Physiological effect ng thyroid hormones at ang kanilang mekanismo ng pagkilos

Ang mga thyroid hormone ay may malawak na spectrum ng pagkilos, ngunit ang kanilang impluwensya ay pinakamalaki sa cell nucleus. Maaari silang direktang makaapekto sa mga proseso na nagaganap sa mitochondria, pati na rin sa lamad ng cell.

Sa mga mammal at tao, ang mga thyroid hormone ay lalong mahalaga para sa pag-unlad ng central nervous system at para sa paglaki ng organismo sa kabuuan.

Ang nakapagpapasigla na epekto ng mga hormone na ito sa rate ng pagkonsumo ng oxygen (calorigenic effect) ng buong organismo, pati na rin ng mga indibidwal na tisyu at subcellular fraction, ay matagal nang kilala. Ang isang makabuluhang papel sa mekanismo ng physiological calorigenic na epekto ng T4 _at T3 _{ay maaaring} i-play sa pamamagitan ng pagpapasigla ng synthesis ng naturang mga enzymatic na protina na gumagamit ng enerhiya ng adenosine triphosphate (ATP) sa proseso ng kanilang paggana, halimbawa, ang lamad na sodium-potassium-ATPase na sensitibo sa oubain, na pumipigil sa intracellular na akumulasyon ng sodium phosphate. Ang mga thyroid hormone kasama ang adrenaline at insulin ay may kakayahang direktang pataasin ang uptake ng calcium ng mga cell at pataasin ang konsentrasyon ng cyclic adenosine monophosphoric acid (cAMP) sa kanila, pati na rin ang transportasyon ng mga amino acid at sugars sa pamamagitan ng cell membrane.

Ang mga thyroid hormone ay may espesyal na papel sa pag-regulate ng cardiovascular system. Ang tachycardia sa thyrotoxicosis at bradycardia sa hypothyroidism ay mga katangiang palatandaan ng thyroid status disorder. Ang mga ito (pati na rin ang marami pang iba) na mga pagpapakita ng mga sakit sa thyroid ay matagal nang iniuugnay sa isang pagtaas ng nadadamay na tono sa ilalim ng impluwensya ng mga thyroid hormone. Gayunpaman, napatunayan na ngayon na ang labis na antas ng huli sa katawan ay humantong sa pagbaba sa synthesis ng adrenaline at noradrenaline sa adrenal glands at pagbaba sa konsentrasyon ng catecholamines sa dugo. Sa hypothyroidism, ang konsentrasyon ng mga catecholamine ay tumataas. Ang data sa pagbagal ng pagkasira ng catecholamine sa ilalim ng mga kondisyon ng labis na antas ng mga thyroid hormone sa katawan ay hindi rin nakumpirma. Malamang, dahil sa direktang (nang walang paglahok ng mga mekanismo ng adrenergic) na pagkilos ng mga thyroid hormone sa mga tisyu, ang sensitivity ng huli sa mga catecholamines at mediator ng parasympathetic na mga impluwensya ay nagbabago. Sa katunayan, sa hypothyroidism, ang isang pagtaas sa bilang ng mga beta-adrenergic receptor ay inilarawan sa isang bilang ng mga tisyu (kabilang ang puso).

Ang mga mekanismo ng pagtagos ng thyroid hormone sa mga selula ay hindi pa sapat na pinag-aralan. Hindi alintana kung nagaganap ang passive diffusion o aktibong transportasyon, ang mga hormone na ito ay mabilis na tumagos sa mga target na cell. Ang mga binding site para sa T3 _at T4 _ay matatagpuan hindi lamang sa cytoplasm, mitochondria, at nucleus, kundi pati na rin sa cell membrane; gayunpaman, ito ay ang nuclear chromatin ng mga cell na naglalaman ng mga site na pinakamahusay na nakakatugon sa pamantayan ng mga hormonal receptor. Ang pagkakaugnay ng kaukulang mga protina sa iba't ibang mga analogue ng T4 _ay karaniwang proporsyonal sa biological na aktibidad ng huli. Ang antas ng occupancy ng naturang mga site ay sa ilang mga kaso na proporsyonal sa magnitude ng cellular na tugon sa hormone. Ang pagbubuklod ng mga thyroid hormone (pangunahin ang T3) sa nucleus ay nagagawa ng mga non-histone chromatin protein, ang molekular na bigat nito pagkatapos ng solubilization ay humigit-kumulang 50,000 daltons. Ang aksyong nuklear ng mga thyroid hormone ay malamang na hindi nangangailangan ng paunang pakikipag-ugnayan sa mga cytosolic protein, gaya ng inilalarawan para sa mga steroid hormone. Ang konsentrasyon ng mga nuclear receptor ay kadalasang partikular na mataas sa mga tissue na kilala na sensitibo sa mga thyroid hormone (anterior pituitary gland, atay) at napakababa sa spleen at testes, na iniulat na hindi tumutugon sa _T4 at _T3.

