Zelboraf

Ang gamot na Zelboraf ay isang maliit na molekula para sa panloob na paggamit, at bilang karagdagan, ito ay isang kinase inhibitor.

Mga pahiwatig Zelboraf

Ang gamot ay ipinahiwatig para sa paggamot ng metastatic o inoperable forms ng melanoma, kung saan ang isang BRAF V600 mutation ay dapat matagpuan sa mga cell nito.

Paglabas ng form

Magagamit sa mga tablet na 240 mg. Ang isang paltos ay naglalaman ng 8 tableta. Ang pakete ay naglalaman ng 7 tulad ng mga paltos.

Pharmacodynamics

Ang Vemurafenib ay isang maliit na molecule inhibitor para sa panloob na paggamit. Pinipigilan nito ang aktibong anyo ng enzyme BRAF kinases. Ang iba't ibang mga mutasyon na nagaganap sa gene ng BRAF ay nagbubunsod ng constitutive activation ng BRAF-type na protina, bilang isang resulta kung saan ang labis na pagbibigay ng senyas ay maaaring mangyari kasama ng paglaganap ng cell sa kawalan ng tipikal na paglago-inducing stimuli. Bilang isang makapangyarihan, pumipili na inhibitor ng BRAF-type na oncogene, ang vemurafenib ay nagpapabagal sa pagsenyas sa kahabaan ng MAPK-associated pathway. Sa mga orihinal na sangkap ng BRAF, ang methyl ethyl ketone ay itinuturing na pinaka-pinag-aralan.

Ang phosphorylation ng sangkap na ito sa ilalim ng impluwensya ng BRAF ay lumilikha ng isang aktibong anyo ng pMEK, na pagkatapos ay nag-phosphorylate ng isang extracellular command-controlled kinase ng uri ng ERK. Ang nagresultang pERK ay pumasa sa nucleus, kabilang ang mga transcriptional exciter na nagpapasigla sa paglaganap ng cell at ang kanilang kaligtasan. Ang preclinical in vitro testing ay nagpakita na ang substance na vemurafenib ay isang malakas na inhibitor ng phosphorylation at activation ng MEK form kasama ng ERK. Nagbibigay-daan ito sa gamot na pabagalin ang pagdami ng mga tumor cells na nagpapahayag ng mga protina dahil sa isang BRAF V600 mutation.

Pharmacokinetics

Ang mga pharmacokinetics ng vemurafenib ay tinutukoy gamit ang isang non-compartmental analysis - ang mga phase I at III ng pagkilos ay pinag-aralan (20 mga pasyente na kumuha ng gamot sa isang dosis ng 960 mg dalawang beses araw-araw sa loob ng 15 araw, at 204 mga pasyente na kumuha ng gamot sa loob ng 22 araw at umabot sa isang matatag na estado sa panahong ito). Ang ibig sabihin ng peak concentration at AUCo-hh ay 60 μg / mL at 600 μg h / mL, ayon sa pagkakabanggit.

Kapag ang vemurafenib ay kinuha sa isang dosis na 960 mg dalawang beses araw-araw (2 tablet na 240 mg), ang pinakamataas na konsentrasyon sa plasma ng dugo ay naabot pagkatapos ng humigit-kumulang 4 na oras. Sa kaso ng paulit-ulit na paggamit ng gamot sa dosis na ito, ang akumulasyon ng sangkap ay nangyayari, na nailalarawan sa pamamagitan ng makabuluhang indibidwal na pagkakaiba-iba. Ang pagsusuri sa Phase II ay nagpakita na ang average na halaga ng konsentrasyon 4 na oras pagkatapos ng pagkuha ng gamot ay tumaas mula 3.6 μg/ml (araw 1) hanggang 49 μg/ml (araw 15). Kaya, ang saklaw ay 5.4-118 μg / ml.

