Benzodiazepines

Ang terminong "benzodiazepines" ay sumasalamin sa kemikal na kaugnayan sa mga gamot na may 5-aryl-1,4-benzodiazepine na istraktura, na lumitaw bilang resulta ng kumbinasyon ng isang benzene ring sa isang pitong miyembro na diazepine. Ang iba't ibang mga benzodiazepine ay natagpuan ang malawak na aplikasyon sa gamot. Tatlong gamot ang pinag-aralan nang mabuti at pinaka-malawak na ginagamit para sa mga pangangailangan ng anesthesiology sa lahat ng bansa: midazolam, diazepam at lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepines: lugar sa therapy

Sa clinical anesthesiology at intensive care, ang benzodiazepines ay ginagamit para sa premedication, induction ng anesthesia, pagpapanatili nito, para sa layunin ng sedation sa panahon ng interbensyon sa ilalim ng regional at local anesthesia, sa panahon ng iba't ibang diagnostic procedure (halimbawa, endoscopy, endovascular surgery), at sedation sa intensive care unit.

Bilang bahagi ng premedication, halos pinalitan ng benzodiazepine ang mga barbiturates at neuroleptics dahil sa mas kaunting masamang epekto. Para sa layuning ito, ang gamot ay inireseta nang pasalita o intramuscularly. Ang Midazolam ay nakikilala sa pamamagitan ng posibilidad ng pangangasiwa nito nang diretso (kalamangan sa mga bata); bilang karagdagan, hindi lamang ang form ng tablet nito, kundi pati na rin ang isang solusyon sa iniksyon ay maaaring ibigay nang pasalita. Ang anxiolytic at sedative effect ay pinaka-binibigkas at nangyayari nang mas mabilis kapag gumagamit ng midazolam. Sa lorazepam, ang pagbuo ng mga epekto ay nangyayari nang mas mabagal. Dapat itong isaalang-alang na ang 10 mg ng diazepam ay katumbas ng 1-2 mg ng lorazepam o 3-5 mg ng midazolam.

Ang mga benzodiazepine ay malawakang ginagamit upang magbigay ng conscious sedation sa panahon ng regional at local anesthesia. Ang mga partikular na kanais-nais na katangian ay kinabibilangan ng anxiolysis, amnesia, at pagtaas ng seizure threshold para sa lokal na anesthetics. Ang mga benzodiazepine ay dapat na titrated upang makamit ang sapat na sedation o dysarthria. Ito ay nakakamit sa pamamagitan ng pagbibigay ng loading dose na sinusundan ng paulit-ulit na bolus injection o tuluy-tuloy na pagbubuhos. Walang palaging pagsusulatan sa pagitan ng antas ng sedation at amnesia (hitsura ng pagpupuyat at kawalan ng memorya nito) na dulot ng lahat ng benzodiazepines. Ngunit ang tagal ng amnesia ay lalong hindi mahuhulaan sa lorazepam.

Sa pangkalahatan, bukod sa iba pang sedative-hypnotic na gamot, ang benzodiazepine ay nagbibigay ng pinakamahusay na antas ng sedation at amnesia.

Sa ICU, ang mga benzodiazepine ay ginagamit upang makamit ang conscious sedation at malalim na sedation upang i-synchronize ang paghinga ng pasyente sa ventilator sa ICU. Ginagamit din ang mga benzodiazepine upang maiwasan at gamutin ang mga seizure at delirium.

Ang mabilis na pagsisimula ng epekto at kawalan ng mga komplikasyon ng venous ay ginagawang mas gusto ang midazolam kaysa sa iba pang benzodiazepines para sa induction ng general anesthesia. Gayunpaman, sa mga tuntunin ng bilis ng pagsisimula ng pagtulog, ang midazolam ay mas mababa sa hypnotics mula sa iba pang mga grupo, tulad ng sodium thiopental at propofol. Ang bilis ng pagkilos ng benzodiazepines ay apektado ng dosis na ginamit, ang rate ng pangangasiwa, ang kalidad ng premedication, edad at pangkalahatang pisikal na katayuan, pati na rin ang kumbinasyon sa iba pang mga gamot. Karaniwan, ang induction dose ay nababawasan ng 20% o higit pa sa mga pasyente na higit sa 55 taong gulang at sa mga pasyente na may mataas na panganib ng mga komplikasyon (ASA (American Association of Anesthesiologists) class III at mas mataas). Ang isang makatwirang kumbinasyon ng dalawa o higit pang anesthetics (coinduction) ay binabawasan ang dami ng bawat gamot na ibinibigay. Sa mga panandaliang interbensyon, ang pangangasiwa ng mga induction na dosis ng benzodiazepines ay hindi ganap na makatwiran, dahil pinahaba nito ang oras ng paggising.

Ang mga benzodiazepine ay may kakayahan sa ilang mga kaso na protektahan ang utak mula sa hypoxia at ginagamit sa mga kritikal na kondisyon. Ang Midazolam ay nagpapakita ng pinakadakilang pagiging epektibo sa kasong ito, kahit na ito ay mas mababa kaysa sa barbiturates.

Ang benzodiazepine receptor antagonist flumazenil ay ginagamit sa anesthesiology para sa therapeutic purposes - upang maalis ang mga epekto ng benzodiazepine receptor agonists pagkatapos ng surgical interventions at diagnostic procedures. Sa kasong ito, mas aktibong inaalis nito ang pagtulog, sedation at respiratory depression kaysa sa amnesia. Ang gamot ay dapat ibigay sa intravenously sa pamamagitan ng titration hanggang sa makamit ang ninanais na epekto. Mahalagang isaalang-alang na ang mas malakas na benzodiazepine ay mangangailangan ng mas malaking dosis. Bilang karagdagan, dahil sa posibilidad ng muling pagpapatahimik, ang mga long-acting na benzodiazepine ay maaaring mangailangan ng paulit-ulit na dosis o pagbubuhos ng flumazenil. Ang paggamit ng flumazenil upang i-neutralize ang mga epekto ng BD ay hindi nagbibigay ng mga batayan para pahintulutan ang mga pasyente na magmaneho ng sasakyan.

Ang isa pang paggamit ng flumazenil ay diagnostic. Ito ay pinangangasiwaan para sa differential diagnosis ng posibleng pagkalason sa benzodiazepine. Sa kasong ito, kung ang antas ng pagpapatahimik ay hindi bumababa, ang iba pang mga sanhi ng depresyon ng CNS ay malamang.

