Zidovudin

Ang Zidovudine ay isang direktang kumikilos na antiviral na gamot. Ito ay kabilang sa pangkat ng nucleotide at nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Mga pahiwatig Zidovudina

Ipinapahiwatig para sa kumbinasyon ng therapy sa iba pang mga antiretroviral na gamot na ginagamit sa HIV therapy para sa mga matatanda at bata.

Ginagamit din ito sa kaso ng isang pagsubok na positibo sa HIV sa isang buntis (sa 14+ na linggo) - upang maiwasan ang paghahatid ng patolohiya sa fetus, at upang matiyak ang pangunahing pag-iwas sa sakit sa bagong panganak.

[ 1 ]

Paglabas ng form

Magagamit sa mga kapsula na 100 o 250 mg. Ang blister pack ay naglalaman ng 10 kapsula. Ang package ay naglalaman ng 10 strips (capsule volume 100 mg) o 4 strips (capsule volume 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pharmacodynamics

Ang Zidovudine ay isang pumipili na inhibitor ng mga proseso ng pagtitiklop ng viral DNA.

Matapos makapasok sa cell (nahawahan o hindi nasira), kasama ang pakikilahok ng mga elemento tulad ng thymidylate kinase at thymidine kinase, pati na rin ang di-tiyak na kinase, ang proseso ng phosphorylation ay nangyayari, bilang isang resulta kung saan nabuo ang mono-, pati na rin ang di- at triphosphate compound.

Ang sangkap na zidovudine triphosphate ay isang substrate ng viral reverse transcriptase. Ito ay hindi direktang nakakaapekto sa pagbuo ng viral DNA sa loob ng matrix ng zidovudine DNA carrier. Ang sangkap ay may pagkakatulad sa thymidine triphosphate sa istraktura nito, ito ang katunggali nito para sa synthesis sa enzyme. Ang bahagi ay isinama sa kadena ng provirus ng viral DNA, sa gayon ay hinaharangan ang karagdagang paglaki nito. Pinapataas din nito ang bilang ng mga T4 cell at pinahuhusay ang immune response ng katawan sa mga nakakahawang proseso.

Ang mga katangian ng pagbabawal ng zidovudine laban sa HIV reverse transcriptase ay humigit-kumulang 100-300 beses na mas malaki kaysa sa mga katangian ng pagbabawal nito laban sa polymerase ng DNA ng tao.

Ang in vitro testing ay nagpakita na ang paggamit ng 3-drug combination ng nucleoside analogues o 2 nucleoside analogues kasama ng protease inhibitor ay mas epektibo sa pagsugpo sa HIV-induced cytopathic properties kaysa monotherapy o kumbinasyon ng 2 gamot.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pharmacokinetics

Ang aktibong sangkap ay mahusay na hinihigop mula sa gastrointestinal tract, na may bioavailability rate na 60-70%. Ang pinakamataas na antas ng plasma pagkatapos kumuha ng isang kapsula na 5 mg/kg tuwing 4 na oras ay 1.9 μg/l. Ang gamot ay nangangailangan ng 0.5-1.5 na oras upang maabot ang pinakamataas na konsentrasyon ng serum.

Ang sangkap ay dumadaan sa BBB, at ang mga average na halaga nito sa cerebrospinal fluid ay humigit-kumulang 24% ng konsentrasyon ng plasma. Dumadaan din ito sa inunan at nakikita sa dugo ng pangsanggol at amniotic fluid. Ang synthesis na may protina ay 30-38%.

Ang proseso ng conjugation na may glucuronic acid ay nangyayari sa loob ng atay. Ang pangunahing produkto ng pagkasira ay 5-glucuronyl azidothymidine, na pinalabas sa pamamagitan ng mga bato at walang mga katangian ng antiviral. Ang Zidovudine ay pinalabas ng mga bato - 30% ng sangkap ay pinalabas nang hindi nagbabago, at isa pang 50-80% ay pinalabas sa anyo ng mga glucuronides.

