Ano ang nagiging sanhi ng glomerulonephritis?

Ang mga sanhi ng glomerulonephritis ay hindi pa rin alam. Sa pag-unlad ng ilan sa kanila, ang papel na ginagampanan ng impeksiyon ay naitatag - bacterial, lalo na nephritogenic strains ng beta-hemolytic streptococcus group A (epidemya ng talamak post-streptococcal glomerulonephritis ay isang katotohanan pa rin ngayon), viral, sa partikular na hepatitis B at C virus, HIV infection; mga gamot (ginto, D-penicillamine); mga tumor at iba pang mga kadahilanan ng exogenous at endogenous na pinagmulan.

Pathogenesis ng glomerulonephritis

Ang nakakahawa at iba pang mga stimuli ay nag-uudyok sa glomerulonephritis sa pamamagitan ng pagdudulot ng immune response na may pagbuo at pagdeposito ng mga antibodies at immune complex sa glomeruli ng mga bato at/o sa pamamagitan ng pagpapahusay ng cell-mediated immune reaction. Pagkatapos ng paunang pinsala, umakma sa pag-activate, pag-recruit ng mga nagpapalipat-lipat na leukocytes, synthesis ng iba't ibang chemokines, cytokines at mga kadahilanan ng paglago, pagtatago ng mga proteolytic enzymes, pag-activate ng coagulation cascade, at pagbuo ng mga lipid mediator substance na nangyayari. Ang pag-activate ng mga resident cell sa mga bato ay humahantong sa karagdagang pagtindi ng mga mapanirang pagbabago at pag-unlad ng mga bahagi ng extracellular matrix (fibrosis). Ang ganitong mga pagbabago (remodeling) ng glomerular at interstitial matrix ay pinadali ng hemodynamic factor: systemic at adaptive intraglomerular hypertension at hyperfiltration, nephrotoxic effect ng proteinuria, may kapansanan sa apoptosis. Sa pagtitiyaga ng mga nagpapaalab na proseso, mayroong isang pagtaas sa glomerulosclerosis at interstitial fibrosis - ang pathophysiological na batayan para sa pag-unlad ng pagkabigo sa bato.

Sa immunofluorescence microscopy, ang mga sumusunod ay sinusunod sa glomeruli ng mga bato:

• sa 75-80% ng mga pasyente - butil-butil na pagtitiwalag ng mga immune complex na naglalaman ng IgG sa glomerular basement membranes at sa mesangium;
• sa 5% ng mga pasyente - patuloy na linear deposition ng IgG kasama ang mga pader ng capillary;
• Sa 10-15% ng mga pasyente, ang mga immune deposit ay hindi nakita.

Antibody (anti-GBM) glomerulonephritis. Ang mga antibodies ay nakadirekta sa antigen ng non-collagen na bahagi ng glomerular basement membrane (glycoprotein), ang ilan sa kanila ay tumutugon din sa mga antigens ng basement membrane ng renal tubules at pulmonary alveoli. Ang pinakamalubhang pinsala sa istruktura sa glomerular basement membrane ay sinusunod sa pagbuo ng mga crescents, napakalaking proteinuria at maagang pagkabigo sa bato. Ang pangunahing tagapamagitan ng pinsala ay mga monocytes, na pumapasok sa glomeruli at bumubuo rin ng mga crescent sa lukab ng kapsula ng Bowman (glomerular capsule), na tumagos doon kasunod ng fibrin sa pamamagitan ng mga anatomical na depekto sa glomerular basement membrane.

Ang immunofluorescence ng mga antibodies sa glomerular basement membrane ay nagpapakita ng isang katangian na linear luminescence ng immunoglobulins kasama ang glomerular basement membrane. Ang diagnosis ng anti-GBM glomerulonephritis ay batay sa immunofluorescence detection ng mga katangian na deposito ng IgG antibodies (ngunit kung minsan ay IgA o IgM-AT) kasama ang glomerular basement membrane. Sa 2/3 ng mga pasyente, ang mga deposito ng immunoglobulin ay sinamahan ng mga deposito ng C3 at mga bahagi ng classical complement pathway. Ang mga nagpapalipat-lipat na antibodies sa glomerular basement membrane ay nakikita ng hindi direktang immunofluorescence o isang mas sensitibong radioimmunoassay.