Kapag nagsasagawa ng matagal na pagpapatahimik na may benzodiazepines, maaaring gamitin ang flumazenil upang lumikha ng isang "diagnostic window".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mekanismo ng pagkilos at mga epekto ng parmasyutiko

Ang mga benzodiazepine ay may maraming mga katangian na kanais-nais para sa mga anesthesiologist. Sa antas ng central nervous system, mayroon silang iba't ibang mga pharmacological effect, kung saan ang pinakamahalaga ay sedative, anxiolytic (pagbabawas ng pagkabalisa), hypnotic, anticonvulsant, muscle relaxant, at amnestic (anterograde amnesia).

Ang mga benzodiazepine ay nagsasagawa ng lahat ng kanilang mga pharmacological effect sa pamamagitan ng pagpapadali sa pagkilos ng GABA, ang pangunahing nagbabawal na neurotransmitter sa CNS, na binabalanse ang epekto ng pag-activate ng mga neurotransmitter. Ang pagtuklas ng benzodiazepine receptor noong 1970s ay higit na ipinaliwanag ang mekanismo ng pagkilos ng benzodiazepines sa CNS. Ang isa sa dalawang GABA receptor, ang GABA receptor pentametric complex, ay isang malaking macromolecule at naglalaman ng mga subdivision ng protina (alpha, beta, at gamma) na kinabibilangan ng iba't ibang ligand binding site para sa GABA, benzodiazepines, barbiturates, at alkohol. Maraming iba't ibang mga subunit ng parehong uri ang natuklasan (anim na magkakaibang a, apat na beta, at tatlong gamma) na may iba't ibang kakayahan upang bumuo ng isang chloride channel. Maaaring iba ang istruktura ng mga receptor sa iba't ibang bahagi ng CNS (hal., alpha1, beta, at gamma2 o alpha3, beta1, at gamma2), na tumutukoy sa iba't ibang mga katangian ng parmasyutiko. Para sa affinity sa BD, ang receptor ay dapat magkaroon ng γ2 subunit. Mayroong tiyak na pagkakaugnay sa istruktura sa pagitan ng GABAA receptor at ng nicotinic acetylcholine receptor.

Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga partikular na site ng GABAA receptor complex na matatagpuan sa subsynaptic membrane ng effector neuron, pinapalakas ng benzodiazepines ang koneksyon ng receptor sa GABA, na nagpapataas ng pagbubukas ng mga channel para sa mga chloride ions. Ang pagtaas ng pagtagos ng mga chloride ions sa cell ay humahantong sa hyperpolarization ng postsynaptic membrane at ang paglaban ng mga neuron sa paggulo. Hindi tulad ng mga barbiturates, na nagpapataas ng tagal ng pagbubukas ng ion channel, pinapataas ng benzodiazepines ang dalas ng kanilang pagbubukas.

Ang epekto ng benzodiazepines ay higit na nakasalalay sa dosis ng gamot na ginamit. Ang pagkakasunud-sunod ng paglitaw ng mga sentral na epekto ay ang mga sumusunod: anticonvulsant effect, anxiolytic effect, banayad na sedation, nabawasan ang konsentrasyon, intelektwal na pagsugpo, amnesia, malalim na sedation, relaxation, pagtulog. Ipinapalagay na ang pagbubuklod ng benzodiazepine receptor ng 20% ay nagbibigay ng anxiolysis, ang pagkuha ng 30-50% ng receptor ay sinamahan ng sedation, at ang pagpapasigla ng> 60% ng receptor ay kinakailangan upang patayin ang kamalayan. Posible na ang pagkakaiba sa mga epekto ng benzodiazepines sa CNS ay nauugnay sa epekto sa iba't ibang mga subtype ng receptor at / o sa iba't ibang bilang ng mga sinasakop na mga receptor.

Posible rin na ang anxiolytic, anticonvulsant at muscle relaxant effect ay natanto sa pamamagitan ng GABAA receptor, at ang hypnotic na epekto ay pinapamagitan sa pamamagitan ng pagbabago ng daloy ng mga calcium ions sa pamamagitan ng mga potensyal na umaasa na channel. Ang pagtulog ay malapit sa pisyolohikal na may katangian nitong mga yugto ng EEG.

Ang pinakamataas na density ng benzodiazepine receptors ay matatagpuan sa cerebral cortex, hypothalamus, cerebellum, hippocampus, olfactory bulb, substantia nigra, at inferior colliculus; Ang mas mababang density ay matatagpuan sa striatum, ibabang bahagi ng brainstem, at spinal cord. Ang antas ng GABA receptor modulation ay limitado (ang tinatawag na "marginal effect" ng benzodiazepines kaugnay sa CNS depression), na tumutukoy sa medyo mataas na kaligtasan ng paggamit ng BD. Ang nangingibabaw na lokalisasyon ng mga receptor ng GABA sa CNS ay tumutukoy sa minimal na epekto ng mga gamot sa labas nito (minimal circulatory effects).

May tatlong uri ng ligand na kumikilos sa benzodiazepine receptor: agonists, antagonists, at inverse agonists. Ang pagkilos ng mga agonist (hal., diazepam) ay inilarawan sa itaas. Ang mga agonist at antagonist ay nagbibigkis sa parehong (o nagsasapawan) na mga site sa receptor, na bumubuo ng iba't ibang nababaligtad na mga bono dito. Ang mga antagonist (hal., flumazenil) ay sumasakop sa receptor ngunit walang sariling aktibidad at samakatuwid ay hinaharangan ang pagkilos ng parehong mga agonist at inverse agonist. Binabawasan ng mga inverse agonist (hal., beta-carboline) ang pagbabawal na epekto ng GABA, na humahantong sa pagkabalisa at mga seizure. Mayroon ding mga endogenous agonist na may mga katangiang tulad ng benzodiazepine.

Ang mga benzodiazepine ay nag-iiba sa potency para sa bawat pharmacological action, depende sa affinity, stereospecificity, at intensity ng binding sa receptor. Ang potency ng ligand ay tinutukoy ng pagkakaugnay nito para sa benzodiazepine receptor, at ang tagal ng epekto ay tinutukoy ng rate ng pag-alis ng gamot mula sa receptor. Ang pagkakasunud-sunod ng potency ng hypnotic action ng benzodiazepines ay lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Karamihan sa mga benzodiazepine, hindi tulad ng lahat ng iba pang mga sedative-hypnotic agent, ay may isang tiyak na receptor antagonist - flumazenil. Ito ay kabilang sa grupo ng imidobenzodiazepines. Sa pagkakatulad ng istruktura sa pangunahing benzodiazepine, ang pangkat ng phenyl sa flumazenil ay pinalitan ng isang pangkat ng carbonyl.