Ang kalahating buhay ng aktibong sangkap mula sa serum, na nagbibigay ng malusog na pag-andar ng bato, ay humigit-kumulang 1 oras (para sa mga matatanda), at sa kaso ng dysfunction ng bato (na may halaga ng CC na mas mababa sa 30 ml/minuto), ito ay 1.4-2.9 na oras. Sa mga batang may edad na 2 linggo/13 taon, ang panahong ito ay humigit-kumulang 1-1.8 na oras, at sa mga kabataan na may edad na 13-14 taon, ito ay mga 3 oras. Sa mga bagong silang na ang mga ina ay uminom ng gamot, ang bilang na ito ay humigit-kumulang 13 oras.

Ang gamot ay hindi naiipon sa loob ng katawan. Sa mga taong dumaranas ng pagkabigo sa atay o cirrhosis, ang akumulasyon ay maaaring maobserbahan dahil sa pagbawas sa intensity ng proseso ng synthesis na may glucuronic acid. Sa mga pasyente na may kabiguan sa bato, ang mga produkto ng pagkabulok (conjugates na may glucuronic acid) ay maaaring maipon, na nagpapataas ng posibilidad na magkaroon ng nakakalason na epekto.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosing at pangangasiwa

Ang kurso ng paggamot ay dapat na pinangangasiwaan ng isang manggagamot na may karanasan sa paggamot sa HIV.

Ang mga bata na tumitimbang ng 30+ kg, pati na rin ang mga matatanda, ay kinakailangang uminom ng 500-600 mg (sa 2 dosis) ng gamot bawat araw. Ang gamot ay dapat na pinagsama sa iba pang mga antiretroviral na gamot.

Upang matiyak ang paggamit ng isang buong dosis ng gamot, kinakailangang lunukin ang kapsula nang buo, nang hindi nginunguya o binubuksan ito. Kung hindi kayang lunukin ng pasyente ang buong kapsula, pinapayagan itong buksan at pagkatapos ay ihalo ang nilalaman sa pagkain o likido (ang bahaging ito ay dapat kainin/inumin kaagad pagkatapos buksan ang kapsula).

Para sa mga batang tumitimbang ng 21-30 kg, ang dosis ay 200 mg dalawang beses sa isang araw (kasama rin sa iba pang mga antiretroviral na gamot).

Para sa mga batang tumitimbang ng 14-21 kg, ang dosis ay 100 mg sa umaga, pagkatapos ay 200 mg bago ang oras ng pagtulog.

Para sa mga bata na tumitimbang ng 8-14 kg, ang 100 mg ng gamot ay inireseta dalawang beses sa isang araw.

Para sa mga batang may timbang na mas mababa sa 8 kg na hindi makalunok ng isang buong kapsula, ang gamot ay inireseta sa anyo ng isang solusyon sa bibig.

Upang maiwasan ang paglipat ng virus mula sa ina patungo sa fetus - para sa mga buntis na kababaihan (mahigit sa 14 na linggo), ang pang-araw-araw na dosis ay 500 mg (100 mg 5 beses sa isang araw) ng gamot nang pasalita (ang paggamot sa mode na ito ay tumatagal hanggang sa paghahatid). Sa panahon ng paghahatid, ang Zidovudine sa anyo ng isang solusyon sa pagbubuhos ay ibinibigay sa rate na 2 mg / kg sa loob ng 1 oras, at pagkatapos ay sa rate na 1 mg / kg / oras sa lahat ng oras hanggang sa sandali ng pagputol ng pusod.

Para sa mga bagong silang, ang gamot ay inireseta bilang isang solusyon sa bibig sa halagang 2 mg/kg tuwing 6 na oras (magsimula 12 oras pagkatapos ng kapanganakan at magpatuloy hanggang sa umabot ang bata sa 6 na linggong edad). Kung ang oral administration ng gamot ay imposible, ang bata ay binibigyan ng solusyon sa pagbubuhos sa loob ng kalahating oras - 1.5 mg / kg tuwing 6 na oras.

Kung ang isang seksyon ng cesarean ay binalak, ang pagbubuhos ay dapat magsimula 4 na oras bago ang operasyon. Kung nagsimula ang maling paggawa, dapat na itigil ang pagbubuhos ng gamot.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Gamitin Zidovudina sa panahon ng pagbubuntis

Ang gamot ay napatunayang kayang tumagos sa inunan ng tao. Dahil may limitadong impormasyon sa paggamit ng zidovudine sa mga buntis na kababaihan, pinahihintulutan lamang itong kunin sa panahon ng pagbubuntis hanggang 14 na linggo kung ang potensyal na benepisyo sa babae ay mas malaki kaysa sa posibilidad ng masamang epekto sa fetus.

