Benzodiazepines

Ang terminong "benzodiazepines" ay sumasalamin sa mga kemikal na pagkakakilanlan sa droga na may 5-aryl-1,4-benzodiazepine istraktura, na kung saan ay ang resulta ng pagsasama-sama ng bensina singsing sa pitong-membered diazepine. Sa gamot, ang iba't ibang mga benzodiazepines ay nakahanap ng malawak na aplikasyon. Ang mahusay na pag-aralan at pinaka-malawak na ginagamit para sa mga pangangailangan ng anesthesiology sa lahat ng mga bansa ay tatlong gamot: midazolam, diazepam at lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepine: isang lugar sa therapy

Sa klinikal na kawalan ng pakiramdam at intensive care benzodiazepines ay ginagamit para sa pagpapatahimik, induction ng kawalan ng pakiramdam, pagpapanatili nito para sa layunin ng pagpapatahimik kapag isinasagawa ang mga pamamagitan sa ilalim ng rehiyonal at lokal na kawalan ng pakiramdam, sa panahon ng iba't-ibang mga diagnostic pamamaraan (hal, endoscopy, endovascular surgery), pagpapatahimik sa ICU.

Bilang isang bahagi ng benzodiazepine premedication, ang mga barbiturate at antipsychotics ay halos inalis dahil sa mas kaunting hindi kanais-nais na mga epekto. Para sa layuning ito, ang gamot ay binibigyan ng pasalita. Tinutukoy ng Midazolam ang posibilidad na ito o ang kanyang layunin o appointment ay pantay (kalamangan sa mga bata); Bilang karagdagan, hindi lamang ang form ng tablet nito, kundi pati na rin ang solusyon sa pag-iniksyon, ay maaaring pangasiwaan sa loob. Ang anxiolytic at sedative effect ay mas malinaw at nagaganap nang mas mabilis sa paggamit ng midazolam. Sa lorazepam, ang pag-unlad ng mga epekto ay nangyayari nang mas mabagal. Dapat pansinin na 10 mg ng diazepam ay katumbas ng 1 hanggang 2 mg ng lorazepam o 3-5 mg ng midazolam.

Ang isang malawak na paggamit ng benzodiazepines ay natagpuan upang magbigay ng sedation sa pangangalaga ng kamalayan sa panahon ng panrehiyong at lokal na pangpamanhid. Kasabay nito, ang kanilang mga kanais-nais na pag-aari ay anxiolysis, amnesya at isang pagtaas sa nakakulong na threshold para sa lokal na anesthetics. Ang mga benzodiazepine ay dapat ibibigay sa pamamagitan ng titration hanggang sa makamit ang sapat na pagpapatahimik o dysarthria. Ito ay nakamit sa pamamagitan ng pagpapasok ng dosis ng paglo-load na sinusundan ng paulit-ulit na mga injection ng bolus o tuluy-tuloy na pagbubuhos. Hindi laging may isang sulat sa pagitan ng antas ng pagpapatahimik at amnesya (visibility ng wakefulness at kakulangan ng mga alaala nito), na dulot ng lahat ng benzodiazepines. Ngunit ang tagal ng amnesya ay lalong mahuhulaan kapag gumagamit ng lorazepam.

Sa pangkalahatan, bukod sa iba pang mga gamot na pampaginhawa-hypnotic, binibigyan ng benzodiazepines ang pinakamahusay na antas ng pagpapatahimik at amnesya.

Sa ICU, ang mga benzodiazepines ay ginagamit upang makakuha ng sedation sa napanatili na kamalayan, pati na rin para sa malalim na pagpapatahimik, upang i-synchronize ang paghinga ng pasyente sa respirator sa isang ICU. Bilang karagdagan, ang benzodiazepine ay ginagamit upang maiwasan at maaresto ang mga nagkakagulong at delirious na estado.

Ang mabilis na pagpapaunlad ng epekto, ang kawalan ng mga komplikasyon ng venous ay nagiging mas midazolam sa iba pang mga benzodiazepine para sa induction ng general anesthesia. Gayunpaman, ayon sa bilis ng pagsisimula ng pagtulog, midazolam ay mas mababa sa hypnotics mula sa ibang mga grupo, halimbawa thiopental sodium at propofol. Ang bilis ng aksyon ng benzodiazepine ay apektado ng dosis na ginamit, ang rate ng pangangasiwa, ang kalidad ng premedication, ang edad at pangkalahatang pisikal na katayuan, at ang kumbinasyon sa iba pang mga gamot. Kadalasan, ang dosis ng pagtatalaga ay binabawasan ng 20% o higit pa sa mga pasyente na higit sa 55 taong gulang at sa mga pasyente na may mataas na panganib para sa mga komplikasyon (grade III ASA (American Association of Anaesthesiologists) at sa itaas). Ang isang nakapangangatwiran kombinasyon ng dalawa o higit pang anesthetics (co-induction) ay nakakuha ng pagbawas sa halaga ng bawat gamot na pinangangasiwaan. Sa kaso ng mga panandaliang interbensyon, ang pangangasiwa ng mga dosis ng induction ng benzodiazepine ay hindi ganap na makatwiran. Pinalaki nito ang oras ng paggising.

Ang mga benzodiazepine ay may maraming mga kaso upang protektahan ang utak mula sa hypoxia at ginagamit sa mga kritikal na kondisyon. Ang pinakadakilang pagiging epektibo sa kasong ito ay nagpapakita ng midazolam, bagaman ito ay mas mababa kaysa sa mga barbiturates.

Benzodiazeninovyh antagonist flumazenil receptors na ginamit sa kawalan ng pakiramdam na kasanayan para sa panterapeutika layunin - upang alisin ang mga epekto ng benzodiazepine receptor agonists pagkatapos ng kirurhiko at mga diagnostic pamamaraan. Kasabay nito, aktibong inaalis nito ang pagtulog, pagpapatahimik at depresyon sa paghinga, sa halip na amnesia. Ang gamot ay dapat na ibibigay iv sa paraan ng titration hanggang ang nais na epekto ay makuha. Mahalagang isaalang-alang na ang mas mataas na dosis ay kinakailangan para sa mas malakas na benzodiazepines. Bilang karagdagan, dahil sa posibilidad ng pag-ulit para sa matagal na pagkilos benzodiazepines, ang paulit-ulit na dosis o pangangasiwa ng pagbubuhos ng flumazenil ay maaaring kailanganin. Ang paggamit ng flumazenil upang i-neutralize ang mga epekto ng DB ay hindi nagbibigay ng mga batayan para pahintulutan ang mga pasyente na magmaneho ng sasakyan.