Bilang isang mapagkumpitensyang antagonist, hindi pinapalitan ng flumazenil ang agonist mula sa receptor, ngunit sinasakop ang receptor sa sandali ng paghihiwalay ng agonist mula dito. Dahil ang panahon ng ligand-receptor binding ay tumatagal ng hanggang ilang segundo, isang dynamic na pag-renew ng receptor na nagbubuklod sa agonist o antagonist ay nangyayari. Ang receptor ay inookupahan ng ligand na may mas mataas na pagkakaugnay para sa receptor at na ang konsentrasyon ay mas mataas. Ang affinity ng flumazenil para sa benzodiazepine receptor ay napakataas at lumalampas sa mga agonist, lalo na ang diazepam. Ang konsentrasyon ng gamot sa receptor zone ay tinutukoy ng dosis na ginamit at ang rate ng pag-aalis nito.

Epekto sa daloy ng dugo ng tserebral

Ang antas ng pagbawas ng MC, metabolic PMOa at pagbaba ng intracranial pressure ay nakasalalay sa dosis ng benzodiazepine at mas mababa sa barbiturates. Sa kabila ng bahagyang pagtaas sa PaCO2, ang mga benzodiazepine sa mga induction dose ay nagdudulot ng pagbaba sa MC, ngunit ang ratio ng MC at PMO2 ay hindi nagbabago.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Electroencephalographic na larawan

Ang electroencephalographic pattern sa panahon ng benzodiazepine anesthesia ay nailalarawan sa pamamagitan ng paglitaw ng ritmikong aktibidad ng beta. Walang tolerance sa mga epekto ng benzodiazepines sa EEG ay sinusunod. Hindi tulad ng barbiturates at propofol, ang midazolam ay hindi nagiging sanhi ng isoelectric EEG.

Kapag pinangangasiwaan ang BD, bumababa ang amplitude ng mga cortical SSEP, pinaikli ang latency ng maagang potensyal, at pinahaba ang peak latency. Binabawasan din ng Midazolam ang amplitude ng mga taluktok ng mid-latency SEPs ng utak. Ang iba pang pamantayan para sa lalim ng benzodiazepine anesthesia ay ang pagpaparehistro ng BIS at ang AAI™ ARX index (isang pinahusay na bersyon ng pagproseso ng SEP).

Ang mga benzodiazepine ay bihirang nagdudulot ng pagduduwal at pagsusuka. Ang antiemetic effect na iniuugnay sa kanila ng ilang mga may-akda ay maliit at mas malamang dahil sa sedative effect.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Epekto sa cardiovascular system

Kapag ginamit nang mag-isa, ang benzodiazepine ay may katamtamang epekto sa cardiovascular system. Sa parehong malusog na paksa at mga pasyente na may sakit sa puso, ang nangingibabaw na pagbabago sa hemodynamic ay isang bahagyang pagbaba sa presyon ng dugo dahil sa pagbaba sa kabuuang peripheral vascular resistance. Ang rate ng puso, cardiac output, at ventricular filling pressure ay binago sa mas mababang lawak.

Bilang karagdagan, kapag ang gamot ay umabot sa balanse sa plasma, walang karagdagang pagbawas sa presyon ng dugo. Ipinapalagay na ang gayong medyo banayad na epekto sa hemodynamics ay nauugnay sa pagpapanatili ng mga mekanismo ng proteksiyon na pinabalik, bagaman nagbabago ang baroreflex. Ang epekto sa presyon ng dugo ay nakasalalay sa dosis ng gamot at pinaka-binibigkas sa midazolam. Gayunpaman, kahit na sa mataas na dosis at sa mga pasyente ng cardiac surgery, ang hypotension ay hindi labis. Sa pamamagitan ng pagbabawas ng pre- at afterload sa mga pasyenteng may congestive heart failure, ang benzodiazepines ay maaari pang magpapataas ng cardiac output.

Ang sitwasyon ay nagbabago kapag ang benzodiazepines ay pinagsama sa mga opioid. Sa kasong ito, ang pagbaba sa presyon ng dugo ay mas makabuluhan kaysa sa bawat gamot, dahil sa binibigkas na epekto ng additive. Posible na ang naturang synergism ay dahil sa pagbawas sa tono ng sympathetic nervous system. Ang mas makabuluhang hemodynamic depression ay sinusunod sa mga pasyente na may hypovolemia.

Ang mga benzodiazepine ay may maliit na analgesic na katangian at hindi pinipigilan ang reaksyon sa mga traumatikong manipulasyon, lalo na sa tracheal intubation. Ang karagdagang paggamit ng mga opioid ay pinaka-makatwiran sa mga naturang yugto.

Epekto sa respiratory system

Ang mga benzodiazepine ay may sentral na epekto sa paghinga at, tulad ng karamihan sa mga intravenous anesthetics, pinapataas ang antas ng threshold ng carbon dioxide para sa pagpapasigla ng respiratory center. Ang resulta ay pagbaba ng tidal volume (TV) at minute respiratory volume (MV). Ang rate ng pag-unlad ng respiratory depression at ang antas ng kalubhaan nito ay mas mataas sa midazolam. Bilang karagdagan, ang isang mas mabilis na pangangasiwa ng gamot ay humahantong sa isang mas mabilis na pag-unlad ng respiratory depression. Ang depresyon sa paghinga ay mas malinaw at mas tumatagal sa mga pasyenteng may COPD. Pinipigilan ng Lorazepam ang paghinga sa mas mababang lawak kaysa sa midazolam at diazepam, ngunit kasabay ng mga opioid, ang lahat ng benzodiazepine ay may synergistic na depressive na epekto sa respiratory system. Pinipigilan ng mga benzodiazepine ang swallowing reflex at ang reflex activity ng upper respiratory tract. Tulad ng iba pang hypnotics, ang benzodiazepines ay maaaring maging sanhi ng respiratory arrest. Ang posibilidad ng apnea ay depende sa dosis ng benzodiazepine na ginamit at ang kumbinasyon sa iba pang mga gamot (opioids). Bilang karagdagan, ang dalas at kalubhaan ng respiratory depression ay tumataas sa mga nakakapanghina na sakit at sa mga matatandang pasyente. Mayroong katibayan ng isang bahagyang synergistic na epekto sa paghinga ng midazolam at lokal na anesthetics na pinangangasiwaan ng subarachnoidally.