May mga ulat ng katamtamang lumilipas na pagtaas sa mga antas ng serum lactate. Ito ay maaaring dahil sa mitochondrial dysfunction na nangyayari sa mga sanggol at neonate na nakalantad sa nucleoside reverse transcriptase inhibitors sa utero o sa kapanganakan. Gayunpaman, walang data sa klinikal na kahalagahan ng paghahanap na ito.

Mayroon ding mga nakahiwalay na data sa mga pagkaantala sa pag-unlad at iba't ibang mga neurological pathologies. Gayunpaman, ang kaugnayan sa pagitan ng mga karamdamang ito at ang pagkilos ng nucleoside reverse transcriptase inhibitors sa panahon ng intrauterine development o sa kapanganakan ay hindi naitatag. Ang impormasyong ito ay hindi nakakaapekto sa kasalukuyang mga rekomendasyon para sa paggamit ng mga antiretroviral na gamot sa mga buntis na kababaihan (upang maiwasan ang patayong paghahatid ng impeksyon sa HIV).

Contraindications

Kabilang sa mga contraindications ng gamot:

• ang pagkakaroon ng hypersensitivity sa zidovudine o iba pang mga bahagi ng gamot;
• isang labis na mababang bilang ng neutrophil (mas mababa sa 0.75 x 10 9/L) o abnormal na mababang antas ng hemoglobin sa dugo (mas mababa sa 7.5 g/dL o 4.65 mmol/L);
• ang pagkakaroon ng hyperbilirubinemia sa isang bagong panganak, na nangangailangan ng karagdagang mga pamamaraan ng paggamot maliban sa phototherapy, o kapag ang antas ng transaminase ay tumaas ng 5+ beses sa itaas ng pamantayan.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Mga side effect Zidovudina

Bilang resulta ng paggamit ng gamot, maaaring magkaroon ng mga sumusunod na epekto:

• cardiovascular system: sakit sa dibdib, malakas na tibok ng puso at pag-unlad ng cardiomyopathy;
• mga organo ng lymphatic at hematopoietic system: pagbuo ng thrombocytopenia, leukopenia, neutro- o pancytopenia (na may bone marrow hypoplasia);
• mga organo ng nervous system: pagkahilo na may pananakit ng ulo, isang pakiramdam ng pag-aantok o, sa kabaligtaran, hindi pagkakatulog, pagkasira ng aktibidad ng pag-iisip, pag-unlad ng mga seizure, paresthesia o panginginig. Bilang karagdagan, ang hitsura ng mga guni-guni, pagkalito, psychomotor agitation at mga problema sa diction, pag-unlad ng encephalopathy o ataxia, pati na rin ang isang comatose state;
• mga karamdaman sa pag-iisip: pag-unlad ng depresyon o pagkabalisa;
• mga organo ng sternum na may mediastinum at respiratory system: ang hitsura ng ubo o dyspnea;
• Gastrointestinal organs: pananakit ng tiyan, pagduduwal, pagtatae, pagsusuka at pagdurugo. Bilang karagdagan, ang mga sintomas ng dyspeptic, pigmentation ng oral mucosa, mga problema sa paglunok, mga karamdaman sa panlasa at pag-unlad ng gastritis o pancreatitis;
• mga organo ng digestive system: lumilipas na pagtaas sa aktibidad ng mga enzyme sa atay, pag-unlad ng jaundice, hyperbilirubinemia, hepatitis, pati na rin ang dysfunction ng atay (halimbawa, malubhang hepatomegaly na may steatosis);
• mga organo ng sistema ng ihi: nadagdagan ang konsentrasyon ng creatinine at urea sa dugo, at bilang karagdagan, nadagdagan ang pag-ihi;
• musculoskeletal system at connective tissues: pag-unlad ng myopathy o myalgia;
• metabolic proseso: pag-unlad ng anorexia, lactic acidosis o hyperlactatemia, at bilang karagdagan, akumulasyon / muling pamamahagi ng mga reserbang taba sa katawan;
• mammary glands at reproductive system organs: pag-unlad ng gynecomastia;
• mga organo ng immune system, subcutaneous tissue, at balat: mga pagpapakita ng hindi pagpaparaan - pangangati, pantal, angioedema, pagkakalbo, hyperemia at photosensitivity, pati na rin ang urticaria, matinding pagpapawis, pati na rin ang pigmentation ng mga kuko at balat;
• iba pa: nadagdagan ang pagkapagod, pakiramdam ng karamdaman, pag-unlad ng lagnat, panginginig, asthenia, at bilang karagdagan, isang sindrom na tulad ng trangkaso, pati na rin ang hitsura ng pangkalahatang sakit.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Labis na labis na dosis

