Talamak na hepatitis B: pathogenesis

Ang hepatitis B virus mismo ay hindi cytopathogenic na may kaugnayan sa hepatocyte. Ang pag-unlad ng sakit ay nakasalalay sa mga pagbabagong nagaganap sa yugto ng pagtitiklop ng virus; ang kalikasan at kalubhaan ng immune response; ang kalubhaan ng mga mekanismo ng autoimmune; activation ng connective tissue sa atay at mga proseso ng activation ng lipid peroxidation.

1. Mga pagbabago sa hepatocytes na nagaganap sa yugto ng pagtitiklop ng viral

Matapos ang hepatitis B virus ay pumasok sa daloy ng dugo, ito ay tumagos sa hepatocyte sa tulong ng pre-Sl at S2 na mga protina, kung saan nangyayari ang viral replication phase, ibig sabihin, ang isang malaking bilang ng mga bagong viral particle ay ginawa sa mga hepatocytes.

Sa panahon ng viral replication phase, ang mga hepatocyte ay sumasailalim sa mga pagbabago, at sa ilang mga kaso ay lumilitaw ang "mutant hepatocytes", ibig sabihin, parehong viral at virus-induced neoantigens ay lumilitaw sa ibabaw ng mga hepatocytes.

Bilang tugon dito, ang immune response ng katawan ay bubuo na may pinsala sa mga hepatocytes, na tumutukoy sa anyo ng talamak na hepatitis.

2. Ang kalikasan at kalubhaan ng immune response ng katawan

Sa talamak na hepatitis ng viral etiology, ang mga reaksyon ng immune ay bubuo, ang antas ng pagpapahayag na higit sa lahat ay nakasalalay sa mga genetic na katangian ng immune response, pati na rin sa mga katangian ng HLA system; sa partikular, ang pagkakaroon ng HLA B ₈ ay nag-uudyok sa isang mas malinaw na tugon ng immune.

Sa hepatology, ang tanong ng pangunahing viral antigen na ipinahayag sa hepatocyte membrane at nagsisilbing target para sa cytotoxic effector T lymphocytes ay matagal nang pinagtatalunan. Anumang hepatitis B virus antigen ay maaaring kandidato para sa tungkuling ito. Sa loob ng mahabang panahon, ang HBsAg ay itinuturing na isang antigen.

Sa kasalukuyan, ang pangunahing target ng immune aggression sa talamak na viral hepatitis ay kinikilala bilang HBcAg, kung saan nakadirekta ang T-lymphocyte cytotoxicity at antibody-dependent cellular cytotoxicity. Kasabay nito, isang malaking papel ang ginagampanan ng pangalawang antigen HBeAg, na talagang isang subcomponent ng HBcAg.

Ang pangunahing uri ng immunopathological reaksyon na umuunlad na may kaugnayan sa mga hepatocytes ay delayed-type hypersensitivity (DTH) sa HBeAg, HBcAg.

Ang pagbuo ng isa o ibang variant ng talamak na hepatitis ay nakasalalay sa kalubhaan ng DTH, gayundin sa ratio ng mga subpopulasyon ng T-lymphocyte na nakikilahok sa reaksyong ito.

Ang talamak na persistent hepatitis (CPH) ay nailalarawan sa pamamagitan ng mahinang immune response ng katawan sa mga antigen ng hepatitis B virus. Sa CPH, mayroong ilang pagbaba sa pag-andar ng T-helpers, pagpapanatili ng function ng T-suppressors, mababang sensitization ng immunocytes sa viral antigens at liver lipoprotein, hypofunction ng T-killers, normal na function ng natural killers (NK). Sa kasong ito, ang mga kondisyon ay nilikha para sa pagtitiyaga ng hepatitis B virus (hindi sapat na pagbuo ng mga antiviral antibodies), walang binibigkas na mga proseso ng autoimmune (mababa at lumilipas na sensitization sa tiyak na lipoprotein ng atay, napanatili ang pag-andar ng T-suppressors), walang binibigkas na cytolysis syndrome (ang function ng T-killers at NK ay hindi nadagdagan).

Sa talamak na aktibong hepatitis B (CAH), mayroong isang pagbawas sa pag-andar ng mga T-suppressor, mataas na sensitization ng T-lymphocytes sa mga viral antigen at lipoprotein na partikular sa atay, nadagdagan ang paggawa ng mga antibodies sa kanila, at isang pagtaas sa pag-andar ng mga T-killer at NK. Ang mga pangyayaring ito ay lumilikha ng mga kondisyon para sa pagbuo ng isang aktibong proseso ng immune-inflammatory sa atay, binibigkas na cytolysis syndrome. Sa CAH na may mataas na aktibidad, ang immune response ay panahunan, RHT ay napakalinaw, at makabuluhang nekrosis ng tissue ng atay ay bubuo.

