Ang closed-loop na sistema ng paghahatid ng gamot ay maaaring mapabuti ang chemotherapy

Kapag sumasailalim ang mga pasyente ng cancer sa chemotherapy, ang mga dosis ng karamihan sa mga gamot ay kinakalkula batay sa ibabaw ng katawan ng pasyente. Ang indicator na ito ay tinatantya gamit ang isang equation kung saan ang taas at timbang ng pasyente ay pinapalitan. Ang equation na ito ay binuo noong 1916 batay sa data mula sa siyam na pasyente lamang.

Ang simplistic na diskarte na ito sa dosing ay hindi isinasaalang-alang ang iba pang mga kadahilanan at maaaring magresulta sa pasyente na inireseta ng masyadong marami o masyadong maliit ng gamot. Bilang resulta, maaaring makaranas ang ilang pasyente ng labis na toxicity o kawalan ng bisa mula sa kanilang chemotherapy.

Upang mapabuti ang katumpakan ng dosing ng chemotherapy, ang mga inhinyero ng MIT ay bumuo ng alternatibong diskarte na nagbibigay-daan sa pag-personalize ng dosis para sa bawat pasyente. Sinusukat ng kanilang system ang dami ng gamot sa katawan ng pasyente, at ang data na ito ay ipinasok sa controller, na maaaring ayusin ang rate ng pagbubuhos nang naaayon.

Maaaring makatulong ang diskarteng ito na mabayaran ang mga pagkakaiba sa mga pharmacokinetics ng gamot na dulot ng komposisyon ng katawan, genetic predisposition, toxicity ng organ na dulot ng chemotherapy, mga pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot at pagkain, at mga pagbabago sa circadian sa mga enzyme na responsable sa pagsira ng mga chemotherapy na gamot, sabi ng mga mananaliksik.

"Sa pamamagitan ng pagkilala sa mga pag-unlad sa pag-unawa kung paano na-metabolize ang mga gamot at paglalapat ng mga tool sa engineering upang pasimplehin ang personalized na dosing, naniniwala kaming makakatulong kaming baguhin ang kaligtasan at pagiging epektibo ng maraming gamot," sabi ni Giovanni Traverso, isang assistant professor ng mechanical engineering sa MIT at isang gastroenterologist sa ospital. Brigham and Women's Hospital at senior author ng pag-aaral.

Si Louis DeRidder, isang MIT graduate student, ang nangungunang may-akda ng papel na inilathala sa Med.

Patuloy na pagsubaybay

Sa pag-aaral na ito, nakatuon ang mga mananaliksik sa isang gamot na tinatawag na 5-fluorouracil, na ginagamit upang gamutin ang colorectal cancer at iba pang uri ng cancer. Karaniwang ibinibigay ang gamot sa loob ng 46 na oras at tinutukoy ang dosis gamit ang isang formula batay sa taas at timbang ng pasyente, na nagbibigay ng pagtatantya ng ibabaw ng katawan.

Gayunpaman, hindi isinasaalang-alang ng diskarteng ito ang mga pagkakaiba sa komposisyon ng katawan, na maaaring makaapekto sa pamamahagi ng gamot sa katawan, o mga genetic na variation na nakakaapekto sa metabolismo nito. Ang mga pagkakaibang ito ay maaaring humantong sa mga mapaminsalang epekto kung sobra ang gamot. Kung hindi sapat ang gamot, maaaring hindi nito mapatay ang tumor gaya ng inaasahan.

"Ang mga taong may parehong sukat sa ibabaw ng katawan ay maaaring magkaiba ang taas at timbang, magkaibang mass ng kalamnan o genetika, ngunit hangga't ang taas at bigat na inilagay sa equation na ito ay nagbibigay ng parehong lugar sa ibabaw ng katawan, ang kanilang dosis ay magkapareho," sabi ni DeRidder, isang PhD na kandidato sa medical engineering at medical physics program sa Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Ang isa pang salik na maaaring magbago sa dami ng gamot sa dugo sa anumang oras ay ang circadian fluctuation ng isang enzyme na tinatawag na dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), na sumisira sa 5-fluorouracil. Ang pagpapahayag ng DPD, tulad ng maraming iba pang mga enzyme sa katawan, ay kinokontrol ng isang circadian ritmo. Kaya, ang pagkasira ng 5-FU DPD ay hindi pare-pareho, ngunit nag-iiba depende sa oras ng araw. Ang mga circadian rhythm na ito ay maaaring magresulta sa sampung ulit na pagbabagu-bago sa dami ng 5-fluorouracil sa dugo ng isang pasyente sa panahon ng isang pagbubuhos.

"Gamit ang lugar sa ibabaw ng katawan upang kalkulahin ang dosis ng chemotherapy, alam namin na ang dalawang tao ay maaaring magkaroon ng ganap na magkakaibang mga toxicity mula sa 5-fluorouracil. Ang isang pasyente ay maaaring magkaroon ng mga siklo ng paggamot na may kaunting toxicity at pagkatapos ay isang cycle na may kakila-kilabot na toxicity. May nagbago sa kung paano ito na-metabolize ng pasyente ang chemotherapy mula sa isang cycle hanggang sa susunod na hindi nakukuha ng aming lumang paraan ng dosing ang mga pagbabagong ito, at ang mga pasyente ay nagdurusa bilang resulta," sabi ni Douglas Rubinson, clinical oncologist sa Dana-Farber Cancer Institute at may-akda ng papel.