Immune complex nephritis

Ang mga immune complex (IC) ay mga macromolecular compound na nagmumula sa pakikipag-ugnayan ng isang antigen sa mga antibodies, na maaaring mangyari kapwa sa daluyan ng dugo (mga nagpapalipat-lipat na immune complex) at sa mga tisyu. Ang mga nagpapalipat-lipat na immune complex ay tinanggal mula sa daloy ng dugo pangunahin sa pamamagitan ng mga nakapirming mononuclear phagocytes sa atay.

Sa renal glomeruli, sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal, ang mga nagpapalipat-lipat na immune complex ay idineposito sa mesangium, kung saan sila ay phagocytized ng mga residenteng mesangial phagocytes o monocyte-macrophages na nagmumula sa sirkulasyon. Kung ang halaga ng idineposito na nagpapalipat-lipat na mga immune complex ay lumampas sa kapasidad ng pag-clear ng mesangium, kung gayon ang nagpapalipat-lipat na mga immune complex ay mananatili sa mesangium sa loob ng mahabang panahon, sumasailalim sa pagsasama-sama sa pagbuo ng malalaking hindi malulutas na mga immune complex, na lumilikha ng mga kondisyon para sa nakakapinsalang pag-activate ng buong complement cascade.

Ang mga deposito ng mga immune complex ay maaari ding mabuo sa glomeruli sa ibang paraan - lokal (in situ) na may pagtitiwalag ng una ang antigen sa glomeruli, at pagkatapos ay ang antibody, na lokal na pinagsasama sa antigen, na bumubuo ng mga deposito ng mga immune complex sa mesangium at subendothelially. Sa pagtaas ng permeability ng capillary wall, ang mga molekula ng antigens at antibodies ay maaaring tumawid sa basal membrane ng glomeruli at pagsamahin sa bawat isa sa subepithelial space.

Ang negatibong singil ng glomerular basement membrane ay nagtataguyod ng "implantation" ng mga positibong sisingilin na molekula ng antigen (bacterial, viral, tumor antigens, medicinal haptens, atbp.) papunta sa capillary wall, na sinusundan ng pagbuo ng mga immune complex sa lugar.

Sa mga pag-aaral ng immunofluorescence ng renal tissue, ang mga immune complex ay gumagawa ng isang katangian na granular fluorescence ng immunoglobulins sa mesangium o kasama ang glomerular basement membrane.

Ang papel ng pandagdag sa pinsala sa glomerular ay nauugnay sa lokal na pag-activate nito sa glomeruli ng mga immune complex o antibodies sa glomerular basement membrane. Bilang resulta ng pag-activate, nabuo ang mga salik na may aktibidad na chemotactic para sa neutrophils at monocytes, na nagiging sanhi ng degranulation ng basophils at mast cells, pati na rin ang "membrane attack factor" na direktang pumipinsala sa mga istruktura ng lamad. Ang pagbuo ng "membrane attack factor" ay isang mekanismo ng pinsala sa glomerular basement membrane sa membranous nephropathy, na nauugnay sa lokal na pag-activate ng complement ng mga subepithelial na deposito ng mga immune complex.

Ang mga cytokine at growth factor ay ginawa ng parehong infiltrating inflammatory cells (lymphocytes, monocytes, neutrophils) at ang glomeruli at mga sariling cell ng interstitium. Ang mga cytokine ay kumikilos paracrine (sa mga kalapit na selula) o autocrine (sa cell na nagsi-synthesize sa kanila). Ang mga kadahilanan ng paglago ng extrarenal na pinagmulan ay maaari ding maging sanhi ng mga nagpapasiklab na reaksyon sa glomeruli. Natukoy ang mga natural na inhibitor ng mga cytokine at growth factor, kabilang ang mga natutunaw na form at receptor antagonist. Natukoy ang mga cytokine na may proinflammatory (interleukin-1, TNF-alpha), proliferative (platelet-derived growth factor), at fibrosing (TGF-b), bagama't ang dibisyong ito ay medyo artipisyal dahil sa makabuluhang overlap ng kanilang action spectra.