Ang isa pang application ng flumazenil ay diagnostic. Ito ay ipinakilala para sa kaugalian na diagnosis ng posibleng benzodiazepine na pagkalason. Sa kasong ito, kung ang pagbawas sa antas ng pagpapatahimik ay hindi mangyayari, ang posibleng iba pang mga sanhi ng depresyon ng CNS.

Sa matagal na pagpapatahimik sa benzodiazepine, maaaring gamitin ang flumazenil upang lumikha ng isang "diagnostic window".

[6], [7], [8], [9]

Mekanismo ng aksyon at pharmacological effect

Ang mga benzodiazepines ay may maraming mga katangian na kanais-nais para sa mga anesthesiologist. CNS antas, mayroon silang iba't ibang mga pharmacological epekto ng kung saan ay sa panimula ng mahalagang gamot na pampakalma, anxiolytic (pagbabawas ng pagkabalisa), pampatulog, anticonvulsant, kalamnan relaxant at amnesic (anterograde amnesia).

Ang lahat ng kanilang mga pharmacological epekto ng benzodiazepines exhibit sa pamamagitan ng pagpapadali ng pagkilos ng GABA - ang pangunahing nagbabawal neurotransmitter sa central nervous system, pagbabalanse ang epekto ng pag-activate neurotransmitters. Ang pagtuklas sa 1970s ng benzodiazepine receptor ay higit sa lahat ay ipinaliwanag ang mekanismo ng pagkilos ng mga benzodiazepines sa central nervous system. Isa sa dalawang GABA receptor - pentametrichesky Gabaa receptor kumplikadong ay isang malaking macromolecule at naglalaman ng protina subunit (alpha, beta at gamma) na kinabibilangan ng iba't ibang ligand nagbubuklod site para sa GABA, benzodiazepines, barbiturates, alak. Maraming iba't ibang mga subunit ng parehong uri (anim na magkakaibang a, apat na beta at tatlong gamma) na may iba't ibang kakayahang bumuo ng isang channel ng klorido ay natagpuan. Istraktura receptors sa iba't-ibang mga lugar ng CNS ay maaaring naiiba (hal, alpha 1, beta at gamma2 o alfa3, beta1 at gamma2), na tumutukoy sa iba't ibang pharmacological properties. Para sa affinity sa DB, ang receptor ay dapat magkaroon ng y2 subunit. Mayroong tiyak na istruktura sa pagitan ng GABAA receptor at ang nikotinic acetylcholine receptor.

Sa pamamagitan ng nagbubuklod sa mga tiyak na mga site ng Gabaa receptor complex na matatagpuan sa lamad ng effector neuron subsynaptic, benzodiazepines mapahusay ang pakikipag-usap sa ang GABA receptor, na kung saan ay nagdaragdag ang pagbubukas ng channels para sa kloro ions. Ang nadagdagan na pagtagos ng mga klorido ions sa cell ay humahantong sa hyperpolarization ng postsynaptic lamad at ang katatagan ng neurons sa paggulo. Hindi tulad ng barbiturates, na nagdaragdag ng tagal ng pagbubukas ng mga ion channel, ang benzodiazepine ay nagdaragdag sa dalas ng kanilang pagbubukas.

Ang epekto ng benzodiazepine ay higit sa lahat ay depende sa ginamit na dosis ng gamot. Ang pagkakasunud-sunod ng hitsura ng mga sentral na epekto ay ang mga sumusunod: anticonvulsant effect, anxiolytic, banayad na pagpapatahimik, nabawasan ang konsentrasyon ng pansin, intelektwal na pagsugpo, amnesya, malalim na pagpapatahimik, relaxation, pagtulog. Ito ay ipinapalagay na ang benzodiazepine receptor nagbubuklod ng 20% ay nagbibigay anxiolysis, 30-50% capture receptor sinamahan ng pagpapatahimik at pagkawala ng malay para sa pagbibigay-buhay ay nangangailangan ng> 60% ng receptor. Marahil ang pagkakaiba sa mga epekto ng benzodiazepines sa CNS ay may kaugnayan sa epekto sa iba't ibang mga subtype ng receptor at / o iba't ibang mga halaga ng mga receptor na inookupahan.

Ito ay hindi ibinukod na ang anxiolytic, anticonvulsant at kalamnan relaxant epekto ay natanto sa pamamagitan ng Gabaa receptor, at hypnotic pagkilos ay mediated sa pamamagitan ng pagbabago sa kaltsyum Ion flux pamamagitan boltahe-nakasalalay channels. Matulog ay malapit sa physiological na may katangian EEG-phases.

Ang pinakamataas na density ng benzodiazepine receptor kinakatawan sa cortex, hypothalamus, cerebellum, hippocampus, olpaktoryo bombilya, substantia nigra at ang mas mababang mga tubercle; ang mas mababang densidad ay natagpuan sa striatum, ang mas mababang bahagi ng brainstem, at ang spinal cord. Ang antas ng modulasyon ng receptor GABA ay limitado (ang tinatawag na "limiting effect" ng benzodiazepines para sa CNS depression), na tumutukoy sa halip mataas na kaligtasan ng DB application. Ang nakapangingibabaw na lokalisasyon ng mga receptor ng GABA sa central nervous system ay tumutukoy sa minimal na epekto ng mga gamot na lampas sa limitasyon nito (minimal na epekto sa paggalaw).

Mayroong 3 uri ng mga ligand na kumikilos sa receptor ng benzodiazepine: mga agonist, mga antagonist at mga kabaligtaran na agonista. Ang pagkilos ng mga agonist (halimbawa, diazepam) ay inilarawan sa itaas. Ang mga agonist at antagonist ay may tali sa mga rehiyon ng reseptor ng parehong (o magkasanib na) rehiyon, na bumubuo ng iba't ibang mga baligtad na link dito. Ang mga antagonist (halimbawa, flumazenil) ay sumasakop sa receptor, ngunit walang aktibong aktibidad at samakatuwid ay nagbabawal sa pagkilos ng parehong mga agonist at mga kabaligtaran na agonista. Ang kabaligtaran agonist (hal., Beta-carbolines) ay nagbabawas sa pagbabawas ng epekto ng GABA, na humahantong sa pagkabalisa at pagkulong. Mayroon ding endogenous agonists na may mga benzodiazepine-like properties.