Ang pagkain na naglalaman ng malaking halaga ng taba ay nagpapataas ng kamag-anak na bioavailability ng isang solong dosis ng sangkap (960 mg). Ang pagkakaiba sa pagitan ng pinakamataas na konsentrasyon at mga halaga ng AUC sa isang buong tiyan at sa isang walang laman na tiyan ay 2.6 at 4.7, ayon sa pagkakabanggit. Ang peak concentration indicator ay tumaas mula 4 hanggang 8 oras kapag ang isang solong dosis ng gamot ay kinuha kasama ng pagkain.

Sa steady state (na nangyayari sa ika-15 araw sa humigit-kumulang 80% ng mga pasyente), ang ibig sabihin ng mga antas ng gamot sa plasma ng vemurafenib ay nananatiling stable (pre-umaga at 2-4 na oras na post-mortem na mga antas ng dosing), gaya ng ipinahiwatig ng average na ratio na 1.13. Ang malaking pagkakaiba-iba ng inter-indibidwal ay naobserbahan din sa mga antas ng gamot sa plasma sa matatag na estado, anuman ang pagbawas ng dosis.

Ang rate ng pagsipsip pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot sa mga pasyente na may metastatic melanoma ay 0.19 h'1 (na may indibidwal na pagkakaiba-iba na katumbas ng 101%).

Ang dami ng pamamahagi ng aktibong sangkap sa mga pasyente na may metastatic melanoma ay 91 l (indibidwal na pagkakaiba-iba ay 64.8%). Ang gamot ay nagbubuklod nang maayos sa mga protina ng plasma sa vitro (ang tagapagpahiwatig ay higit sa 99%).

95% (average) ng dosis ng gamot ay pinalabas mula sa katawan sa loob ng 18 araw. Humigit-kumulang 94% ay excreted sa feces, at mas mababa sa 1% ng gamot ay excreted sa ihi. Dahil ang CYP3A4 ay ang pangunahing enzyme na responsable para sa proseso ng aktibong metabolismo ng sangkap sa vitro, ang mga produkto ng conjugation breakdown (glucuronidation na may glycosylation) ay sinusunod din sa mga pasyente. Gayunpaman, ang gamot ay nananatiling hindi nagbabago sa plasma ng dugo (95%). Kahit na ang mga proseso ng metabolic ay hindi nag-aambag sa pagbuo ng kinakailangang halaga ng mga produkto ng pagkasira sa plasma, ang kahalagahan ng metabolismo para sa proseso ng pag-aalis ay hindi maaaring maalis.

Ang clearance rate ng vemurafenib sa mga taong may metastatic melanoma ay 29.3 L/araw (interindividual variability ay 31.9%). Ang interindividual half-life value para sa vemurafenib ay 56.9 h (saklaw na 5-95%: 29.8-119.5 h).

Dosing at pangangasiwa

Inirerekomenda na uminom ng 960 mg (4 na tablet na 240 mg bawat isa) 2 beses sa isang araw, kaya ang pang-araw-araw na dosis ay 1920 mg. Ang gamot ay dapat inumin sa umaga at gabi - ang agwat sa pagitan ng mga dosis ay dapat na humigit-kumulang 12 oras. Ang bawat dosis ay maaaring kunin nang walang laman ang tiyan o kasama ng pagkain. Ang tablet ay dapat na lunukin nang buo, nang walang pagdurog o nginunguyang. Hugasan ng tubig.

Ang paggamit ng Zelboraf ay dapat ipagpatuloy hanggang lumitaw ang mga sintomas ng paglala ng sakit o hindi katanggap-tanggap na mga nakakalason na epekto ng gamot.

Kung napalampas mo ang isang dosis, maaari mong kunin ang dosis sa ibang pagkakataon upang mapanatili ang regimen (2 beses sa isang araw), ngunit ang agwat sa pagitan ng hindi nakuha at bagong mga dosis ay dapat na hindi bababa sa 4 na oras. Hindi ka maaaring kumuha ng 2 dosis sa parehong oras. Hindi rin inirerekomenda na bawasan ang dosis ng gamot sa mas mababa sa 480 mg 2 beses sa isang araw.