Epekto sa gastrointestinal tract

Ang mga benzodiazepine ay walang masamang epekto sa gastrointestinal tract, kabilang ang kapag iniinom nang pasalita at kapag ibinibigay sa tumbong (midazolam). Hindi sila nagiging sanhi ng induction ng mga enzyme sa atay.

Mayroong katibayan ng pagbaba ng pagtatago sa gabi ng gastric juice at mas mabagal na motility ng bituka kapag kumukuha ng diazepam at midazolam, ngunit ang mga pagpapakita na ito ay malamang na may matagal na paggamit ng gamot. Sa mga bihirang kaso, ang pagduduwal, pagsusuka, hiccups, at tuyong bibig ay maaaring mangyari kapag umiinom ng benzodiazepine nang pasalita.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Epekto sa tugon ng endocrine

May katibayan na ang benzodiazepine ay nagpapababa ng mga antas ng catecholamine (cortisol). Ang property na ito ay hindi pareho para sa lahat ng benzodiazepines. Ito ay pinaniniwalaan na ang pagtaas ng kakayahan ng alprazolam na sugpuin ang adrenocorticotropic hormone (ACTH) at pagtatago ng cortisol ay nakakatulong sa malinaw na pagiging epektibo nito sa paggamot ng mga depressive syndrome.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Epekto sa paghahatid ng neuromuscular

Ang mga benzodiazepine ay walang direktang epekto sa neuromuscular transmission. Ang kanilang muscle relaxant effect ay nangyayari sa antas ng interneurons ng spinal cord, hindi sa periphery. Gayunpaman, ang kalubhaan ng pagpapahinga ng kalamnan na dulot ng benzodiazepines ay hindi sapat para sa pagsasagawa ng mga interbensyon sa kirurhiko. Hindi tinutukoy ng mga benzodiazepine ang paraan ng pangangasiwa ng mga relaxant, bagaman maaari nilang palakasin ang epekto nito sa ilang lawak. Sa mga eksperimento ng hayop, ang mataas na dosis ng benzodiazepine ay pinigilan ang pagpapadaloy ng mga impulses sa kahabaan ng neuromuscular junction.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Iba pang mga epekto

Ang mga benzodiazepine ay nagdaragdag sa pangunahing threshold ng seizure (mahalaga kapag gumagamit ng lokal na anesthetics) at nagagawang protektahan ang utak mula sa hypoxia.

Pagpaparaya

Ang pangmatagalang pangangasiwa ng benzodiazepines ay nagdudulot ng pagbaba sa bisa ng mga ito. Ang mekanismo ng pagpapaunlad ng pagpapaubaya ay hindi lubos na nauunawaan, ngunit iminumungkahi na ang matagal na pagkakalantad sa benzodiazepines ay nagiging sanhi ng pagbaba ng pagbubuklod sa GABAA receptor. Ipinapaliwanag nito ang pangangailangang gumamit ng mas mataas na dosis ng benzodiazepines para sa anesthesia sa mga pasyenteng umiinom ng mga ito sa mahabang panahon.

Ang markang pagpapaubaya sa benzodiazepines ay tipikal ng mga adik sa droga. Ito ay maaaring asahan na mangyari sa mga pasyenteng nasusunog na sumasailalim sa madalas na pagbabago ng dressing sa ilalim ng anesthesia. Sa pangkalahatan, ang pagpapaubaya sa mga benzodiazepine ay mas malamang kaysa sa mga barbiturates.

Pharmacokinetics

Ayon sa tagal ng pag-aalis mula sa katawan, ang mga benzodiazepine ay nahahati sa 3 grupo. Kasama sa mga gamot na may mahabang T1/2 (> 24 h) ang chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Ang Oxazepam, lorazepam, flunitrazepam ay may average na tagal ng pag-aalis (T1/2 (3 mula 5 hanggang 24 h). Ang Midazolam, triazolam at temazepam ay may pinakamaikling T1/2 (< 5 h).

Ang mga benzodiazepine ay maaaring ibigay nang pasalita, rectally, intramuscularly, o intravenously.

Ang lahat ng benzodiazepine ay mga compound na natutunaw sa taba. Kapag kinuha nang pasalita sa anyo ng tablet, sila ay mahusay at ganap na hinihigop, pangunahin sa duodenum. Ang kanilang bioavailability ay 70-90%. Ang Midazolam sa anyo ng isang solusyon sa iniksyon ay mahusay na hinihigop mula sa gastrointestinal tract kapag kinuha nang pasalita, na mahalaga sa pagsasanay sa bata. Ang Midazolam ay mabilis na hinihigop kapag pinangangasiwaan ng rectally at umabot sa maximum na konsentrasyon sa plasma sa loob ng 30 minuto. Ang bioavailability nito sa rutang ito ng pangangasiwa ay lumalapit sa 50%.

Maliban sa lorazepam at midazolam, ang pagsipsip ng benzodiazepines mula sa tissue ng kalamnan ay hindi kumpleto at hindi pantay at, dahil sa pangangailangan na gumamit ng solvent, ay nauugnay sa pagbuo ng mga lokal na reaksyon kapag pinangangasiwaan ng intramuscularly.