Benzodiazepines mag-iba sa pagiging epektibo para sa bawat isa sa mga pharmacological aksyon, depende sa affinity, ang stereospecificity at ang intensity ng nagbubuklod sa receptor. Ang lakas ng ligand ay natutukoy sa pamamagitan ng kanyang pagkakahawig sa benzodiazepine receptor at tagal ng epekto - isang rate ng pag-alis ng bawal na gamot mula sa receptor sa pamamagitan ng kabutihan ng kanyang hypnotic benzodiazepines sa mga sumusunod na pagkakasunod-sunod, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

Karamihan sa mga benzodiazepines, hindi katulad ng lahat ng iba pang mga gamot na pampaginhawa-hypnotic na gamot, ay may partikular na antagonistang receptor, flumazenil. Ito ay kabilang sa grupo ng imidobenzodiazepines. Sa pagkakapareho ng estruktura sa mga pangunahing benzodiazepines, ang phenyl group ng flumazenil ay pinalitan ng isang carbonyl group.

Bilang isang mapagkumpetensyang antagonist, ang flumazenil ay hindi nagpapalipat sa agonist mula sa receptor, ngunit sumasakop sa receptor kapag nahiwalay ang agonist mula rito. Dahil ang ligand na umiiral sa receptor ay tumatagal nang ilang segundo, ang receptor ay nagbubuklod sa isang agonist o antagonist. Ang receptor ay sumasakop sa ligand na iyon, na may mas mataas na pagkakahawig para sa receptor at ang konsentrasyon ay mas mataas. Ang pagkakahawig ng flumazenil sa receptor ng benzodiazepine ay napakataas at lumalampas sa mga agonist, lalo na ang diazepam. Ang konsentrasyon ng bawal na gamot sa receptor zone ay tinutukoy ng dosis na ginamit at ang rate na kung saan ito ay eliminated.

Mga epekto sa daloy ng dugo tserebral

Ang antas ng pagbaba sa MC, metabolic PMOa at ang pagbaba sa intracranial pressure ay depende sa dosis ng benzodiazepine at mas mababa sa na para sa mga barbiturates. Sa kabila ng bahagyang pagtaas sa PaCO2, ang benzodiazepines sa mga dosis ng pagtatalaga ay nagiging sanhi ng pagbawas sa MC, ngunit ang ratio ng MC at PMO2 ay hindi nagbabago.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Electroencephalographic picture

Ang isang electroencephalographic larawan ng benzodiazepine anesthesia ay nailalarawan sa pamamagitan ng hitsura ng maindayog na aktibidad ng beta. Ang pagpapahintulot sa mga epekto ng benzodiazepines sa EEG ay hindi nabanggit. Hindi tulad ng barbiturates at propofol, midazolam ay hindi nagiging sanhi ng isang isoelectric EEG.

Kapag ipinakilala ang DB, ang amplitude ng cortical SSVP ay bumababa, ang latency ng maagang potensyal ay pinaikling at ang peak latency ay pinalawak. Binabawasan din ng Midazolam ang peak amplitude ng mid-latent SVPs sa utak. Ang iba pang pamantayan para sa lalim ng benzodiazepine anesthesia ay ang pagpaparehistro ng BIS at ang AAI ™ ARX index (isang pinahusay na bersyon ng paggamot ng SVP).

Sa mga bihirang kaso, ang benzodiazepine ay nagpapalusot ng pagduduwal at pagsusuka. Nauugnay sa kanila ng ilang mga may-akda, ang antiemetic effect ay maliit at mas malamang dahil sa epekto ng pagpapatahimik.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Impluwensya sa cardiovascular system

Gamit ang ilang paggamit ng benzodiazepines ay may katamtaman na epekto sa cardiovascular system. At sa mga malulusog na paksa, at sa mga pasyente na may sakit sa puso, ang namamalaging pagbabago sa hemodynamics ay bahagyang bumaba sa presyon ng dugo dahil sa pagbaba sa OPSS. Ang rate ng puso, ang rate ng puso at ang presyon ng pagpuno ng ventricular ay naiiba sa mas maliit na lawak.

Bilang karagdagan, matapos maabot ang konsentrasyon ng timbang sa gamot sa plasma, ang pagbaba ng presyon ng dugo ay hindi mangyayari. Ipinapalagay na ang isang medyo banayad na epekto sa hemodynamics ay nauugnay sa pagpapanatili ng proteksiyong mekanismo ng pagprotekta, bagaman ang mga pagbabago sa baroreflex. Ang epekto sa presyon ng dugo ay nakasalalay sa dosis ng gamot at ito ay pinaka-binibigkas sa midazolam. Ngunit kahit na sa mataas na dosis at sa cardiosurgical pasyente, hypotension ay hindi labis. Ang pagbawas ng pre- at afterload sa mga pasyente na may congestive heart failure benzodiazepine ay maaaring kahit na dagdagan ang CB.

Ang sitwasyon ay nagbabago sa kumbinasyon ng benzodiazepines na may opioids. Sa kasong ito, ang pagbaba ng presyon ng dugo ay mas makabuluhang kaysa sa bawat bawal na gamot, dahil sa binibigkas na karagdagang epekto. Hindi pinasiyahan na ang naturang synergy ay sanhi ng pagbawas sa tono ng sympathetic nervous system. Higit pang mga makabuluhang pang-aapi ng hemodynamics ay sinusunod sa mga pasyente na may hypovolemia.

Ang benzodiazepine ay may mga maliit na analgesic properties at hindi pumipigil sa mga reaksyon sa mga traumatiko manipulasyon, lalo na, ang intubation ng trachea. Ang pinaka-angkop sa mga yugtong ito ay ang karagdagang paggamit ng mga opioid.

Impluwensiya sa sistema ng paghinga

Benzodiazepines exert sentral na epekto sa paghinga at mga katulad nito, at karamihan sa I / anesthetics, dagdagan ang threshold na antas ng carbon dioxide upang pasiglahin ang respiratory center. Ang resulta ay isang pagbawas sa volume ng paghinga (DO) at dami ng dami ng respiration (MOD). Ang rate ng pag-unlad ng depresyon sa paghinga at ang antas ng pagpapahayag nito ay mas mataas sa midazolam. Bilang karagdagan, ang mas mabilis na pangangasiwa ng gamot ay humantong sa isang mas mabilis na pag-unlad ng depresyon sa paghinga. Ang depresyon ng paghinga ay mas malinaw at tumatagal sa mga pasyente na may COPD. Lorazepam mas mababa sa midazolam at diazepam, respiratory depression, ngunit sa kumbinasyon sa opioids lahat ng benzodiazepines pilitin ang isang synergistic nagbabawal epekto sa respiratory system. Pinipigilan ng mga benzodiazepines ang paglunok at pinabalik ang aktibidad ng upper respiratory tract. Tulad ng ibang mga hypnotics, ang benzodiazepine ay maaaring maging sanhi ng paghinga ng respiratoryo. Ang posibilidad ng apnea ay depende sa dosis ng benzodiazepine na ginagamit at ang kumbinasyon sa iba pang mga gamot (opioids). Bilang karagdagan, ang dalas at kalubhaan ng depresyon sa paghinga ay nagdaragdag sa mga nakapagpapahina sa sakit at sa mga pasyente na may kapansanan. May katibayan ng isang bahagyang synergistic epekto sa paghinga ng midazolam at lokal na anesthetics pinangangasiwaan subarachnoidally.