[ 2 ]

Gamitin Zelboraf sa panahon ng pagbubuntis

Isinasaalang-alang ang mekanismo ng pagkilos ng gamot, maaaring mangyari ang pinsala sa embryo. Gayunpaman, ang gamot ay hindi pa nasubok sa mga buntis na kababaihan. Walang nakitang senyales ng teratogenicity ng Zelboraf sa panahon ng preclinical testing sa mga daga.

Samakatuwid, ang Zelboraf ay inirerekomenda na kunin lamang kapag ang mga panganib sa fetus mula sa paggamit nito ay mas mababa kaysa sa mga benepisyo sa babae. Ang mga kalalakihan at kababaihan sa edad ng reproductive ay dapat gumamit ng maaasahang pagpipigil sa pagbubuntis sa buong kurso ng paggamot, pati na rin para sa hindi bababa sa anim na buwan pagkatapos ng pagtatapos nito.

Contraindications

Kabilang sa mga pangunahing contraindications:

• indibidwal na hindi pagpaparaan sa vemurafenib, pati na rin ang iba pang mga elemento ng gamot sa anamnesis;
• matinding pagkabigo sa atay o bato;
• kakulangan ng tamang balanse ng tubig-electrolyte (kabilang ang magnesium), na hindi maaaring itama;
• SUIQT;
• bago simulan ang pag-inom ng gamot, ang naitama na pagitan ng QT ay >500 ms;
• paggamit ng mga gamot na pumukaw sa pagpapahaba ng pagitan ng QT;
• panahon ng paggagatas;
• mga bata at kabataan sa ilalim ng 18 taong gulang (ang kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot ay hindi nakumpirma).

Mga side effect Zelboraf

Ang pinakakaraniwang epekto ay: matinding pagkapagod, mga pantal sa balat, arthralgia, pati na rin ang photosensitivity, pagtatae, pagkakalbo, pagduduwal, pangangati ng balat na may mga papilloma. Mayroong madalas na mga kaso ng squamous cell carcinoma, na kadalasang inaalis sa pamamagitan ng operasyon.

Mga tumor (benign o malignant o hindi natukoy na uri), kabilang ang mga polyp na may mga cyst: kadalasan ito ang seborrheic form ng keratosis; gayundin, madalas na nangyayari ang mga bagong nabuong melanoma ng pangunahing uri at basalioma; Ang squamous cell carcinoma, na hindi matatagpuan sa balat, ay paminsan-minsan ay sinusunod.

Metabolismo: Karamihan sa mga karaniwang pagbaba ng timbang at pagkawala ng gana.

Nerses: Pangunahing mga problema sa panlasa, pananakit ng ulo at polyneuropathy; karaniwan din ang pagkahilo at Bell's palsy.

Mga visual na organo: pangunahin ang uveitis; paminsan-minsan - occlusion ng retinal vein.

Vascular system: ang vasculitis ay paminsan-minsang sinusunod.

Sistema ng paghinga: madalas na sinusunod ang ubo.

Mga organo sa pagtunaw: ang pagsusuka o paninigas ng dumi ay karaniwang mga sintomas.

Subcutaneous at cutaneous tissues: higit sa lahat papular at maculopapular rashes, actinic keratosis, dry skin, hyperkeratosis, sunburn, erythema, palmoplantar syndrome ay sinusunod; ang folliculitis, pilar keratosis, at panniculitis (kabilang ang erythema nodosum) ay mga karaniwang manifestations din; sa ilang mga kaso, Lyell's syndrome at malignant exudative erythema.

Musculoskeletal system: madalas na sinusunod ang sakit sa mga limbs, joints, muscles, likod, at bilang karagdagan dito, musculoskeletal pain at arthritis.