Sa kasong ito, ang isang binibigkas na macrophage cellular reaction ay sinusunod, na naglalayong mas mataas na resorption ng necrotic hepatocytes. Gayunpaman, ang kumpletong pag-aalis ng virus ay hindi nangyayari.

Sa CAH na may mataas na aktibidad, nagkakaroon din ng malawak na immune complex na mga reaksyon: vasculitis (venulitis, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Ang mga vasculitis na ito ay nabubuo sa iba't ibang organ at tissue dahil sa extrahepatic na pagtitiklop ng hepatitis B virus at immune complex na pinsala sa mga daluyan ng dugo. Ang repleksyon ng mga reaksyong ito ay ang pagbuo ng arthritis, polymyositis, Sjogren's syndrome, myocarditis, at fibrosing alveolitis sa CAH.

Kaya, sa CAH-B, ang pathological immune response ay nagdudulot ng pinsala sa mga hepatocytes (binibigkas na cytolysis syndrome), ay humahantong sa HBV mutation (ibig sabihin, sa paglitaw ng isang mutant virus na hindi maalis at samakatuwid ay sumusuporta sa pagkasira ng mga hepatocytes) at ang pagbuo ng immune complex pathology, na nagiging sanhi ng extrahepatic manifestations ng CAH-B.

3. Pagpapahayag ng mga mekanismo ng autoimmune

Ang mga autoimmune reaction ay may pinakamalaking pathological significance sa talamak na autoimmune hepatitis, ngunit may malaking papel din sa talamak na viral hepatitis B.

Ang trigger para sa pagbuo ng mga mekanismo ng autoimmune ay isang kakulangan ng T-suppressor function, na maaaring maging congenital (mas karaniwan) o nakuha na depekto. Ang kakulangan ng aktibidad ng T-suppressor ay lalong karaniwan sa HIABg.

Sa CAH-B, ang pinakamahalaga ay ang pagbuo ng mga autoimmune na reaksyon sa liver-specific lipoprotein (LSP) at liver membrane antigens. Ang lipoprotein na partikular sa atay ay unang nahiwalay nina Meyer at Buschenfeld noong 1971.

Ang LSP ay isang heterogenous na materyal mula sa hepatocyte membranes na naglalaman ng 7-8 antigenic determinants, ang ilan ay partikular sa atay, ang iba ay hindi partikular. Karaniwan, ang LSP ay hindi naa-access ng mga lymphocytes, ngunit nagiging naa-access sa panahon ng cytolysis. Ang mga antibodies sa LSP ay nagdudulot ng autoimmune na reaksyon sa pagbuo ng antibody-dependent na cellular cytolysis ng mga hepatocytes.

Sa talamak na viral liver disease, ang dalas ng sensitization sa LSP ay nasa hanay na 48-97%.

Ang iba pang mga antibodies (antinuclear, makinis na kalamnan, mitochondria) ay hindi gaanong karaniwan sa CAH-B; malaki ang ginagampanan nila sa CAH na may likas na autoimmune.

Kaya, sa CAH-B, ang mga T-lymphocytes na na-sensitize sa mga viral antigen ay nakikita ang mga hepatocytes na binago ng virus na may mga tiyak na antigenic LSP determinants bilang dayuhan. Kasama ng immune T-cell cytolysis ng mga hepatocytes, nabubuo ang autosensitization sa LSP, na nagpapanatili ng proseso ng pamamaga sa atay.

4. Pag-activate ng connective tissue sa atay

Sa talamak na hepatitis, ang connective tissue sa atay ay isinaaktibo. Ang dahilan para sa pag-activate ay hindi malinaw, ngunit ito ay ipinapalagay na ito ay sanhi ng pagkamatay ng mga hepatocytes, parenkayma ng atay.

Ang aktibong nag-uugnay na tisyu ay may nakakapinsalang epekto sa mga buo na hepatocytes, na nag-aambag sa pagbuo ng stepwise necrosis at pag-unlad ng sarili ng aktibong hepatitis.