Epekto sa gastrointestinal tract

Ang benzodiazepines ay hindi nakakaapekto sa gastrointestinal tract, kasama. Kapag pinangangasiwaan nang pasalita at may rektang pangangasiwa (midazolam). Hindi nila hinihikayat ang pagtatalaga ng enzymes sa atay.

May katibayan ng isang pagbawas sa gabi pagtatago ng gastric juice at isang pagbaba sa bituka liksiyon laban sa background ng diazepam at midazolam, ngunit ang mga manifestations ay malamang na may matagal na gamot. Sa mga bihirang kaso, kapag ang pagkuha ng benzodiazepine sa loob, pagduduwal, pagsusuka, paghihirap, dry mouth ay maaaring sundin.

[28], [29], [30], [31], [32]

Epekto sa endocrine response

May katibayan na binabawasan ng benzodiazepine ang antas ng catecholamines (cortisol). Ang property na ito ay hindi pareho para sa lahat ng benzodiazepine. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga mas mataas na kakayahan ng alprazolam sugpuin ang pagtatago ng adrenocorticotropic hormone (ACTH) at cortisol nag-aambag sa kanyang minarkahan espiritu sa paggamot ng depresyon syndromes.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Epekto sa neuromuscular transmission

Ang benzodiazepines ay walang direktang epekto sa neuromuscular transmission. Ang kanilang epekto sa miorelaxing ay ginaganap sa antas ng intercalary neurons ng spinal cord, at hindi sa paligid. Gayunpaman, ang kalubhaan ng benzodiazepine-sapilitan miorelaxation ay hindi sapat upang maisagawa ang mga operasyon ng kirurhiko. Hindi tinutukoy ng mga benzodiazepine ang paraan ng pangangasiwa ng mga relaxant, kahit na maaari nilang, sa ilang mga lawak, potentiate ang kanilang pagkilos. Sa mga eksperimento ng hayop, ang mataas na dosis ng benzodiazepine ay pinigilan ang mga impulses sa neuromuscular junction.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Iba pang mga epekto

Ang Benzodiazepines ay nagdaragdag ng pangunahing nakakulong na threshold (mahalaga kapag gumagamit ng mga lokal na anesthetics) at magagawang protektahan ang utak mula sa hypoxia sa ilang mga lawak.

Pagpaparaya

Ang pangmatagalang pangangasiwa ng benzodiazepine ay nagiging sanhi ng pagbawas sa kanilang pagiging epektibo. Ang mekanismo para sa pag-unlad ng pagpapaubaya ay hindi ganap na nauunawaan, ngunit ito ay ipinapalagay na ang matagal na pagkakalantad sa benzodiazepine ay ang sanhi ng pagbawas sa pagbubuklod sa receptor ng GABAA. Ipinapaliwanag nito ang pangangailangan para sa mas mataas na dosis ng benzodiazepines para sa anesthetizing mga pasyente na kinuha ito sa isang mahabang panahon.

Ang ipinahayag na pagpapaubaya sa benzodiazepine ay tipikal para sa mga adik sa droga. Ito ay maaaring inaasahan na lumitaw sa mga pasyente na may mga paso, na kadalasang dumaranas ng kawalan ng pakiramdam. Sa pangkalahatan, ang pagpapaubaya sa benzodiazepine ay mas malamang kaysa sa mga barbiturate.

Pharmacokinetics

Alinsunod sa tagal ng pag-aalis mula sa katawan, ang benzodiazepines ay nahahati sa 3 grupo. Para sa mga bawal na gamot na may isang mahabang T1 / 2 (> 24 na oras) ay kinabibilangan ng chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Average na haba ng pag-aalis (T1 / 2 (3 ng 5 hanggang 24 na oras) ay oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. Ang pinakamaikling T1 / 2 (<5 oras) ay may midazolam, triazolam at temazepam.

Ang benzodiazepine ay maaaring ibibigay nang pasalita, tuwiran, IM o IV.

Ang lahat ng benzodiazepine ay mga taba na natutunaw compounds. Kapag pinangangasiwaan ang tablet form ang mga ito ay mahusay at ganap na hinihigop, pangunahin sa duodenum. Ang kanilang bioavailability ay 70-90%. Ang Midazolam sa anyo ng isang pag-iniksyon ay mahusay na hinihigop mula sa digestive tract kapag natutunaw, na mahalaga sa mga kasanayan sa mga bata. Ang Midazolam ay mabilis na hinihigop at pare-pareho na pinangangasiwaan at umabot sa isang maximum na konsentrasyon ng plasma sa loob ng 30 minuto. Ang bioavailability nito sa rutang ito ng pamamahala ay umaabot sa 50%.

Maliban kung lorazepam, at midazolam benzodiazepine absorbability ng kalamnan tissue at hindi pantay at hindi kumpleto dahil sa ang kailangan upang gamitin ang isang nakatutunaw na nauugnay sa pag-unlad ng lokal na reaksyon sa / m.

Sa pagsasanay ng anesthesiology at intensive care, ang intravenous administration ng benzodiazepine ay ginusto. Ang Diazepam at lorazepam sa tubig ay hindi malulutas. Ang propylene glycol ay ginagamit bilang ang may kakayahang makabayad ng utang, na responsable para sa mga lokal na reaksyon kapag ang gamot ay pinangangasiwaan. Ang imidazole ring ng midazolam ay nagbibigay nito katatagan sa solusyon, mabilis na metabolismo, ang pinakamataas na taba solubility, at solubility sa tubig sa mababang pH. Ang Midazolam ay espesyal na inihanda sa acid buffer na may pH na 3.5, Pagsisiwalat ng imidazole singsing ay depende sa pH: sa PH <4:00 at ring binuksan natutunaw ng tubig sa PH> 4 (ang physiological halaga), ang ring magsasara at nagiging isang taba-malulusaw gamot. Ang solubility ng tubig ng midazolam ay hindi nangangailangan ng paggamit ng isang organic na pantunaw, na nagiging sanhi ng sakit kapag ang IV ay injected at pinipigilan ang pagsipsip sa IM iniksyon. Sa sistema ng sirkulasyon, ang benzodiazepine, maliban sa flumazenil, ay malakas na nauugnay sa mga protina ng plasma (80-99%). Ang mga molecule ng benzodiazepine ay medyo maliit at may mataas na taba solubility sa physiological pH. Ipinapaliwanag nito ang mas mataas na dami ng pamamahagi at ang kanilang mabilis na epekto sa central nervous system. Ang maximum drug konsentrasyon (Cmax) nakamit sa systemic sirkulasyon pagkatapos ng 1-2 na oras. Dahil sa mas mataas na solubility sa taba sa / sa isang midazolam at diazepam magkaroon ng isang mas mabilis na simula ng pagkilos kaysa sa lorazepam. Ngunit ang rate ng pagtatatag ng konsentrasyon ng ekuilibrium ng midazolam sa rehiyon ng effector ng utak ay mas mababa kaysa sa thiopental sodium at propofol. Ang simula at tagal ng isang solong bolus dosis ng benzodiazepine ay depende sa kanilang solubility sa fats.