Sa pagsasagawa ng anesthesiology at intensive care, ang intravenous na ruta ng pangangasiwa ng benzodiazepine ay mas kanais-nais. Ang diazepam at lorazepam ay hindi matutunaw sa tubig. Ang propylene glycol ay ginagamit bilang isang solvent, na responsable para sa mga lokal na reaksyon kapag pinangangasiwaan ang gamot. Ang imidazole ring ng midazolam ay nagbibigay dito ng katatagan sa solusyon, mabilis na metabolismo, ang pinakamataas na lipid solubility, at solubility sa tubig sa mababang pH. Ang Midazolam ay espesyal na inihanda sa isang acidic buffer na may pH na 3.5, dahil ang pagbubukas ng imidazole ring ay nakasalalay sa pH: sa pH <4, ang singsing ay bukas at ang gamot ay nalulusaw sa tubig, sa pH > 4 (physiological values), ang singsing ay nagsasara at ang gamot ay nagiging lipid-soluble. Ang water solubility ng midazolam ay hindi nangangailangan ng paggamit ng isang organic na solvent, na nagiging sanhi ng sakit kapag ibinibigay sa intravenously at pinipigilan ang pagsipsip kapag pinangangasiwaan ng intramuscularly. Sa sistematikong sirkulasyon, ang mga benzodiazepine, maliban sa flumazenil, ay malakas na nakagapos sa mga protina ng plasma (80-99%). Ang mga molekula ng benzodiazepine ay medyo maliit at lubos na natutunaw sa lipid sa physiological pH. Ipinapaliwanag nito ang kanilang medyo mataas na dami ng pamamahagi at mabilis na epekto sa central nervous system. Ang pinakamataas na konsentrasyon ng gamot (Cmax) sa systemic na sirkulasyon ay naabot pagkatapos ng 1-2 oras. Dahil sa kanilang higit na solubility sa mga taba, ang midazolam at diazepam ay may mas mabilis na pagsisimula ng pagkilos kaysa sa lorazepam kapag pinangangasiwaan nang intravenously. Gayunpaman, ang rate ng pagtatatag ng konsentrasyon ng equilibrium ng midazolam sa effector zone ng utak ay makabuluhang mas mababa kaysa sa sodium thiopental at propofol. Ang simula at tagal ng pagkilos ng isang bolus na dosis ng benzodiazepine ay nakasalalay sa kanilang solubility sa mga taba.

Tulad ng simula ng pagkilos, ang tagal ng epekto ay nauugnay din sa lipid solubility at konsentrasyon ng gamot sa plasma. Ang pagbubuklod ng benzodiazepines sa mga protina ng plasma ay kahanay ng kanilang lipid solubility, ibig sabihin, ang mataas na lipid solubility ay nagpapataas ng protein binding. Nililimitahan ng mataas na protein binding ang bisa ng hemodialysis sa overdose ng diazepam.

Ang mahabang T1/2 sa yugto ng pag-aalis ng diazepam ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng malaking dami ng pamamahagi nito at mabagal na pagkuha sa atay. Ang mas maikling T1/2 beta ng lorazepam kumpara sa diazepam ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng mas mababang lipid solubility nito at mas maliit na dami ng pamamahagi. Sa kabila ng mataas na lipid solubility nito at malaking dami ng pamamahagi, ang midazolam ang may pinakamaikling T1/2 beta dahil ito ay kinukuha ng atay sa mas mataas na rate kaysa sa iba pang benzodiazepines.

Ang T1/2 ng benzodiazepine sa mga bata (maliban sa mga sanggol) ay medyo mas maikli. Sa mga matatandang pasyente at mga pasyente na may kapansanan sa paggana ng atay (kabilang ang congestive nature), ang T1/2 ay maaaring tumaas nang malaki. Ang pagtaas sa T1/2 ay lalong makabuluhan (hanggang sa 6 na beses kahit para sa midazolam) sa mataas na equilibrium na konsentrasyon ng benzodiazepine na nilikha sa panahon ng tuluy-tuloy na pagbubuhos para sa pagpapatahimik. Ang dami ng pamamahagi ay nadagdagan sa mga pasyenteng napakataba.

Sa simula ng IR, bumababa ang konsentrasyon ng benzodiazepine sa plasma, at pagkatapos makumpleto, tumataas ito. Ang ganitong mga pagbabago ay nauugnay sa muling pamamahagi ng komposisyon ng likido mula sa aparato hanggang sa mga tisyu, isang pagbabago sa proporsyon ng bahagi ng gamot na hindi nakagapos sa protina. Bilang resulta, ang T1/2 ng benzodiazepine pagkatapos ma-extend ang IR procedure.

Ang pag-aalis ng benzodiazepine ay higit na nakasalalay sa bilis ng biotransformation na nangyayari sa atay. Ang mga benzodiazepine ay na-metabolize sa pamamagitan ng dalawang pangunahing daanan: microsomal oxidation (N-dealkylation, o aliphatic hydroxylation) o conjugation upang bumuo ng mas maraming nalulusaw sa tubig na glucuronides. Ang pamamayani ng isa sa mga biotransformation pathway ay mahalaga sa klinika, dahil ang mga proseso ng oxidative ay maaaring mabago ng mga panlabas na salik (hal., edad, sakit sa atay, ang pagkilos ng iba pang mga gamot), habang ang conjugation ay hindi gaanong nakadepende sa mga salik na ito.

Dahil sa pagkakaroon ng imidazole ring, ang midazolam ay na-oxidized nang mas mabilis kaysa sa iba at may mas malaking hepatic clearance kumpara sa diazepam. Bumababa ang edad, at pinapataas ng paninigarilyo ang hepatic clearance ng diazepam. Para sa midazolam, ang mga salik na ito ay hindi makabuluhan, ngunit ang clearance nito ay tumataas sa pag-abuso sa alkohol. Ang pagsugpo sa pag-andar ng oxidative enzymes (halimbawa, cimetidine) ay binabawasan ang clearance ng diazepam, ngunit hindi nakakaapekto sa conversion ng lorazepam. Ang hepatic clearance ng midazolam ay 5 beses na mas mataas kaysa sa lorazepam, at 10 beses na mas mataas kaysa sa diazepam. Ang hepatic clearance ng midazolam ay pinipigilan ng fentanyl, dahil ang metabolismo nito ay nauugnay din sa pakikilahok ng cytochrome P450 isoenzymes. Dapat itong isipin na maraming mga kadahilanan ang nakakaapekto sa aktibidad ng mga enzyme, kabilang ang hypoxia, nagpapasiklab na mga tagapamagitan, kaya ang pag-aalis ng midazolam sa mga pasyente sa intensive care unit ay nagiging hindi maganda ang predictable. Mayroon ding katibayan ng genetic na mga katangian ng lahi ng metabolismo ng benzodiazepine, sa partikular, isang pagbaba sa hepatic clearance ng diazepam sa mga Asyano.