Pagkatapos ng interaksyon ng mga thyroid hormone sa mga chromatin receptor, ang aktibidad ng RNA polymerase ay tumataas nang medyo mabilis at ang pagbuo ng high-molecular RNA ay tumataas. Ipinakita na, bilang karagdagan sa pangkalahatang impluwensya sa genome, ang T3 ay maaaring piliing pasiglahin ang synthesis ng RNA encoding formation ng mga tiyak na protina, halimbawa, alpha2-macroglobulin sa atay, growth hormone sa pituicytes at, posibleng, mitochondrial enzyme alpha-glycerophosphate dehydrogenase at cytoplasmic malic enzyme. Sa pisyolohikal na konsentrasyon ng mga hormone, ang mga nuclear receptor ay higit sa 90% na nakagapos sa T3 _, habang ang T4 ay naroroon sa kumplikadong may mga receptor sa napakaliit na dami. Binibigyang-katwiran nito ang opinyon tungkol sa T4 bilang isang prohormone at T3 _bilang isang tunay na thyroid hormone.

Regulasyon ng pagtatago. Ang T4 _at T3 _{ay maaaring} nakasalalay hindi lamang sa pituitary TSH, kundi pati na rin sa iba pang mga kadahilanan, lalo na ang konsentrasyon ng iodide. Gayunpaman, ang pangunahing regulator ng aktibidad ng thyroid ay TSH pa rin, ang pagtatago nito ay nasa ilalim ng dalawahang kontrol: ng hypothalamic TRH at peripheral thyroid hormones. Sa kaso ng isang pagtaas sa konsentrasyon ng huli, ang reaksyon ng TSH sa TRH ay pinigilan. Ang pagtatago ng TSH ay pinipigilan hindi lamang ng T3 _at T4 _, kundi pati na rin ng mga hypothalamic na kadahilanan - somatostatin at dopamine. Ang pakikipag-ugnayan ng lahat ng mga salik na ito ay tumutukoy sa napakahusay na physiological regulation ng thyroid function alinsunod sa nagbabagong pangangailangan ng katawan.

Ang TSH ay isang glycopeptide na may molecular weight na 28,000 daltons. Binubuo ito ng 2 peptide chain (subunits) na naka-link ng non-covalent forces at naglalaman ng 15% carbohydrates; ang alpha subunit ng TSH ay hindi naiiba sa iba pang polypeptide hormones (LH, FSH, human chorionic gonadotropin). Ang biological na aktibidad at pagtitiyak ng TSH ay tinutukoy ng beta subunit nito, na hiwalay na synthesize ng pituitary thyrotrophs at kasunod na sumali sa alpha subunit. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay nangyayari nang medyo mabilis pagkatapos ng synthesis, dahil ang mga secretory granules sa thyrotrophs ay naglalaman ng pangunahing tapos na hormone. Gayunpaman, ang isang maliit na bilang ng mga indibidwal na subunit ay maaaring ilabas sa ilalim ng pagkilos ng TRH sa isang nonequilibrium ratio.

