas mataas na porsyento ng mga hibla sa polymyositis at inclusion body myositis. Kaya, ang potensyal na sensitivity sa Fas-induced apoptosis ay maaaring mabalanse ng pinahusay na proteksiyon na epekto ng B12. Dapat tandaan na sa kasalukuyan ay walang katibayan na ang isang apoptotic cascade ay nabubuo sa mga fiber ng kalamnan o mga nagpapaalab na selula sa polymyositis, dermatomyositis, o inclusion body myositis.

Ang muscle fiber necrosis ay nangyayari rin sa polymyositis, ngunit hindi gaanong mahalaga kaysa sa non-necrotic fiber damage. Maaaring mangibabaw ang mga macrophage sa mga necrotic na lugar, habang ang mga CD8+ lymphocytes ay hindi gaanong karaniwan. Kaya, ang isang humoral na proseso ng immune ay maaari ding mangyari sa polymyositis, na may pinsala sa fiber ng kalamnan na pinapamagitan ng mga antibodies at posibleng umakma sa halip na mga cytotoxic T lymphocytes.

Ang antigen na nag-trigger ng immune response sa polymyositis ay nananatiling hindi kilala sa kasalukuyan. Iminungkahi na ang mga virus ay maaaring gumanap ng isang nakakapukaw na papel, ngunit ang lahat ng mga pagtatangka na ihiwalay ang mga partikular na viral antigen mula sa kalamnan sa polymyositis ay nabigo. Gayunpaman, may mga mungkahi na ang mga virus ay maaaring kasangkot pa rin sa pagsisimula ng isang autoimmune na reaksyon laban sa mga antigen ng kalamnan sa mga indibidwal na madaling kapitan. Ang mga inclusion body sa inclusion body myositis ay unang nakilala bilang "myxovirus-like structures," ngunit wala nang nakitang karagdagang ebidensya ng viral origin para sa mga inclusion o filament sa Mstrong. Gayunpaman, sa pagsasama ng myositis ng katawan, tulad ng sa polymyositis, ang mga virus ay maaaring maging responsable para sa pagsisimula ng tugon ng host na humahantong sa pinsala sa kalamnan.

Ang autoimmune etiology ng inclusion body myositis ay itinuturing na nangingibabaw na hypothesis, dahil sa nagpapasiklab na katangian ng myopathy at mga klinikal na pagkakatulad sa polymyositis. Gayunpaman, ang kamag-anak na paglaban sa immunosuppressive therapy at ang hindi inaasahang pagkakaroon ng beta-amyloid, ipinares na convoluted filament, at hyperphosphorylated tau protein sa mga fibers ng kalamnan ay nagmumungkahi na ang pathogenesis ng inclusion body myositis ay maaaring katulad ng sa Alzheimer's disease at ang binagong amyloid metabolism ay maaaring isang pangunahing kadahilanan sa pathogenesis. Gayunpaman, kahit na ang inclusion body myositis ay ang pinakakaraniwang myopathy sa mga matatanda, ang kumbinasyon ng Alzheimer's disease at inclusion body myositis ay bihira. Bukod dito, sa inclusion body myositis, ang mga non-necrotic fibers na na-infiltrate ng cytotoxic T cells ay ilang beses na mas karaniwan kaysa sa mga fibers na may congophilic amyloid deposits. Higit pa rito, ang mga pagbabago sa kalamnan sa inclusion body myositis ay hindi ganap na tiyak - ang mga membranous vesicles at filiform inclusions ay inilarawan sa oculopharyngeal dystrophy. Kaya, ang isang autoimmune na reaksyon ay tila isang mas malamang na pagsisimula ng kadahilanan na humahantong sa pinsala sa kalamnan kaysa sa mga partikular na kaguluhan sa amyloid metabolism na responsable para sa neuronal na pinsala sa Alzheimer's disease.

Ang autoimmune etiology ay sinusuportahan din ng isang ulat na ang mga non-necrotic fibers na nagpahayag ng MHC-1 at na-infiltrate ng CD8+ lymphocytes ay nakilala sa pitong pasyente na may CF. Ang DR3 allele ay nakilala sa lahat ng pitong pasyente. Napansin ng isa pang pag-aaral ang mas limitadong paggamit ng mga Va at Vb na pamilya ng mga T-cell receptor sa mga kalamnan kumpara sa mga peripheral blood lymphocytes, na nagpapahiwatig ng selective homing at lokal na paglaganap ng T lymphocytes sa mga lugar ng pamamaga sa inclusion body myositis. Ang isang pagtaas ng saklaw ng paraproteinemia (22.8%) ay nabanggit din sa mga pasyente na may inclusion body myositis. Gayunpaman, maraming bahagi ng amyloid plaques na katangian ng Alzheimer's disease ang naroroon sa mga fiber ng kalamnan sa inclusion body myositis, na tiyak na nangangailangan ng paliwanag. Ang direktang paglipat ng beta-amyloid precursor protein gene sa normal na mga kultura ng fiber ng kalamnan ng tao ay maaaring magresulta sa paglitaw ng congophilia, beta-amyloid-positive filament at nuclear tubulofilamentous inclusions, na nagmumungkahi na ang pagtaas ng amyloid expression ay maaaring mag-trigger ng pathological cascade. Higit pa rito, ipinakita na ang karamihan sa mga protina na naipon sa CF (kabilang ang beta-amyloid at tau) ay naroroon sa human neuromuscular junction.

Ang mga hypotheses na nag-uugnay sa pagbuo ng inclusion body myositis na may prosesong autoimmune at amyloid metabolism disorder ay hindi kapwa eksklusibo. Posible na ang isang reaksyon ng autoimmune ay nagpasimula ng isang proseso ng pathological, na kasunod na pinahusay ng amyloid hyperexpression. Ang paglaban ng karamihan sa mga pasyente na may inclusion body myositis sa immunosuppressive therapy ay hindi ibinubukod ang autoimmune hypothesis at maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang autoimmune reaksyon ay nag-trigger lamang ng isang pathological cascade, kabilang ang amyloid metabolism disorder, at pagkatapos ay nagpapatuloy ito nang nakapag-iisa sa mga proseso ng immunological. Halimbawa, 75% ng na-vacuolated na mga fiber ng kalamnan sa mga pasyenteng may inclusion body myositis ay naglalaman ng mga inklusyon na nabahiran para sa neuronal at inducible nitric oxide synthetase at nitrotyrosine. Ipinapahiwatig nito ang posibilidad ng pagtaas ng produksyon ng mga libreng radical, na maaaring maglaro ng isang tiyak na papel sa pathogenesis, ngunit lumalaban sa immunosuppressive therapy. Ang oxidative stress ay maaaring mag-ambag sa pagbuo ng maraming pagtanggal sa mitochondrial DNA na matatagpuan sa inclusion body myositis. Kahit na ang proseso ng pathological ay ipinapalagay na na-trigger ng isang tugon sa isang antigen, ang hindi kilalang likas na katangian ng antigen na nagpapagana ng mga cytotoxic T cells at ang kakulangan ng kalinawan tungkol sa isyu ng amyloid deposition ay nagpapahiwatig na alinman sa proseso ng autoimmune o ang amyloid overexpression hypothesis lamang ay maaaring kasiya-siyang ipaliwanag ang pathogenesis ng inclusion body myositis. Kaya, ang mga hypotheses na ito ay hindi maaaring magsilbing batayan para sa makatwirang pagpili ng therapy para sa sakit na ito.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]