Walang mga tiyak na pagpapakita ng labis na dosis ng gamot - kadalasang nagpapakita ito ng sarili sa anyo ng mga sintomas ng isang masamang reaksyon (sakit ng ulo, matinding pagkapagod, pagsusuka; minsan nangyayari ang mga pagbabago sa hematological). Mayroong impormasyon tungkol sa paggamit ng mga gamot sa hindi kilalang dami, kung saan ang antas ng aktibong sangkap sa dugo ay lumampas sa kinakailangang mga therapeutic na konsentrasyon ng 16+ beses, ngunit hindi ito nagdulot ng anumang biochemical, panggamot o hematological na komplikasyon.

Sa kaso ng labis na dosis ng gamot, ang isang masusing pagsusuri sa pasyente ay kinakailangan upang matukoy ang mga posibleng sintomas ng pagkalason, at pagkatapos ay magreseta ng kinakailangang suportang paggamot.

Ang mga pamamaraan ng peritoneal dialysis at hemodialysis ay may maliit na epekto sa paglabas ng zidovudine, ngunit pinapataas nila ang paglabas ng produkto ng pagkasira ng glucuronide nito.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Pangunahing nangyayari ang pag-aalis ng Zidovudine sa pamamagitan ng proseso ng conjugation sa loob ng atay, na ginagawa itong isang hindi aktibong produkto ng pagkasira ng glucuronide. Ang mga aktibong sangkap na inalis sa pamamagitan ng hepatic metabolism ay may kakayahang pigilan ang metabolismo ng zidovudine.

Walang data sa epekto ng zidovudine sa mga pharmacokinetic na katangian ng atovaquone, ngunit dapat itong isaalang-alang na ang huli ay maaaring mabawasan ang rate ng metabolismo ng zidovudine na may kaugnayan sa produkto ng pagkasira ng glucuronide nito (ang AUC ng sangkap ay tumataas ng 33%, ngunit ang maximum na konsentrasyon ng glucuronide sa plasma ay bumababa ng 19%). Sa pang-araw-araw na dosis ng atovaquone na 500 o 600 mg na kinuha sa loob ng 3 linggo, sa paggamot ng talamak na pneumonia na dulot ng Pneumocystis carinii, ang dalas ng mga salungat na reaksyon ay tumataas nang paisa-isa. Ito ay dahil sa pagtaas ng antas ng zidovudine sa plasma ng dugo. Sa isang pangmatagalang kurso sa paggamot gamit ang atovaquone, kinakailangan na maingat na subaybayan ang kondisyon ng pasyente.

Maaaring bawasan ng Clarithromycin ang pagsipsip ng zidovudine, kaya naman kailangan ng 2 oras na pagitan sa pagitan ng pag-inom ng mga gamot na ito.

Kapag pinagsama sa lamivudine, mayroong isang katamtamang pagtaas sa pinakamataas na antas ng zidovudine (sa pamamagitan ng 28%), ngunit walang makabuluhang pagbabago sa mga halaga ng AUC. Ang Zidovudine ay hindi nakakaapekto sa mga pharmacokinetic na katangian ng lamivudine.

Mayroong impormasyon tungkol sa pagbaba ng mga antas ng dugo ng phenytoin sa mga indibidwal na pasyente (kapag ginamit kasabay ng zidovudine), bagaman mayroon ding impormasyon na ang isang pasyente ay nagkaroon, sa kabaligtaran, ng pagtaas ng mga halaga. Bilang resulta, sa kaso ng sabay-sabay na pangangasiwa ng mga gamot na ito, kinakailangan na maingat na subaybayan ang mga halaga ng phenytoin.

Kapag pinagsama sa methadone, valproic acid o fluconazole, ang AUC ng zidovudine ay tumataas na may katumbas na pagbaba sa clearance coefficient nito. Dahil limitado ang impormasyon, hindi alam ang klinikal na kahalagahan ng katotohanang ito. Ang pasyente ay dapat na maingat na subaybayan upang agad na matukoy ang pagkakaroon ng mga sintomas ng zidovudine toxicity.