Ang pagtatago ng pituitary TSH ay napaka-sensitibo sa mga pagbabago sa serum T4 at T3 na konsentrasyon. Ang pagbaba o pagtaas sa konsentrasyon na ito ng kahit na 15-20% ay humahantong sa mga kapalit na pagbabago sa pagtatago ng TSH at ang tugon nito sa exogenous TRH. Ang aktibidad ng T4-5 deiodinase _{sa pituitarygland} ay lalong mataas, kaya ang serum T4 _ay na-convert sa T3 nang mas aktibo doon _kaysa sa iba pang mga organo. Ito marahil ang dahilan kung bakit ang pagbaba sa antas ng T3 ₍ habang pinapanatili ang isang normal na konsentrasyon ng T4 _sa suwero), na naitala sa mga malubhang non-thyroidal na sakit, ay bihirang humantong sa pagtaas ng pagtatago ng TSH. Binabawasan ng mga hormone ng thyroid ang bilang ng mga receptor ng TRH sa pituitary gland, at ang kanilang epekto sa pagbabawal sa pagtatago ng TSH ay bahagyang hinaharangan lamang ng mga inhibitor ng synthesis ng protina. Ang maximum na pagsugpo sa pagtatago ng TSH ay nangyayari nang mahabang panahon pagkatapos maabot ang maximum na konsentrasyon ng T4 _at T3 _sa suwero. Sa kabaligtaran, ang isang matalim na pagbaba sa mga antas ng thyroid hormone pagkatapos ng thyroidectomy ay nagreresulta sa pagpapanumbalik ng basal na pagtatago ng TSH at ang pagtugon nito sa TRH pagkatapos lamang ng ilang buwan o kahit na mamaya. Dapat itong isaalang-alang kapag tinatasa ang estado ng pituitary-thyroid axis sa mga pasyente na sumasailalim sa paggamot para sa thyroid disease.

Ang hypothalamic stimulator ng pagtatago ng TSH, ang thyroliberin (tripeptide pyroglutamyl histidyl prolinamide), ay naroroon sa pinakamataas na konsentrasyon sa median eminence at arcuate nucleus. Gayunpaman, ito ay matatagpuan din sa ibang mga bahagi ng utak, gayundin sa gastrointestinal tract at pancreatic islets, kung saan ang pag-andar nito ay hindi gaanong pinag-aralan. Tulad ng iba pang mga peptide hormone, ang TRH ay nakikipag-ugnayan sa mga receptor ng lamad ng mga pituicytes. Ang kanilang bilang ay bumababa hindi lamang sa ilalim ng impluwensya ng mga thyroid hormone, kundi pati na rin sa isang pagtaas sa antas ng TRH mismo ("downregulation"). Exogenous TRH stimulates ang pagtatago ng hindi lamang TSH, ngunit din prolactin, at sa ilang mga pasyente na may acromegaly at talamak atay at bato dysfunction, ang pagbuo ng paglago hormone. Gayunpaman, ang papel ng TRH sa physiological regulation ng pagtatago ng mga hormone na ito ay hindi pa naitatag. Ang kalahating buhay ng exogenous TRH sa human serum ay napakaikli - 4-5 min. Ang mga hormone ng thyroid ay malamang na hindi nakakaapekto sa pagtatago nito, ngunit ang problema sa regulasyon nito ay nananatiling halos hindi pinag-aralan.

Bilang karagdagan sa nabanggit na pagbabawal na epekto ng somatostatin at dopamine sa pagtatago ng TSH, ito ay binago ng isang bilang ng mga steroid hormone. Kaya, ang mga estrogen at oral contraceptive ay nagdaragdag ng reaksyon ng TSH sa TRH (marahil dahil sa pagtaas ng bilang ng mga TRH receptor sa lamad ng mga selula ng anterior pituitary gland), nililimitahan ang pagbabawal na epekto ng mga dopaminergic agent at thyroid hormone. Ang mga dosis ng pharmacological ng glucocorticoids ay binabawasan ang basal na pagtatago ng TSH, ang reaksyon nito sa TRH at ang pagtaas ng antas nito sa mga oras ng gabi. Gayunpaman, ang pisyolohikal na kahalagahan ng lahat ng mga modulator na ito ng pagtatago ng TSH ay hindi alam.

Kaya, sa sistema ng regulasyon ng function ng thyroid, ang gitnang lugar ay inookupahan ng thyrotrophs ng anterior pituitary gland, na nagtatago ng TSH. Kinokontrol ng huli ang karamihan sa mga metabolic na proseso sa thyroid parenchyma. Ang pangunahing talamak na epekto nito ay nabawasan sa pagpapasigla ng produksyon at pagtatago ng mga thyroid hormone, at ang talamak na epekto ay nabawasan sa hypertrophy at hyperplasia ng thyroid gland.