Ang mga metabolite ng benzodiazepine ay may iba't ibang aktibidad sa parmasyutiko at maaaring magdulot ng matagal na epekto sa pangmatagalang paggamit. Ang Lorazepam ay bumubuo ng limang metabolites, kung saan ang pangunahing isa lamang ang nagbubuklod sa glucuronide, ay metabolically hindi aktibo at mabilis na pinalabas sa ihi. Ang Diazepam ay may tatlong aktibong metabolite: desmethyldiazepam, oxazepam at temazepam. Ang desmethyldiazepam ay na-metabolize nang mas mahaba kaysa sa oxazepam at temazepam at bahagyang mas mababa ang potency sa diazepam. Ang T1/2 nito ay 80-100 na oras, dahil dito tinutukoy nito ang kabuuang tagal ng pagkilos ng diazepam. Kapag kinuha nang pasalita, hanggang sa 90% ng diazepam ay pinalabas ng mga bato bilang glucuronides, hanggang sa 10% - na may mga dumi at halos 2% lamang ang pinalabas sa ihi na hindi nagbabago. Ang Flunitrazepam ay na-oxidize sa tatlong aktibong metabolite, ang pangunahing isa ay demethylflunitrazepam. Ang pangunahing metabolite ng midazolam, alpha-hydroxymethylmidazolam (alpha-hydroxymidazolam), ay may 20-30% ng aktibidad ng precursor nito. Ito ay mabilis na conjugated at 60-80% ay excreted sa ihi sa loob ng 24 na oras. Ang iba pang dalawang metabolite ay matatagpuan sa maliit na halaga. Sa mga pasyente na may normal na bato at hepatic function, ang kahalagahan ng midazolam metabolites ay mababa.

Dahil ang pagbabago sa konsentrasyon ng benzodiazepine sa dugo ay hindi tumutugma sa first-order kinetics, ang context-sensitive na T1/2 ay dapat gamitin bilang gabay kapag pinangangasiwaan ang mga ito sa pamamagitan ng pagbubuhos. Ito ay malinaw mula sa figure na ang akumulasyon ng diazepam ay tulad na pagkatapos ng isang maikling pagbubuhos T1/2 ay nagdaragdag ng maraming beses. Ang oras ng pagwawakas ng epekto ay maaaring mahuhulaan lamang sa pamamagitan ng pagbubuhos ng midazolam.

Kamakailan lamang, ang mga posibilidad ng klinikal na aplikasyon ng dalawang benzodiazepine receptor agonist - RO 48-6791 at RO 48-8684, na may mas malaking dami ng pamamahagi at clearance kumpara sa midazolam, ay pinag-aralan. Samakatuwid, ang pagbawi mula sa kawalan ng pakiramdam ay nangyayari nang mas mabilis (humigit-kumulang 2 beses). Ang hitsura ng mga naturang gamot ay magdadala ng benzodiazepines na mas malapit sa propofol sa bilis ng pag-unlad at pagtatapos ng pagkilos. Sa mas malayong hinaharap - ang paglikha ng mga benzodiazepine na mabilis na na-metabolize ng mga esterase ng dugo.

Ang partikular na benzodiazepine receptor antagonist na flumazenil ay natutunaw sa parehong taba at tubig, na nagpapahintulot na ito ay mailabas bilang isang may tubig na solusyon. Marahil, ang medyo mababang pagbubuklod sa mga protina ng plasma ay nag-aambag sa mabilis na pagsisimula ng pagkilos ng flumazenil. Ang Flumazenil ay may pinakamaikling T1/2 at pinakamataas na clearance. Ipinapaliwanag ng tampok na pharmacokinetic na ito ang posibilidad ng resedation na may medyo mataas na dosis ng ibinibigay na agonist na may mahabang T1/2 - T1/2 ay mas variable sa mga bata na higit sa 1 taong gulang (mula 20 hanggang 75 min), ngunit sa pangkalahatan ay mas maikli kaysa sa mga matatanda.

Ang Flumazenil ay halos ganap na na-metabolize sa atay. Ang mga detalye ng metabolismo ay hindi pa ganap na nauunawaan. Ito ay pinaniniwalaan na ang mga metabolite ng flumazenil (N-desmethylflumazenil, N-desmethylflumazenilic acid, at flumazenilic acid) ay bumubuo ng kaukulang glucuronides, na pinalabas sa ihi. Mayroon ding katibayan ng huling metabolismo ng flumazenil sa pharmacologically neutral na carbonic acid. Ang kabuuang clearance ng flumazenil ay lumalapit sa rate ng hepatic na daloy ng dugo. Ang metabolismo at pag-aalis nito ay mas mabagal sa mga pasyente na may kapansanan sa paggana ng atay. Ang mga agonist at antagonist ng benzodiazepine receptor ay hindi nakakaapekto sa mga pharmacokinetics ng bawat isa.

Benzodiazepine dependence at withdrawal syndrome

Ang mga benzodiazepine, kahit na sa mga panterapeutika na dosis, ay maaaring maging sanhi ng pag-asa, bilang ebidensya ng paglitaw ng mga pisikal at sikolohikal na sintomas pagkatapos ng pagbawas ng dosis o pag-alis ng gamot. Maaaring magkaroon ng mga sintomas ng dependence pagkatapos ng 6 na buwan o higit pa sa paggamit ng mga karaniwang inireresetang mahinang benzodiazepine. Ang kalubhaan ng mga pagpapakita ng dependence at withdrawal syndrome ay makabuluhang mas mababa kaysa sa iba pang mga psychotropic na gamot (halimbawa, mga opioid at barbiturates).

Karaniwang kasama sa mga sintomas ng withdrawal ang pagkamayamutin, hindi pagkakatulog, panginginig, pagkawala ng gana, pagpapawis, at pagkalito. Ang tiyempo ng pagbuo ng withdrawal syndrome ay tumutugma sa tagal ng T1/2 ng gamot. Karaniwang lumilitaw ang mga sintomas ng withdrawal sa loob ng 1-2 araw para sa mga gamot na panandaliang kumikilos at sa loob ng 2-5 araw (minsan hanggang ilang linggo) para sa mga gamot na matagal na kumikilos. Sa mga pasyente na may epilepsy, ang biglang pag-alis ng benzodiazepine ay maaaring humantong sa mga seizure.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Mga epekto ng pharmacological ng flumazenil

Ang Flumazenil ay may mahinang pharmacological effect sa central nervous system. Hindi ito nakakaapekto sa EEG at metabolismo ng utak. Ang pagkakasunud-sunod ng pag-aalis ng mga epekto ng benzodiazepine ay ang kabaligtaran ng pagkakasunud-sunod ng kanilang simula. Ang hypnotic at sedative effect ng benzodiazepine pagkatapos ng intravenous administration ay mabilis na naalis (sa loob ng 1-2 minuto).