Ang mga cytokine ay nakikipag-ugnayan sa ibang mga tagapamagitan ng pinsala sa bato. Ang Angiotensin II (Lahat) sa vivo ay nagpapahiwatig ng pagpapahayag ng platelet-derived growth factor at TGF-b sa makinis na kalamnan at mesangial cells, na humahantong sa paglaganap ng cell at paggawa ng matrix. Ang epektong ito ay makabuluhang napigilan ng pangangasiwa ng ACE inhibitors o angiotensin II receptor antagonists.

Ang mga tipikal na pagpapakita ng glomerular inflammatory response sa immune damage ay ang paglaganap (hypercellularity) at pagpapalawak ng mesangial matrix. Ang hypercellularity ay isang karaniwang katangian ng maraming anyo ng glomerular inflammation, bunga ng glomerular infiltration sa pamamagitan ng circulating mononuclear at neutrophilic leukocytes, na siyang sanhi ng pinsala, at tumaas na paglaganap ng sariling mesangial, epithelial, at endothelial cells ng glomerulus. Maraming mga kadahilanan ng paglago ang natagpuan upang pasiglahin ang mga indibidwal na populasyon ng glomerular at tubular na mga cell upang synthesize ang mga bahagi ng extracellular matrix, na humahantong sa akumulasyon nito.

Ang akumulasyon ng glomerular matrix ay isang pagpapakita ng pangmatagalang pamamaga, na kadalasang sinasamahan ng sclerosis at pag-obliter ng glomeruli at interstitial fibrosis. Ito naman, ang pinaka-kapansin-pansing tanda ng tuluy-tuloy na pag-unlad ng sakit at pag-unlad ng talamak na pagkabigo sa bato.

Ang pathological immune response na nagiging sanhi ng pinsala sa bato tissue: glomeruli, interstitium at tubules, sa maraming mga kaso ceases sa paglipas ng panahon, at ang pinsala na dulot nito ay nagtatapos sa reparation (pagpapagaling) na may iba't ibang mga kinalabasan - mula sa kumpletong pagpapanumbalik ng glomerular na istraktura sa global glomerulosclerosis - ang batayan ng progresibong pagkabigo sa bato.

Ang mga kasalukuyang konsepto ng regulasyon ng fibrogenesis ay nagmumungkahi na ang mga pagkakaiba sa pagitan ng pagpapagaling na may pagpapanumbalik ng normal na istraktura at pag-andar at ang pag-unlad ng tissue fibrosis ay bunga ng pagkagambala ng lokal na balanse sa pagitan ng endocrine, paracrine at autocrine na mga kadahilanan na kumokontrol sa paglaganap at synthetic function ng fibroblasts. Ang isang espesyal na papel sa prosesong ito ay ginagampanan ng mga kadahilanan ng paglago tulad ng TGF-beta, platelet-derived growth factor, basic fibroblast growth factor, at angiotensin II, na mas kilala sa mga hemodynamic effect nito.

Ang resorption at paggamit ng idinepositong mesangial at interstitial matrix ay nangyayari sa ilalim ng pagkilos ng mga sikretong proteolytic enzymes. Ang normal na glomeruli ay naglalaman ng mga enzyme na sumisira sa matrix tulad ng serine protease (plasminogen activators, elastase) at matrix metalloproteinases (interstitial collagenase, gelatinase, stromlysin). Ang bawat isa sa mga enzyme na ito ay may mga natural na inhibitor, kung saan ang plasminogen activator inhibitor type 1 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon sa bato. Ang isang pagtaas sa pagtatago ng fibrinolytic enzyme o isang pagbawas sa aktibidad ng inhibitor ay maaaring magsulong ng resorption ng mga dating nadeposito na protina ng extracellular matrix. Kaya, ang akumulasyon ng extracellular matrix ay nangyayari dahil sa parehong pagtaas sa synthesis ng isang bilang ng mga bahagi nito at isang pagbawas sa kanilang pagkasira.

