Ang ARID1A Gene Mutation ay Ginagawang Sensitibo ang mga Tumor sa Immunotherapy

Binago ng immunotherapy ang paggamot sa kanser sa mga nakaraang taon. Sa halip na direktang i-target ang mga tumor, ang immunotherapy ay nagtuturo sa mga immune system ng mga pasyente na atakehin ang mga tumor nang mas epektibo. Ito ay lalong epektibo para sa ilang mahirap gamutin na mga kanser. Gayunpaman, wala pang kalahati ng lahat ng mga pasyenteng may cancer ang tumutugon sa mga kasalukuyang immunotherapies, na lumilikha ng isang agarang pangangailangang tukuyin ang mga biomarker na maaaring mahulaan kung aling mga pasyente ang pinakamalamang na makikinabang sa paggamot.

Kamakailan, napansin ng mga siyentipiko na ang mga pasyente na may mga tumor ay may ARID1A gene mutation ay mas malamang na tumugon nang positibo sa immune checkpoint blockade, isang uri ng immunotherapy na gumagana. Pinapanatiling aktibo ang mga immune cell na lumalaban sa kanser.

Dahil ang ARID1A gene mutation ay naroroon sa maraming cancer, kabilang ang endometrial, ovarian, colorectal, gastric, liver, at pancreatic cancers, nagtaka ang mga mananaliksik ng Salk Institute kung paano ito maaaring mag-ambag sa pagiging sensitibo sa paggamot at kung paano magagamit ng mga clinician ang impormasyong ito para i-personalize ang cancer paggamot para sa bawat pasyente.

Ang kanilang bagong pag-aaral, na inilathala sa journal Cell ay nagpapakita na ang ARID1A mutation ay ginagawang sensitibo ang mga tumor sa immunotherapy sa pamamagitan ng pag-recruit ng mga immune cell na lumalaban sa kanser sa tumor sa pamamagitan ng immune response. Katulad ng antiviral.

Iminumungkahi ng mga mananaliksik na ang mutation at antiviral immune response na ito ay maaaring gamitin bilang isang biomarker upang mas pumili ng mga pasyente para sa mga partikular na immunotherapies, gaya ng immune checkpoint blockade. Hinihikayat din ng mga resultang ito ang pagbuo ng mga gamot na nagta-target sa ARID1A at mga nauugnay nitong protina upang gawing mas sensitibo ang iba pang mga tumor sa immunotherapy.

"Maaari talagang baguhin nito ang resulta ng paggamot sa kanser para sa mga pasyente," sabi ni Associate Professor Diana Hargreaves, senior author ng pag-aaral. "Ang mga pasyente na may ARID1A mutation ay mayroon nang immune response, kaya ang kailangan lang nating gawin ay palakasin ang tugon na iyon gamit ang immune checkpoint blockade upang matulungan silang sirain ang kanilang mga tumor mula sa loob."

Bagaman ang mga taong may ARID1A mutations ay kilala na mahusay na tumugon sa immune checkpoint blockade, ang eksaktong relasyon sa pagitan ng dalawa ay nanatiling hindi malinaw. Upang linawin ang mekanismo ng prosesong ito, ginamit ng mga siyentipiko mula sa Salk Institute ang mga modelo ng mouse ng melanoma at colorectal cancer na may ARID1A mutation at functional ARID1A.

Pinagmulan: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Naobserbahan ng team ang isang malakas na tugon ng immune sa lahat ng mga modelo na may ARID1A mutation, ngunit hindi sa mga kung saan gumagana ang ARID1A, na sumusuporta sa ideya na ang ARID1A mutation ang nagtutulak sa pagtugon na ito. Ngunit paano ito gumagana sa antas ng molekular?

"Nalaman namin na ang ARID1A ay gumaganap ng mahalagang papel sa nucleus sa pamamagitan ng pagpapanatili ng tamang organisasyon ng DNA," sabi ni Matthew Maxwell, unang may-akda ng pag-aaral at isang nagtapos na estudyante sa Hargreaves lab. "Kung walang functional ARID1A, ang libreng DNA ay maaaring alisin at ilabas sa cytosol, na nagpapagana sa nais na antiviral immune response, na maaaring pahusayin ng immune checkpoint blockade."

Ang ARID1A gene ay nag-encode ng isang protina na tumutulong sa pag-regulate ng hugis ng ating DNA at pagpapanatili ng genome stability. Kapag nag-mutate ang ARID1A, nati-trigger sa mga cancer cells ang isang hanay ng mga kaganapan na katulad ng isang Rube Goldberg machine.

Sa una, ang kawalan ng functional ARID1A ay nagreresulta sa paglabas ng DNA sa cytosol. Pagkatapos ay ina-activate ng cytosolic DNA ang isang antiviral alarm system, ang cGAS-STING pathway, dahil ang ating mga cell ay iniangkop upang markahan ang anumang DNA sa cytosol bilang dayuhan upang maprotektahan laban sa mga impeksyon sa viral. Sa huli, kinukuha ng cGAS-STING pathway ang immune system para mag-recruit ng mga T cells sa tumor at i-activate ang mga ito sa mga dalubhasang cancer killer T cells.

Sa bawat hakbang, depende sa nauna, itong chain of events—ARID1A mutation, DNA escape, cGAS-STING alert, T cell recruitment—ay nagreresulta sa pagtaas ng bilang ng mga T cells na lumalaban sa cancer sa tumor. Maaaring gamitin ang immune checkpoint blockade upang matiyak na ang mga T cell na ito ay mananatiling aktibo, na nagpapahusay sa kanilang kakayahang talunin ang cancer.

"Ang aming mga natuklasan ay nagbibigay ng bagong mekanismo ng molekular kung saan ang ARID1A mutation ay maaaring mag-ambag sa antitumor immune response," sabi ni Hargreaves. "Ang pinaka-kapana-panabik na bagay tungkol sa mga resultang ito ay ang kanilang potensyal sa pagsasalin. Magagamit natin ang ARID1A mutations para pumili ng mga pasyente para sa immune checkpoint blockade, at nakakakita na tayo ngayon ng mekanismo kung saan magagamit ang mga gamot na pumipigil sa ARID1A o ang protein complex nito upang higit na mapahusay ang immunotherapy. Sa ibang mga pasyente."

Sa pamamagitan ng paglalarawan sa mekanismo kung saan ang immune checkpoint blockade ay mas epektibo para sa mga cancer na may ARID1A mutation, ang mga mananaliksik ay nagbibigay ng katwiran para sa mga clinician na unahin ang immunotherapy na ito para sa mga pasyente na may ARID1A mutation. Ang mga resultang ito ay kumakatawan sa isang mahalagang hakbang sa pag-personalize ng paggamot sa kanser at nagbibigay-inspirasyon sa pagbuo ng mga bagong therapy na naglalayong pigilan ang ARID1A at ang protina complex nito.

Sa hinaharap, umaasa ang Salk Institute team na ang kanilang mga natuklasan ay mapapabuti ang mga resulta para sa mga pasyente na may iba't ibang uri ng cancer na nauugnay sa ARID1A mutations, at nilalayon nilang tuklasin ang klinikal na pagsasaling ito sa pakikipagtulungan sa University of California, San Diego. p>