Ang Flumazenil ay hindi nagiging sanhi ng respiratory depression, hindi nakakaapekto sa sirkulasyon ng dugo kahit na sa mataas na dosis at sa mga pasyente na may coronary heart disease. Napakahalaga na hindi ito nagiging sanhi ng hyperdynamia (tulad ng naloxone) at hindi nagpapataas ng antas ng catecholamines. Ang epekto nito sa benzodiazepine receptors ay pumipili, kaya hindi nito inaalis ang analgesia at respiratory depression na dulot ng opioids, hindi binabago ang MAC ng volatile anesthetics, hindi nakakaapekto sa mga epekto ng barbiturates at ethanol.

Contraindications sa paggamit ng benzodiazepines

Ang mga kontraindikasyon sa paggamit ng benzodiazepines ay indibidwal na hindi pagpaparaan o hypersensitivity sa mga bahagi ng form ng dosis, lalo na sa propylene glycol. Sa anesthesiology, karamihan sa mga kontraindikasyon ay kamag-anak. Ang mga ito ay myasthenia, malubhang hepatic at renal failure, ang unang trimester ng pagbubuntis, pagpapasuso, at closed-angle glaucoma.

Contraindication sa paggamit ng benzodiazepine receptor antagonists ay hypersensitivity sa flumazenil. Bagama't walang nakakumbinsi na ebidensya ng withdrawal reactions kapag ito ay ibinibigay, ang flumazenil ay hindi inirerekomenda sa mga sitwasyon kung saan ang benzodiazepines ay ginagamit sa mga potensyal na nagbabanta sa buhay na mga kondisyon (hal., epilepsy, intracranial hypertension, traumatic brain injury). Dapat itong gamitin nang may pag-iingat sa mga kaso ng halo-halong overdose ng gamot, kapag ang benzodiazepines ay "tinatakpan" ang mga nakakalason na epekto ng iba pang mga gamot (hal., cyclic antidepressants).

Ang isang kadahilanan na makabuluhang naglilimita sa paggamit ng flumazenil ay ang mataas na halaga nito. Ang pagkakaroon ng gamot ay maaaring tumaas ang dalas ng paggamit ng benzodiazepine, bagaman hindi ito makakaapekto sa kanilang kaligtasan.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerability at side effects

Sa pangkalahatan, ang mga benzodiazepine ay medyo ligtas na mga gamot, halimbawa, kumpara sa mga barbiturates. Ang Midazolam ay ang pinakamahusay na disimulado.

Ang spectrum at kalubhaan ng mga side effect ng benzodiazepines ay depende sa layunin, tagal ng paggamit at ruta ng pangangasiwa. Sa patuloy na paggamit, ang pag-aantok at pagkapagod ay tipikal. Kapag ang benzodiazepines ay ginagamit para sa sedation, induction o pagpapanatili ng anesthesia, maaari silang maging sanhi ng respiratory depression, malubha at matagal na postoperative amnesia, sedation. Ang mga natitirang epekto na ito ay maaaring alisin ng flumazenil. Ang depresyon sa paghinga ay inaalis sa pamamagitan ng suporta sa paghinga at/o pangangasiwa ng flumazenil. Ang depresyon sa sirkulasyon ay bihirang nangangailangan ng mga tiyak na hakbang.

Ang mga makabuluhang epekto ng diazepam at lorazepam ay kinabibilangan ng venous irritation at delayed thrombophlebitis, na dahil sa mahinang tubig na solubility ng gamot at ang paggamit ng mga solvents. Para sa parehong dahilan, ang mga benzodiazepine na hindi matutunaw sa tubig ay hindi dapat iturok sa isang arterya. Ayon sa kalubhaan ng lokal na nakakainis na epekto, ang mga benzodiazepine ay nakaayos sa sumusunod na pagkakasunud-sunod:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Ang side effect na ito ay maaaring mabawasan sa pamamagitan ng sapat na pagtunaw ng gamot, pagbibigay ng gamot sa malalaking ugat, o pagbabawas ng rate ng pangangasiwa ng gamot. Ang pagsasama ng diazepam sa form ng dosis bilang isang solvent para sa fat emulsion ay binabawasan din ang nakakainis na epekto nito. Ang hindi sinasadyang intra-arterial injection (sa partikular, flunitrazepam) ay maaaring humantong sa nekrosis.

Ang isang mahalagang bentahe ng paggamit ng benzodiazepines (lalo na ang midazolam) ay ang mababang panganib ng mga reaksiyong alerhiya.

Sa mga bihirang kaso, ang mga paradoxical na reaksyon (katuwaan, labis na aktibidad, pagiging agresibo, convulsive na kahandaan, guni-guni, hindi pagkakatulog) ay posible kapag gumagamit ng benzodiazepines.

Ang mga benzodiazepine ay walang embryotoxic, teratogenic o mutagenic effect. Ang lahat ng iba pang nakakalason na epekto ay nauugnay sa labis na dosis.

Ang kaligtasan ng flumazenil ay lumampas sa kaligtasan ng mga LS-agonist. Ito ay mahusay na disimulado ng lahat ng mga pangkat ng edad ng mga pasyente, ay walang lokal na nakakainis na epekto. Sa mga dosis na 10 beses na mas mataas kaysa sa mga inirerekomenda para sa klinikal na paggamit, hindi ito nagiging sanhi ng isang agonist na epekto. Ang Flumazenil ay hindi nagiging sanhi ng mga nakakalason na reaksyon sa mga hayop, kahit na ang epekto sa fetus ng tao ay hindi pa naitatag.

Pakikipag-ugnayan

Ang mga benzodiazepine ay nakikipag-ugnayan sa iba't ibang grupo ng mga gamot na parehong ginagamit upang magbigay ng operasyon at upang gamutin ang pinagbabatayan at magkakatulad na mga sakit.

Mga kanais-nais na kumbinasyon

Ang pinagsamang paggamit ng benzodiazepines at iba pang anesthetic na gamot ay higit na kapaki-pakinabang, dahil ang kanilang synergism ay nagbibigay-daan para sa pagbawas sa dami ng bawat gamot nang hiwalay, at samakatuwid, isang pagbawas sa kanilang mga side effect. Bilang karagdagan, ang makabuluhang pagtitipid sa mga mamahaling gamot ay posible nang hindi lumalala ang kalidad ng kawalan ng pakiramdam.