Ang ideya ng nangungunang papel ng mga karamdaman sa regulasyon ng fibrogenesis sa pag-unlad ng mga sakit sa bato ay higit na nagpapaliwanag sa hypothesis ng kahalagahan ng hemodynamic factor at glomerular hypertrophy. Bagama't mas kilala ang AN bilang isang salik na nakakaimpluwensya sa tono ng vascular, napag-alaman na ngayon na ito ay isang mahalagang salik sa paglaganap ng mga selula ng makinis na kalamnan ng vascular at mga kaugnay na mesangial cells ng renal glomeruli, induction ng kanilang synthesis ng TGF-beta, platelet-derived growth factor, at pag-activate ng TGF-beta mula sa latent form nito.

Ang papel na ginagampanan ng angiotensin II bilang isang potensyal na nakakapinsalang kadahilanan ng paglago ay maaaring bahagyang ipaliwanag ang obserbasyon na ang paggamit ng mga inhibitor ng ACE ay protektado laban sa pag-unlad ng sakit sa kawalan ng anumang mga pagbabago sa glomerular hemodynamics o pagtaas sa presyon ng glomerular capillary, ibig sabihin, ang mga mekanismo ng pagbagay sa pagkawala ng masa ng bato ay maaaring pasiglahin ang produksyon at kumilos kasabay ng mga kadahilanan na nagtataguyod ng fibrosis.

Ang isang pare-parehong tampok ng proteinuric form ng nephritis ay ang pagkakaroon ng parehong glomerular at tubulointerstitial na pamamaga. Sa mga nagdaang taon, naitatag na ang malubha at matagal na proteinuria ay kumikilos sa interstitium bilang isang panloob na lason, dahil ang reabsorption ng mga na-filter na protina ay nagpapagana sa epithelium ng proximal tubules.

Ang pag-activate ng mga tubular cell bilang tugon sa sobrang karga ng protina ay humahantong sa pagpapasigla ng mga gene na nag-encode ng mga nagpapasiklab at vasoactive na sangkap - mga proinflammatory cytokine, MCP-1 at endothelins. Ang mga sangkap na ito, na na-synthesize sa malalaking dami, ay tinatago sa pamamagitan ng mga basolateral na bahagi ng mga tubular na selula at, sa pamamagitan ng pag-akit ng iba pang mga nagpapaalab na selula, nag-aambag sa nagpapasiklab na interstitial na reaksyon, na sa karamihan ng mga anyo ng glomerulonephritis ay madalas na nauuna sa pag-unlad ng nephrosclerosis.

Ang TGF-beta ay ang pinakamahalagang fibrogenic cytokine, dahil pinahuhusay nito ang synthesis at pinipigilan ang pagkasira ng matrix, na isang malakas na chemoattractant para sa mga monocytes at fibroblast. Ang pangunahing pinagmumulan ng produksyon ng TGF-beta sa interstitial na pamamaga ay tila mga interstitial at tubular na mga cell. Ang platelet-derived growth factor ay mayroon ding fibrogenic effect at, tulad ng TGF-beta, ay maaaring magbago ng mga interstitial fibroblast sa myofibroblast. Ang AN ay ginawa rin ng mga tubular cells; pinasisigla nito ang paggawa ng TGF-beta sa mga renal tubular cells at hinihimok ang pagpapahayag ng TGF-beta sa mga fibroblast. Sa wakas, ang isa pang fibrogenic mediator ay endothelial-1, na, bilang karagdagan sa iba pang mga resident cells, ay ipinahayag ng proximal at distal tubular cells. Nagagawa nitong pasiglahin ang paglaganap ng mga fibroblast ng bato at mapahusay ang synthesis ng collagen sa kanila.