5. Pag-activate ng mga proseso ng lipid peroxidation

Ang lipid peroxidation (LPO) ay makabuluhang naisaaktibo sa talamak na hepatitis B, lalo na sa talamak na autoimmune hepatitis.

Bilang resulta ng pag-activate ng LPO, nabuo ang mga libreng radical at peroxide, na nagpapasigla sa mga proseso ng pagbuo ng fibrosis sa atay at nagtataguyod ng cytolysis ng mga hepatocytes.

Ang pathogenesis ng extrahepatic manifestations ng talamak na hepatitis B ay ang mga sumusunod:

• pagtitiklop ng hepatitis B virus hindi lamang sa hepatocytes, kundi pati na rin sa peripheral mononuclear cells, pancreatic cells, endothelium, leukocytes at iba pang mga tisyu;
• microthrombosis ng iba't ibang mga lokalisasyon, na umuunlad bilang resulta ng sirkulasyon ng mga immune complex;
• Ang HBsAg-anti-HBs immune complex ay pangunahing kahalagahan dahil ito ang pinakamalaki. Ang HBeAg-anti-HBe immune complex at iba pa ay mas maliit sa laki at samakatuwid ay may hindi gaanong nakakapinsalang epekto;
• direktang nagbabawal na epekto ng HBV sa paggana ng ilang mga organo at sistema.

Mga mekanismo ng chronization

Ang pag-unlad ay nakasalalay sa patuloy na pagtitiklop ng viral sa atay at sa katayuan ng pasyente (lalo na ang immune system). Ang virus ay walang direktang cytopathic effect, at ang lysis ng mga nahawaang hepatocytes ay tinutukoy ng host immune response. Ang pagtitiyaga ng viral ay maaaring dahil sa isang partikular na depekto sa T-cell na pumipigil sa pagkilala sa mga antigen ng HBV.

Ang mga pasyente na may itinatag na talamak na hepatitis ay may hindi sapat na cell-mediated immune response sa virus. Kung ang tugon ay masyadong mahina, may kaunti o walang pinsala sa atay, at ang virus ay patuloy na gumagaya sa kabila ng normal na paggana ng atay. Ang ganitong mga pasyente ay may posibilidad na maging malusog na carrier. Mayroon silang malaking halaga ng HBsAg sa kanilang mga atay na walang hepatocellular necrosis. Ang mga pasyente na may mas malinaw na cell-mediated immune response ay nagkakaroon ng hepatocellular necrosis, ngunit ang tugon ay hindi sapat upang maalis ang virus, na nagreresulta sa talamak na hepatitis.

Ang kapansanan sa humoral at cellular immunity sa gayon ay tumutukoy sa kinalabasan ng hepatitis B. Kapag may depekto sa background ng patuloy na pagtitiklop ng viral, isang talamak na estado ng carrier na mayroon o walang talamak na hepatitis ay bubuo. Ito ay lalong mahalaga para sa mga pasyenteng may leukemia, renal failure, o organ transplant recipients, gayundin para sa mga pasyenteng tumatanggap ng immunosuppressive therapy, mga homosexual na may AIDS, at mga bagong silang.

Ang pagkabigo sa pag-lyse ng mga hepatocyte na nahawaan ng virus ay ipinaliwanag ng iba't ibang mga mekanismo. Maaaring ito ay dahil sa pinahusay na suppressor (regulatoryo) T-cell function, isang depekto sa cytotoxic (killer) lymphocytes, o ang pagkakaroon ng mga humaharang na antibodies sa cell membrane. Sa mga neonates, ang impeksiyon ay maaaring dahil sa maternal intrauterine anti-HBc, na nakuha sa utero, na humaharang sa pagpapahayag ng viral nuclear antigen sa hepatocyte membrane.

Ang ilang mga pasyente na nagkakaroon ng talamak na hepatitis B sa pagtanda ay may nabawasan na kakayahang makagawa ng mga interferon (IFN), na nakakagambala sa pagpapahayag ng HLA class I antigens sa hepatocyte membrane.

Gayunpaman, ang kakulangan ng IFN-a ay hindi pa napatunayan. Ang Viral Ag sa hepatocyte membrane ay maaaring HBc, HBe o HBs.

Posible ang paglahok sa cytokine. Ang IFN-a, interleukin-1 (IL-1), at tumor necrosis factor-a (TNF-a) ay lokal na ginagawa sa atay sa panahon ng aktibong impeksyon sa HBV. Gayunpaman, ito ay maaaring isang hindi tiyak na pagmuni-muni ng pamamaga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]