Allergy: maaaring mangyari ang mga reaksiyong intolerance tulad ng erythema, anaphylactic shock, pangkalahatang pantal, pagbaba ng presyon ng dugo. Kung ang isang matinding reaksyon ng hindi pagpaparaan ay nangyayari, ang karagdagang paggamit ng Zelboraf ay dapat na ihinto.

Iba pa: Kasama sa mga madalas na pagpapakita ang lagnat, peripheral edema, at asthenic disorder.

[ 1 ]

Labis na labis na dosis

Ang mga palatandaan ng labis na dosis ay kinabibilangan ng pangangati at pantal sa balat, pati na rin ang pagtaas ng pagkapagod.

Sa kasong ito, kinakailangan na ihinto ang pag-inom ng gamot at sa halip ay magsagawa ng suportang paggamot. Sa kaso ng pagbuo ng mga side effect, ang naaangkop na symptomatic therapy ay isinasagawa. Dapat tandaan na walang tiyak na antidote para sa gamot na ito.

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Batay sa in vivo drug-drug interaction testing sa mga pasyenteng may metastatic melanoma, ang vemurafenib ay napag-alaman na isang katamtamang CYP1A2 inhibitor at isang CYP3A4 inducer.

Bilang resulta ng pagsasama-sama ng aktibong sangkap ng Zelboraf sa mga ahente na may maikling pagitan ng paggamot at na-metabolize sa CYP1A2, pati na rin ang CYP3A4, ang kanilang mga tagapagpahiwatig ng konsentrasyon ay maaaring magbago, kaya ang pagsasama-sama ng mga ito ay hindi inirerekomenda. Kung hindi ito posible, kung gayon kinakailangan na paunang magbigay para sa pagbawas sa dosis ng gamot na isang substrate ng CYP1A2.

Ang kumbinasyon sa vemurafenib ay nagpapataas ng AUC ng caffeine (isang CYP1A2 substrate) ng 2.6 beses, habang ang AUC ng midazolam (isang CYP3A4 substrate) ay bumababa ng 39 na porsyento sa kumbinasyong ito. Kapag pinagsama sa dextromethorphan (isang substrate ng CYP2D6) at produkto ng pagkasira nito (dextrophan), tumaas ang AUC nito bilang resulta ng humigit-kumulang 47% na epekto sa mga pharmacokinetics ng dextromethorphan. Dapat pansinin na hindi ito may kakayahang mamagitan ng pagsugpo sa CYP2D6.

Bilang resulta ng pinagsamang pangangasiwa sa vemurafenib, ang pagtaas sa AUC ng S-warfarin (isang CYP2C9 substrate) ng 18% ay posible, samakatuwid ito ay kinakailangan upang pagsamahin ito sa warfarin nang may pag-iingat, bilang karagdagan sa pagsubaybay sa mga halaga ng INR.

Ang in vitro data ay nagpapahiwatig na ang vemurafenib ay isang CYP3A4 substrate at ang konsentrasyon nito ay maaaring mabago kapag pinagsama-samang pinangangasiwaan ng malakas na CYP3A4 inducers o inhibitors. Malakas na mga inhibitor ng CYP3A4 (tulad ng ketoconazole na may itraconazole, pati na rin ang clarithromycin, iephazadone at atazanavir, pati na rin ang saquinavir, ritonavir, nelifnavir at indinavir, pati na rin ang telithromycin at voriconazole) at CYP3A4 inducers (tulad ng rifphemany, carbamany, at rifampin inducers). rifapentine na may phenobarbital) ay dapat ibigay nang may pag-iingat.

[ 3 ], [ 4 ]

Mga kondisyon ng imbakan

Ang gamot ay dapat itago sa isang lugar na protektado mula sa sikat ng araw, hindi maabot ng mga bata, at kahalumigmigan. Mga kondisyon ng temperatura – hindi hihigit sa 30°C.

Shelf life

Ang Zelboraf ay inaprubahan para sa paggamit sa loob ng 2 taon mula sa petsa ng paggawa ng gamot.