Katulad ng pagsisimula ng pagkilos, ang tagal ng epekto ay may kaugnayan din sa konsentrasyon ng taba-solubility at sa plasma. Ang pagbubuklod ng benzodiazepine sa mga protina ng plasma kahanay sa kanilang solubility sa mga taba, i.e. Mataas na taba solubility pinatataas umiiral sa protina. Ang isang mataas na antas ng umiiral na mga protina ay naglilimita sa pagiging epektibo ng hemodialysis sa labis na dosis ng diazepam.

Ang pang-matagalang T1 / 2 sa yugto ng pag-aalis ng diazepam ay dahil sa malaking dami ng pamamahagi at mabagal na pagkuha sa atay. Ang isang mas maikli kumpara sa diazepam T1 / 2 beta lorazepam dahil sa mas mababang taba solubility at isang mas maliit na dami ng pamamahagi. Sa kabila ng mataas na taba solubility at malaking dami ng pamamahagi, midazolam ay may pinakamaikling T1 / 2 beta dahil ito ay nakuha na may isang atay higit sa iba pang mga benzodiazepines.

T1 / 2 benzodiazepine sa mga bata (maliban sa mga sanggol) ay medyo mas maikli. Sa mga matatandang pasyente at mga pasyente na may kapansanan sa pag-andar sa atay (kasama ang kasikipan), ang T1 / 2 ay maaaring makabuluhang tumaas. Lalo na makabuluhang pagtaas sa T1 / 2 (hanggang sa 6 na beses kahit na para sa midazolam) sa mataas na ekwilibrium na konsentrasyon ng benzodiazepine, na nilikha na may tuluy-tuloy na pagbubuhos para sa pagpapatahimik. Ang dami ng pamamahagi ay nadagdagan sa mga pasyente na may labis na katabaan.

Sa simula ng IR, ang konsentrasyon ng benzodiazepine sa plasma ay bumababa, at pagkatapos ng pagtatapos - ay nagdaragdag. Ang mga pagbabagong ito ay may kaugnayan sa muling pamimigay ng komposisyon ng likido mula sa aparatong sa tisyu, ang pagbabago sa bahagi ng di-protinadong bahagi ng gamot. Bilang resulta, ang T1 / 2 benzodiazepine pagkatapos ng pamamaraan, ang IR ay pinalawig.

Ang pag-aalis ng benzodiazepine ay higit sa lahat ay depende sa bilis ng biotransformation, na nangyayari sa atay. Benzodiazepines ay metabolized sa pamamagitan ng dalawang pangunahing daanan: ang microsomal oksihenasyon (N-dealkylation, aliphatic hydroxylation, o) o nagbubuklod (banghay) upang bumuo ng isang nalulusaw sa tubig glucuronides. Pamamayani ng isa sa mga daanan biotransformation ay clinically mahalagang dahil ang oxidative proseso ay maaaring mag-iba dahil sa exogenous mga kadahilanan (hal, edad, atay sakit, ang epekto ng iba pang mga gamot), at ang banghay ng mga salik na ito ay mas nakasalalay.

Dahil sa pagkakaroon ng isang imidazole ring, midazolam oxidizes mas mabilis kaysa sa iba at may isang mas makabuluhang hepatic clearance kumpara sa diazepam. Ang edad ay nagbabawas, at ang paninigarilyo ay nagdaragdag ng hepatic clearance ng diazepam. Para sa midazolam, ang mga salik na ito ay hindi makabuluhan, ngunit ang pagtaas nito ay may pag-abuso sa alkohol. Ang pang-aapi sa pag-andar ng oxidative enzymes (eg, cimetidine) ay bumababa sa clearance ng diazepam, ngunit hindi nakakaapekto sa conversion ng lorazepam. Ang hepatic clearance ng midazolam ay 5 beses na mas mataas kaysa sa lorazepam, at 10 beses na mas mataas kaysa sa diazepam. Ang hepatic clearance ng midazolam ay inhibited ng fentanyl; ang metabolismo nito ay nauugnay din sa paglahok ng cytochrome P450 isoenzymes. Dapat itong isipin na maraming mga salik ang nakakaimpluwensya sa aktibidad ng mga enzymes, kabilang. Hypoxia, mediators ng pamamaga, kaya ang pag-aalis ng midazolam sa mga pasyente sa ICU ay nagiging hindi gaanong mahuhulaan. Mayroon ding mga data sa genetic na mga katangian ng lahi ng metabolismo ng benzodiazepine, sa partikular, isang pagbawas sa hepatic clearance ng diazepam sa mga taga-Asya.

Ang metabolites ng benzodiazepines ay may iba't ibang mga aktibidad na pharmacological at maaaring maging sanhi ng isang pang-matagalang epekto sa matagal na paggamit. Ang Lorazepam ay bumubuo ng limang metabolite, na kung saan ang mga punong-guro lamang ang nagbubuklod sa glucuronide, ay hindi aktibo sa metabolismo, at mabilis na na-excreted sa ihi. Ang Diazepam ay may tatlong aktibong metabolites: desmethyldiazepam, oxazepam at temazepam. Ang Desmethyldiazepam ay metabolized nang mas matagal kaysa sa oxazepam at temazepam at bahagyang mas mababa sa kapangyarihan ng diazepam. Ang kanyang T1 / 2 ay 80-100 na oras, kaya tinutukoy nito ang kabuuang tagal ng diazepam. Kapag ang paglunok hanggang sa 90% ng diazepam ay excreted ng mga bato sa anyo ng mga glucuronides, hanggang sa 10% - na may feces at halos 2% lamang ang excreted sa ihi. Ang Flunitrazepam ay oxidized sa tatlong aktibong metabolites, ang pangunahing isa ay demethylflunitrazepam. Ang pangunahing metabolite ng midazolam alpha-hydroxymethyl-imidazolam (alpha-hydroxymidazolam) ay may 20-30% na aktibidad ng pasimula. Ito ay mabilis na conjugated at 60-80% ay excreted sa ihi sa loob ng 24 na oras. Ang dalawang iba pang metabolites ay matatagpuan sa mga maliliit na halaga. Sa mga pasyente na may normal na paggamot ng bato at hepatic, ang kahalagahan ng mga metabolite ng midazolam ay maliit.