Ang isang paraan upang subukang mabayaran ang pagkakaiba-iba sa mga pharmacokinetics ng chemotherapy ay isang diskarte na tinatawag na therapeutic drug monitoring, kung saan ang pasyente ay nagbibigay ng sample ng dugo sa pagtatapos ng isang ikot ng paggamot. Pagkatapos masuri ang sample na ito para sa mga konsentrasyon ng gamot, maaaring isaayos ang dosis, kung kinakailangan, sa simula ng susunod na cycle (karaniwan ay pagkalipas ng dalawang linggo para sa 5-fluorouracil).

Ang diskarte na ito ay ipinakita na humantong sa mas mahusay na mga resulta para sa mga pasyente, ngunit hindi ito malawakang ginagamit para sa mga chemotherapies gaya ng 5-fluorouracil.

Nais ng mga mananaliksik ng MIT na bumuo ng katulad na uri ng pagsubaybay, ngunit sa isang awtomatikong paraan na maaaring mag-personalize ng dosis ng gamot sa real time, na maaaring humantong sa mas magandang resulta para sa mga pasyente.

Sa kanilang closed-loop system, ang mga konsentrasyon ng gamot ay maaaring patuloy na masubaybayan at ang impormasyong ito ay ginagamit upang awtomatikong ayusin ang rate ng pagbubuhos ng gamot sa chemotherapy upang mapanatili ang dosis sa loob ng target na hanay.

Pinapayagan ng closed-loop system na ito na ma-personalize ang dosing ng gamot upang isaalang-alang ang mga circadian ritmo ng pagbabago ng mga antas ng mga enzyme na nag-metabolize ng gamot, gayundin ang anumang mga pagbabago sa mga pharmacokinetics ng pasyente mula noong huling paggamot, gaya ng toxicity ng organ na dulot ng chemotherapy.

Upang gawing mas tumpak ang dosing ng chemotherapy, gumawa ang mga inhinyero ng MIT ng paraan upang patuloy na sukatin ang dami ng gamot sa katawan ng pasyente sa loob ng isang oras na pagbubuhos. Makakatulong ito na mabayaran ang mga pagkakaiba na dulot ng komposisyon ng katawan, genetics, toxicity sa droga, at mga pagbabago sa circadian. Pinagmulan: Ibinigay ng mga mananaliksik.

Ang bagong system na binuo ng mga mananaliksik, na kilala bilang CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), ay gumagamit ng mga kagamitang magagamit sa komersyo para sa bawat hakbang. Ang mga sample ng dugo ay kinukuha tuwing limang minuto at mabilis na inihanda para sa pagsusuri. Ang konsentrasyon ng 5-fluorouracil sa dugo ay sinusukat at inihambing sa target na hanay.

Ang pagkakaiba sa pagitan ng target at nasusukat na konsentrasyon ay inilalagay sa control algorithm, na pagkatapos ay isinasaayos ang rate ng pagbubuhos kung kinakailangan upang mapanatili ang dosis sa loob ng hanay ng konsentrasyon kung saan ang gamot ay epektibo at hindi nakakalason.

"Bumuo kami ng isang sistema kung saan maaari naming patuloy na sukatin ang mga konsentrasyon ng gamot at ayusin ang rate ng pagbubuhos nang naaayon upang mapanatili ang mga konsentrasyon ng gamot sa loob ng therapeutic window," sabi ni DeRidder.

Mabilis na pagsasaayos

Sa mga pagsusuri sa hayop, nalaman ng mga mananaliksik na gamit ang CLAUDIA, napanatili nila ang dami ng gamot na umiikot sa katawan sa target na hanay nang humigit-kumulang 45 porsiyento ng oras.

Ang mga antas ng gamot sa mga hayop na tumatanggap ng chemotherapy nang walang CLAUDIA ay nanatili sa target na hanay lamang ng 13 porsiyento ng oras sa karaniwan. Sa pag-aaral na ito, hindi sinubukan ng mga mananaliksik ang pagiging epektibo ng mga antas ng gamot, ngunit ang pagpapanatili ng mga konsentrasyon sa loob ng target na window ay pinaniniwalaang magreresulta sa mas mahusay na mga resulta at mas kaunting toxicity.

Nagawa rin ni CLAUDIA na mapanatili ang dosis ng 5-fluorouracil sa target na hanay kahit na binigyan ng gamot na pumipigil sa DPD enzyme. Sa mga hayop na ginagamot sa inhibitor na ito nang walang patuloy na pagsubaybay at pagsasaayos, ang mga antas ng 5-fluorouracil ay tumaas nang hanggang walong beses.

Para sa pagpapakitang ito, manu-manong isinagawa ng mga mananaliksik ang bawat hakbang ng proseso gamit ang mga kagamitan na wala sa istante, ngunit ngayon ay planong i-automate ang bawat hakbang upang magawa ang pagsubaybay at pagsasaayos ng dosis nang walang interbensyon ng tao.

Upang sukatin ang mga konsentrasyon ng gamot, gumamit ang mga mananaliksik ng high-performance na liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS), isang pamamaraan na maaaring iakma upang matukoy ang halos anumang uri ng gamot.

“Nakaisip kami ng hinaharap kung saan magagamit namin ang CLAUDIA para sa anumang gamot na may naaangkop na mga katangian ng pharmacokinetic at nakikita ng HPLC-MS, na nagbibigay-daan sa personalized na dosing para sa maraming iba't ibang gamot," sabi ni DeRidder.