Sa ibabaw ng thyrocyte membrane mayroong mga receptor na tiyak para sa alpha-subunit ng TSH. Pagkatapos makipag-ugnayan sa kanila ang hormone, mas marami o mas kaunting karaniwang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon para sa mga polypeptide hormones ang nagbubukas. Ang hormone-receptor complex ay nagpapagana ng adenylate cyclase, na matatagpuan sa panloob na ibabaw ng lamad ng cell. Ang protina na nagbubuklod sa guanine nucleotides ay malamang na gumaganap ng isang coupling role sa interaksyon ng hormone-receptor complex at ng enzyme. Ang kadahilanan na tumutukoy sa stimulating effect ng receptor sa cyclase ay maaaring ang β-subunit ng hormone. Marami sa mga epekto ng TSH ay maliwanag na pinamagitan ng pagbuo ng cAMP mula sa ATP sa ilalim ng pagkilos ng adenylate cyclase. Bagama't ang muling pinangangasiwaan na TSH ay patuloy na nagbubuklod sa mga thyrocyte receptors, ang thyroid gland ay matigas ang ulo sa paulit-ulit na pangangasiwa ng hormone para sa isang tiyak na panahon. Ang mekanismo ng autoregulation na ito ng tugon ng cAMP sa TSH ay hindi alam.

Ang cAMP na nabuo sa ilalim ng pagkilos ng TSH ay nakikipag-ugnayan sa cytosol kasama ang cAMP-binding subunits ng mga kinase ng protina, na humahantong sa kanilang paghihiwalay mula sa mga catalytic subunits at pag-activate ng huli, ibig sabihin, sa phosphorylation ng isang bilang ng mga substrate ng protina, na nagbabago sa kanilang aktibidad at sa gayon ang metabolismo ng buong cell. Ang thyroid gland ay naglalaman din ng phosphoprotein phosphatases na nagpapanumbalik ng estado ng kaukulang mga protina. Ang talamak na pagkilos ng TSH ay humahantong sa isang pagtaas sa dami at taas ng thyroid epithelium; pagkatapos ay ang bilang ng mga follicular cell ay tumataas din, na nagiging sanhi ng kanilang pag-usli sa colloid space. Sa kultura ng thyrocytes, itinataguyod ng TSH ang pagbuo ng mga istrukturang microfollicular.

Sa una, binabawasan ng TSH ang kapasidad ng pag-concentrate ng iodide ng thyroid gland, marahil dahil sa pagtaas ng cAMP-mediated sa membrane permeability na kasama ng membrane depolarization. Gayunpaman, ang talamak na pagkilos ng TSH ay matalas na nagpapataas ng iodide uptake, na tila hindi direktang apektado ng pagtaas ng synthesis ng mga molekula ng carrier. Ang malalaking dosis ng iodide ay hindi lamang pumipigil sa transportasyon at organisasyon ng huli, ngunit binabawasan din ang tugon ng cAMP sa TSH, bagaman hindi nila binabago ang epekto nito sa synthesis ng protina sa thyroid gland.

Direktang pinasisigla ng TSH ang synthesis at iodination ng thyroglobulin. Sa ilalim ng impluwensya ng TSH, ang pagkonsumo ng oxygen ng thyroid gland ay mabilis at mabilis na tumataas, na malamang na hindi nauugnay sa isang pagtaas sa aktibidad ng mga oxidative enzymes, ngunit may pagtaas sa pagkakaroon ng adenine diphosphoric acid - ADP. Pinapataas ng TSH ang kabuuang antas ng pyridine nucleotides sa thyroid tissue, pinabilis ang sirkulasyon at synthesis ng phospholipids sa loob nito, pinatataas ang aktibidad ng phospholipase A1, na nakakaapekto sa dami ng precursor ng prostaglandin - arachidonic acid.

Pinasisigla ng mga catecholamines ang aktibidad ng thyroid adenylate cyclase at mga kinases ng protina, ngunit ang kanilang mga tiyak na epekto (pagpasigla ng pagbuo ng mga colloidal droplet at pagtatago ng T4 _at T3 ₎ ay malinaw na ipinakita lamang laban sa background ng nabawasan na mga antas ng TSH. Bilang karagdagan sa kanilang epekto sa thyrocytes, ang mga catecholamine ay nakakaapekto sa daloy ng dugo sa thyroid gland at binabago ang metabolismo ng mga thyroid hormone sa paligid, na kung saan ay maaaring makaapekto sa pag-andar ng pagtatago nito.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]