Dahil ang pagbabago sa konsentrasyon ng benzodiazepine sa dugo ay hindi tumutugma sa mga kinetiko ng unang pagkakasunud-sunod, ang paraan ng pagbubuhos ng kanilang pangangasiwa ay dapat na gabayan ng T1 / 2 na sensitibo sa konteksto. Mula sa figure na ito ay malinaw na ang cumulating ng diazepam ay tulad na pagkatapos ng isang maikling pagbubuhos ng T1 / 2 pagpaparami tumataas. Ang oras ng paghinto ng epekto ay maaaring humigit-kumulang hinulaang lamang sa pagbubuhos ng midazolam.

Kamakailan lamang, kami ay pag-aaral ang posibilidad ng klinikal na application ng dalawang benzodiazepine-receptor agonists - RO 48-6791 at RO 48-8684, na kung saan ay may isang malaking dami ng pamamahagi at clearance kung ihahambing sa midazolam. Samakatuwid, ang pagbawi pagkatapos ng pangpamanhid ay nangyayari nang mas mabilis (humigit-kumulang 2-tiklop). Ang hitsura ng naturang mga gamot ay magdadala ng benzodiazepine na mas malapit sa propofol sa pamamagitan ng rate ng pag-unlad at pagwawakas ng pagkilos. Sa mas malayong hinaharap - ang paglikha ng benzodiazepines, mabilis na pinalalabasan ng mga esterase ng dugo.

Ang partikular na antagonist ng benzodiazepine receptors flumazenil ay maaaring matunaw sa parehong mga taba at tubig, na nagbibigay-daan sa ito ay inilabas bilang isang may tubig solusyon. Marahil ang isang relatibong mababa na kaugnayan sa mga protina ng plasma ay nagtataguyod ng mabilis na pagsisimula ng flumazenil. Ang Flumazenil ay ang pinakamaikling T1 / 2 at ang pinakamataas na clearance. Ang tampok na ito ay nagpapaliwanag ang posibilidad pharmacokinetics resedatsii sa isang relatibong mataas na dosis ng agonist pinangangasiwaan may mahusay T1 / 2- T1 / 2 higit pang mga variable sa mga bata higit sa 1 taon (20 hanggang 75 min), ngunit sa pangkalahatan ay mas maikli kaysa sa mga matatanda.

Ang Flumazenil ay halos ganap na nakapag-metabolize sa atay. Ang mga detalye ng metabolismo ay hindi sapat na pinag-aralan. Ito ay pinaniniwalaan na metabolites ng flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya acid at acid) upang mabuo ang kaukulang glucuronides na excreted sa ihi. Mayroon ding mga data sa huling pagsunog ng pagkain sa katawan ng flumazenil sa pharmacologically neutral carbonic acid. Ang kabuuang clearance ng flumazenil ay nalalapit na ang rate ng daloy ng dugo ng hepatic. Ang kanyang metabolismo at pag-aalis ay pinabagal sa mga pasyente na may kapansanan sa pag-andar sa atay. Ang agonists at antagonists ng benzodiazepine receptors ay hindi nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng bawat isa.

Pag-asa sa benzodiazepines at withdrawal syndrome

Ang mga benzodiazepines, kahit na sa mga panterapeutika, ay maaaring maging sanhi ng pagpapakandili, bilang ebedensya sa pamamagitan ng paglitaw ng mga pisikal at sikolohikal na sintomas pagkatapos ng pagbawas ng dosis o pag-withdraw ng droga. Ang mga sintomas ng pag-asa ay maaaring mabuo pagkatapos ng 6 na buwan o higit pa sa karaniwang inireseta mahina benzodiazepine. Ang kalubhaan ng mga sintomas ng pag-asa at withdrawal ay mas mababa kaysa sa iba pang mga psychotropic na gamot (halimbawa, opioids at barbiturates).

Ang mga sintomas ng pag-withdraw ay karaniwang ipinakikita sa pamamagitan ng pagkamayamutin, hindi pagkakatulog, pagyanig, pagkawala ng gana, pagpapawis, pagkalito. Ang tagal ng withdrawal syndrome ay tumutugma sa tagal ng T1 / 2 ng gamot. Karaniwan ang mga sintomas ng withdrawal sa loob ng 1-2 araw para sa maikling pagkilos at para sa 2-5 araw (minsan hanggang sa ilang linggo) para sa mga pang-kumikilos na gamot. Sa mga pasyente na may epilepsy, ang biglang pag-withdraw ng benzodiazepine ay maaaring humantong sa mga seizure.

[56], [57], [58], [59]

Pharmacological effect ng flumazenil

Ang Flumazenil ay mahina pharmacological effect sa central nervous system. Hindi ito nakakaapekto sa EEG at metabolismo sa utak. Ang pamamaraan para sa pag-aalis ng mga epekto ng benzodiazepine ay pabalik sa pagkakasunud-sunod ng kanilang simula. Ang hypnotic at sedative effect ng benzodiazepine pagkatapos ng intravenous administration ay mabilis na inalis (sa loob ng 1-2 min).

Ang Flumazenil ay hindi nagiging sanhi ng depresyon sa paghinga, hindi nakakaapekto sa sirkulasyon ng dugo, kahit na sa mataas na dosis at sa mga pasyente na may sakit sa ischemic sakit. Napakahalaga na hindi ito maging sanhi ng hyperdynamics (tulad ng naloxone) at hindi pinapataas ang antas ng catecholamines. Ang epekto nito sa benzodiazepine receptor pili, kaya ito ay hindi nagtatanggal ng analgesia at paghinga depression na dulot ng mga opioids, ay hindi baguhin ang MAC ng madaling matuyo anesthetics ay hindi nakakaimpluwensya sa mga epekto ng barbiturates at ethanol.

Contraindications sa paggamit ng benzodiazepines

Contraindications sa paggamit ng benzodiazepines ay indibidwal na hindi pagpaparaan o hypersensitivity sa mga bahagi ng form na dosis, sa partikular, sa propylene glycol. Sa anesthesiology, ang karamihan sa mga contraindication ay kamag-anak. Ang mga ito ay myasthenia gravis, malubhang sakit sa bato ng bato, ako ng tatlong buwan ng pagbubuntis, pagpapasuso, anggulo-pagsasara ng glaucoma.