Kapag ang zidovudine ay ginagamit bilang bahagi ng kumbinasyon ng therapy para sa HIV, ang isang paglala ng mga sintomas ng anemia ay naobserbahan, na nauugnay sa paggamit ng ribavirin (bagaman ang eksaktong mekanismo ng katotohanang ito ay hindi pa malinaw). Bilang resulta, hindi inirerekomenda na pagsamahin ang mga gamot na ito. Kakailanganin ng doktor na magreseta ng alternatibong analogue para sa kumbinasyong antiretroviral na paggamot (kung nasimulan na ito) sa halip na zidovudine. Ang panukalang ito ay lalong mahalaga para sa mga taong may kasaysayan ng anemia na dulot ng pag-inom ng zidovudine.

Ang limitadong data ay nagpapahiwatig na ang probenecid ay maaaring pahabain ang kalahating buhay at AUC ng zidovudine at maaari ring bawasan ang glucuronidation. Ang paglabas ng glucuronide sa bato (at posibleng zidovudine) ay binabawasan ng probenecid.

Ayon sa limitadong data, ang kumbinasyon sa rifampicin ay binabawasan ang AUC ng zidovudine ng humigit-kumulang 48%±34%, ngunit ang klinikal na kahalagahan ng katotohanang ito ay hindi maitatag.

Kapag ginamit sa kumbinasyon ng stavudine, ang pagsugpo sa mga proseso ng phosphorylation ng sangkap na ito sa loob ng mga selula ay posible. Para sa kadahilanang ito, hindi inirerekomenda na gamitin ang mga gamot na ito sa kumbinasyon.

Iba pang mga pakikipag-ugnayan: Maraming mga aktibong sangkap (kabilang ang morphine na may codeine at methadone, ketoprofen, aspirin, at naproxen na may indomethacin, pati na rin ang lorazepam, dapsone, oxazepam, clofibrate, at cimetidine na may isoprinosine (at iba pang mga gamot)) ay maaaring makaapekto sa metabolismo ng zidovuting gluconhibiting sa pamamagitan ng direktang pagsugpo sa metabolismo ng zidovuting sa pamamagitan ng mapagkumpitensyang glucurid atay. Samakatuwid, ang posibleng epekto ng pinagsamang paggamit ng mga gamot na ito ay dapat isaalang-alang, lalo na sa panahon ng talamak na paggamot.

Ang sabay-sabay na paggamit (pangunahin sa mga talamak na kaso) na may mga myelosuppressive o nephrotoxic na gamot (halimbawa, dapsone, biseptol at systemic pentamidine, pati na rin ang flucytosine, interferon at amphotericin na may vincristine, pati na rin ang ganciclovir at doxorubicin na may vinblastine) ay maaaring magdulot ng pagtaas sa mga negatibong katangian ng zidovudine. Kung ang mga gamot na ito ay dapat gamitin nang sabay-sabay, kinakailangan ang maingat na pagsubaybay sa pag-andar ng bato at hematological na mga parameter. Kung kinakailangan, ang dosis ng parehong mga gamot o isa sa mga ito ay dapat bawasan.

Dahil ang mga pasyenteng kumukuha ng zidovudine ay maaaring magkaroon ng mga oportunistikong impeksyon, ang mga antimicrobial na gamot ay minsan ay inireseta para sa prophylaxis. Kabilang dito ang pyrimethamine, co-trimoxazole, at acyclovir na may pentamidine (sa aerosol form). Ang limitadong data mula sa mga klinikal na pagsubok ay nagpapahiwatig na ang kumbinasyon ng mga gamot na ito ay hindi nagpapataas ng saklaw ng mga salungat na reaksyon sa zidovudine.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Mga kondisyon ng imbakan

Ang gamot ay dapat na naka-imbak sa mga kondisyon na angkop para sa mga gamot, hindi naa-access sa mga bata. Ang temperatura ay hindi maaaring lumampas sa 25 ^o C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Shelf life

Ang Zidovudine ay pinahihintulutang gamitin sa loob ng 2 taon mula sa petsa ng paglabas ng gamot.

[ 38 ]