Contraindication sa appointment ng isang antagonist ng benzodiazenine receptors ay nadagdagan sensitivity sa flumazenil. Bagaman walang tiyak na hatol ang katibayan ng pangyayari ng withdrawal reaksyon kapag pinangangasiwaan, flumazenil ay hindi dapat gamitin sa mga sitwasyon kung saan benzodiazepines ay ginagamit sa potensyal na buhay-pagbabanta kondisyon (eg, epilepsy, intracranial Alta-presyon, traumatiko utak pinsala sa katawan). Pag-iingat ay dapat gamitin sa mga kaso ng halo-halong gamot labis na dosis kapag benzodiazepines "cover" ang nakakalason epekto ng iba pang mga ahente (hal, cyclic antidepressants).

Ang kadahilanan na makabuluhang naglilimita sa paggamit ng flumazenil ay ang mataas na halaga nito. Ang pagkakaroon ng isang gamot ay maaaring tumaas ang dalas ng paggamit ng benzodiazepines, bagaman hindi ito nakakaapekto sa kanilang kaligtasan.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Pagpapaubaya at mga epekto

Sa pangkalahatan, ang benzodiazepine ay relatibong ligtas na mga gamot, halimbawa, kumpara sa mga barbiturate. Midazolam ay ang pinakamahusay na disimulado.

Ang spectrum at kalubhaan ng mga epekto ng benzodiazepines ay depende sa layunin, tagal ng paggamit at mga paraan ng pangangasiwa. Sa patuloy na pagtanggap, ang pagkakatulog at pagkapagod ay tipikal. Kapag gumagamit ng benzodiazepines para sa sedation, induction o pagpapanatili ng anesthesia, maaari silang maging sanhi ng depresyon sa paghinga, minarkahan at matagal na postoperative amnesia, pagpapatahimik. Ang mga natitirang epekto ay maaaring alisin sa pamamagitan ng flumazenil. Ang depresyon ng respirasyon ay inalis ng suporta sa paghinga at / o pangangasiwa ng flumazenil. Ang depression ng sirkulasyon ay bihirang nangangailangan ng tiyak na mga panukala.

Ang mga makabuluhang side effect ng diazepam at lorazepam ay ang venous irritation at naantala ang thrombophlebitis, na nauugnay sa mahinang solubility ng tubig ng gamot at paggamit ng solvents. Para sa parehong dahilan, benzodiazepines hindi malulutas sa tubig ay hindi dapat ipinakilala sa arterya. Ang kalubhaan ng lokal na nagpapawalang epekto ng benzodiazepine ay nakaayos sa sumusunod na order:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Upang mabawasan ang kalubhaan ng epekto sa panig na ito ay maaaring maging sa pamamagitan ng sapat na pagbabalat ng gamot, pagpapakilala ng gamot sa malalaking veins o pagbawas sa rate ng pangangasiwa ng gamot. Ang pagpapakilala ng diazepam bilang isang taba emulsyon sa pagbabalangkas din binabawasan nito irritant epekto. Ang aksidenteng intraarterial administration (sa partikular, flunitrazepam) ay maaaring humantong sa nekrosis.

Ang isang mahalagang bentahe ng paggamit ng benzodiazepines (lalo na midazolam) ay isang mababang posibilidad ng mga reaksiyong allergic.

Sa bihirang mga kaso, ang application ng benzodiazepines na balintuna reaksyon (paggulo, hyperactivity, pagsalakay, nangagatal kahandaan, guni-guni, hindi pagkakatulog).

Ang mga benzodiazepine ay hindi nagpapatakbo ng embryotoxic, teratogenic o mutagenic effect. Ang lahat ng iba pang nakakalason na mga epekto ay nauugnay sa labis na dosis.

Ang kaligtasan ng flumazenil ay lumampas na ng mga drug-agonist. Ito ay mahusay na pinahihintulutan ng lahat ng mga pangkat ng edad ng mga pasyente, ay hindi magkaroon ng isang lokal na nanggagalit epekto. Sa dosis na 10 beses na mas mataas kaysa sa mga inirerekomenda para sa klinikal na paggamit, hindi ito nagiging sanhi ng agonistic effect. Ang Flumazenil ay hindi nagdudulot ng mga nakakalason na reaksyon sa mga hayop, bagaman hindi naitatag ang epekto sa fetus ng tao.

Pakikipag-ugnayan

Nakikipag-ugnayan ang mga benzodiazepine sa iba't ibang mga grupo ng mga gamot, na ginagamit kapwa para sa operasyon at para sa paggamot ng pinagbabatayan at nauugnay na mga sakit.

Mga kanais-nais na kumbinasyon

Ang pinagsamang paggamit ng benzodiazepine at iba pang mga gamot para sa kawalan ng pakiramdam ay kapaki-pakinabang sa maraming aspeto, Hinahayaan ka ng kanilang synergy na bawasan ang halaga ng bawat bawal na gamot nang paisa-isa, at samakatuwid ay bawasan ang kanilang mga epekto. Bilang karagdagan, ang mga matitipid na pagtitipid ng mga mamahaling gamot ay posible na hindi masisira ang kalidad ng anesthesia.

Kadalasan, ang paggamit ng diazepam para sa premedication ay hindi nagbibigay ng ninanais na epekto. Samakatuwid ipinapayong ipagsama ito sa iba pang mga gamot. Ang kalidad ng premedication sa maraming mga paraan ay tumutukoy sa bilang ng mga injected induction agent, at samakatuwid ay ang posibilidad ng pagbuo ng mga side effect.

Bawasan ang benzodiazepines ang pangangailangan para sa opioids, barbiturates, propofol. Neutralisahin ang mga salungat na epekto ng ketamine (psychomimetic), gamma-hydroxybutyric acid (GHB) at etomidate (myoclonia). Ang lahat ng ito ay nagsisilbing batayan para sa paggamit ng mga makatuwiran na kumbinasyon ng mga gamot na ito para sa pagpapadaloy. Sa yugto ng pagpapanatili ng kawalan ng pakiramdam, ang mga kumbinasyong ito ay nagbibigay ng higit na katatagan ng kawalan ng pakiramdam at pagbabawas din ng mga oras ng paggising. Binabawasan ng Midazolam ang MAK na pabagu-bago ng anestesya (sa partikular, halothane ng 30%).

[60], [61]

Mga kumbinasyon na nangangailangan ng espesyal na pansin

Gamot na pampakalma-hypnotic epekto ng benzodiazepines ay pinahusay ng pinagsamang paggamit ng mga gamot na maging sanhi ng gitnang nerbiyos sistema depression (iba pang hypnotics, sedatives, anticonvulsants gamot, antipsychotics, antidepressants). Narcotic analgesics at alkohol, dagdagan, dagdagan ang depresyon sa paghinga at sirkulasyon ng dugo (mas malinaw na pagbaba sa OPSS at presyon ng dugo).

Elimination ng karamihan ng mga benzodiazepines at ang kanilang aktibong metabolites i-extend ng ilang mga inhibitors ng atay enzymes (erythromycin, cimetidine, omeprazole, verapamil, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, fluconazole). Kaya cimetidine ay hindi nagbabago midazolam metabolismo at iba pang paghahanda sa mga grupo sa itaas (hal, ranitidine, nitrendipine) isang cyclosporin o huwag pagbawalan ang aktibidad ng cytochrome P450 isoenzymes. Sosa valproate, midazolam displaces mula sa kanyang pagkakaugnay sa plasma protina at sa gayon ay maaaring mapahusay ang mga epekto nito. Analeptics, psychostimulants at rifampicin maaaring bawasan ang aktibidad ng diazepam, accelerating kanyang metabolismo. Scopolamine pagtaas at provokes guni-guni sedation kapag isinama sa lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Hindi Gustong mga kumbinasyon

Ang Diazepam ay hindi dapat ihalo sa isang hiringgilya sa iba pang mga gamot (bumubuo ng isang precipitate). Para sa parehong dahilan, midazolam ay hindi tugma sa alkalina solusyon.

Mga Caveat

Sa kabila ng malawak na margin ng kaligtasan ng mga benzodiazepines, ang ilang mga pag-iingat ay dapat na kinuha na may kaugnayan sa mga sumusunod na kadahilanan:

• edad. Ang pagiging sensitibo ng mga matatandang pasyente sa benzodiazepines, pati na rin sa iba pang mga gamot, ay mas mataas kaysa sa mga batang pasyente. Ito ay dahil sa ang mga mas higit na sensitivity ng gitnang nervous system receptors, ang mga pagbabago sa edad-kaugnay sa pharmacokinetics ng benzodiazepines (pagbabago sa protina nagbubuklod, binawasan daloy hepatic dugo, metabolismo at pawis). Ang mga dosis ng benzodiazepines para sa premedication at kawalan ng pakiramdam ay dapat na maging makabuluhang bawasan. Ang mga pagbabago sa edad ay may mas kaunting epekto sa glucuronization kaysa sa oxidative pathway ng benzodiazepine metabolism. Samakatuwid, sa mga matatanda, mas mainam na gamitin ang midazolam at lorazepam na nakalantad sa atay sa glucuronization, sa halip na diazepam, pinalitan ng oksihenasyon. Sa paghirang ng premedication, mahalagang isaalang-alang na ang midazolam sa mga matatanda ay maaaring mabilis na magdulot ng depresyon sa paghinga;
• tagal ng interbensyon. Iiba-iba ang tagal ng pagkilos ng benzodiazepines ay nagsasangkot ng differentiated diskarte sa kanilang mga pagpipilian sa maikling interventions (opt para sa midazolam, lalo na kapag diagnostic pamamaraan), at tiyak na matagal na mga pagpapatakbo (anumang benzodiazepines), kabilang ang: na may ipinanukalang pinalawig na artipisyal na bentilasyon (IVL);
• Kasabay na mga sakit ng sistema ng paghinga. Ang paghinga sa depresyon sa prescribing benzodiazepine sa mga pasyente na may COPD ay mas malinaw sa antas at tagal, lalo na kapag isinama sa mga opioid. Ang pag-iingat ay ibinibigay sa appointment ng benzodiazepines bilang bahagi ng premedication sa mga pasyente na may nighttime apnea syndrome;
• kasabay na sakit sa atay. Dahil sa ang katunayan na ang mga benzodiazepines halos ganap na biotransformed sa atay, ipinahayag dysfunction microsomal enzyme system at hepatic dugo daloy pagbabawas (hal, cirrhosis) retards gamot metabolismo (oksihenasyon, ngunit hindi glucuronidation). Bilang karagdagan, ang proporsyon ng libreng bahagi ng benzodiazepine sa plasma ay nagdaragdag ng dami ng pamamahagi ng gamot. Ang T1 / 2 diazepam ay maaaring dagdagan ng 5 beses. Ang sedative effect ng benzodiazepines ay nadagdagan at prolonged. Dapat din ay mapapansin na kung ang isang solong bolus pangangasiwa ng benzodiazepines ay hindi sinamahan ng makabuluhang pagbabago sa pharmacokinetics, kapag paulit-ulit na administrations o tuloy-tuloy na pagbubuhos pharmacokinetic mga pagbabagong ito ay maaaring mahayag ang kanilang mga sarili clinically. Sa mga pasyente na nag-abuso sa alkohol at droga, posible na magkaroon ng tolerance sa benzodiazepines at ang paglitaw ng mga paradoxical reaksyon ng paggulo. Sa kabilang banda, sa mga taong lasing, ang epekto ng gamot ay malamang na tumaas;
• Ang mga sakit sa bato na sinamahan ng hyperproteinuria ay nagdaragdag ng libreng bahagi ng benzodiazepines at sa gayon ay mapapahusay ang kanilang epekto. Ito ang batayan para sa titrating ang dosis ng gamot sa nais na epekto. Sa kabiguan ng bato, ang matagal na paggamit ng benzodiazepine ay karaniwang humahantong sa pagsasama ng gamot at ang kanilang mga aktibong metabolite. Samakatuwid, na may isang pagtaas sa tagal ng pagpapatahimik, ang kabuuang pinangangasiwaan dosis ay dapat mabawasan at ang dosing regimen ay dapat mabago. Sa T1 / 2, ang dami ng pamamahagi at renal clearance ng midazolam, kabiguan ng bato ay hindi apektado;
• anesthesia sa panganganak, impluwensya sa sanggol. Ang Midazolam at flunitrazepam ay tumagos sa inunan, at sa maliit na dami ay matatagpuan sa gatas ng suso. Samakatuwid, ang kanilang paggamit sa unang tatlong buwan ng pagbubuntis at paggamit sa mataas na dosis sa panahon ng paggawa at sa pagpapasuso ay hindi inirerekomenda;
• intracranial patolohiya. Paghinga depression sa ilalim ng pagkilos ng benzodiazepines na may hypercapnia-unlad ay humantong sa pagpapalawak ng tserebral vessels ng dugo at pagtaas sa ICP, na kung saan ay hindi angkop upang payagan ang mga pasyente na may intracranial mass lesyon ng mga pasyente;
• anesthesia sa isang outpatient na batayan.

Kapag gumagamit ng benzodiazepines para sa kawalan ng pakiramdam sa isang klinika, ang pamantayan para sa ligtas na pagdiskarga ay dapat na maingat na tasahin at ang mga pasyente ay dapat ipaalam na huwag itaboy ang sasakyan.

[66], [67], [68],