Kadalasan, ang paggamit ng diazepam para sa premedication ay hindi nagbibigay ng nais na epekto. Samakatuwid, ipinapayong pagsamahin ito sa iba pang mga gamot. Ang kalidad ng premedication ay higit na tumutukoy sa bilang ng mga induction agent na pinangangasiwaan, at samakatuwid ang posibilidad ng mga side effect.

Binabawasan ng mga benzodiazepine ang pangangailangan para sa mga opioid, barbiturates, propofol. Nine-neutralize nila ang masamang epekto ng ketamine (psychomimetic), gamma-hydroxybutyric acid (GHB) at etomidate (myoclonus). Ang lahat ng ito ay nagsisilbing batayan para sa paggamit ng mga makatwirang kumbinasyon ng mga gamot na ito upang magsagawa ng pagpapadaloy. Sa yugto ng pagpapanatili ng kawalan ng pakiramdam, ang ganitong mga kumbinasyon ay nagbibigay ng higit na katatagan ng kawalan ng pakiramdam at binabawasan din ang oras ng paggising. Binabawasan ng Midazolam ang MAC ng volatile anesthetics (sa partikular, halothane ng 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Mga kumbinasyon na nangangailangan ng espesyal na pansin

Ang sedative-hypnotic na epekto ng benzodiazepines ay pinahusay ng pinagsamang paggamit ng mga gamot na nagdudulot ng depression sa CNS (iba pang sleeping pills, sedatives, anticonvulsants, neuroleptics, antidepressants). Ang narcotic analgesics at alkohol, bilang karagdagan, ay nagdaragdag ng depresyon ng paghinga at sirkulasyon ng dugo (mas malinaw na pagbaba sa OPSS at BP).

Ang pag-aalis ng karamihan sa mga benzodiazepine at ang kanilang mga aktibong metabolite ay pinahaba ng ilang mga inhibitor ng enzyme sa atay (erythromycin, cimetidine, omeprazole, verapamil, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, fluconazole). Hindi binabago ng Cimetidine ang metabolismo ng midazolam, at ang iba pang mga gamot mula sa mga ipinahiwatig na grupo (hal., ranitidine, nitrendipine) o cyclosporine ay hindi pumipigil sa aktibidad ng cytochrome P450 isoenzymes. Ang sodium valproate ay nag-aalis ng midazolam mula sa pagbubuklod nito sa mga protina ng plasma at sa gayon ay mapapahusay ang mga epekto nito. Maaaring bawasan ng analeptics, psychostimulants, at rifampicin ang aktibidad ng diazepam sa pamamagitan ng pagpapabilis ng metabolismo nito. Ang Scopolamine ay nagpapahusay ng pagpapatahimik at naghihikayat ng mga guni-guni kapag pinagsama sa lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Hindi kanais-nais na mga kumbinasyon

Ang Diazepam ay hindi dapat ihalo sa isang syringe sa iba pang mga gamot (ito ay bumubuo ng isang namuo). Para sa parehong dahilan, ang midazolam ay hindi tugma sa mga solusyon sa alkalina.

Mga pag-iingat

Sa kabila ng malawak na mga margin sa kaligtasan ng benzodiazepines, ang ilang mga pag-iingat ay dapat gawin patungkol sa mga sumusunod na salik:

• Edad. Ang sensitivity ng mga matatandang pasyente sa benzodiazepines, tulad ng karamihan sa iba pang mga gamot, ay mas mataas kaysa sa mga batang pasyente. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng mas mataas na sensitivity ng mga receptor ng CNS, mga pagbabago na nauugnay sa edad sa mga pharmacokinetics ng benzodiazepines (mga pagbabago sa pagbubuklod ng protina, nabawasan ang daloy ng dugo ng hepatic, metabolismo at paglabas). Samakatuwid, ang mga dosis ng benzodiazepines para sa premedication at anesthesia ay dapat na makabuluhang bawasan. Ang mga pagbabagong nauugnay sa edad ay may mas kaunting epekto sa glucuronidation kaysa sa oxidative pathway ng benzodiazepine metabolism. Samakatuwid, sa mga matatanda, mas mainam na gumamit ng midazolam at lorazepam, na sumasailalim sa glucuronidation sa atay, kaysa sa diazepam, na na-metabolize ng oksihenasyon. Kapag nagrereseta ng premedication, mahalagang isaalang-alang na ang midazolam sa mga matatanda ay maaaring mabilis na maging sanhi ng depresyon sa paghinga;
• tagal ng interbensyon. Ang iba't ibang tagal ng pagkilos ng benzodiazepines ay nagmumungkahi ng isang pagkakaiba-iba ng diskarte sa kanilang pagpili para sa panandaliang interbensyon (pagpipiliang pabor sa midazolam, lalo na para sa mga diagnostic procedure) at malinaw na mahabang operasyon (anumang benzodiazepines), kasama ang inaasahang matagal na artipisyal na bentilasyon ng mga baga (ALV);
• magkakasamang sakit sa paghinga. Ang depresyon sa paghinga kapag nagrereseta ng benzodiazepines sa mga pasyenteng may COPD ay mas malinaw sa antas at tagal, lalo na kapag ginamit kasabay ng mga opioid. Kinakailangan ang pag-iingat kapag nagrereseta ng benzodiazepines bilang bahagi ng premedication sa mga pasyente na may sleep apnea syndrome;
• magkakasamang sakit sa atay. Dahil sa ang katunayan na ang benzodiazepines ay halos ganap na biotransformed sa atay, malubhang kapansanan ng microsomal enzyme system at nabawasan hepatic daloy ng dugo (halimbawa, sa cirrhosis) slows down ang metabolismo ng gamot (oxidation, ngunit hindi glucuronidation). Bilang karagdagan, ang proporsyon ng libreng bahagi ng benzodiazepines sa plasma at ang dami ng pamamahagi ng pagtaas ng gamot. Ang T1/2 ng diazepam ay maaaring tumaas ng 5 beses. Ang sedative effect ng benzodiazepines ay pangunahing pinahusay at pinahaba. Dapat din itong isaalang-alang na kung ang isang solong bolus na pangangasiwa ng benzodiazepines ay hindi sinamahan ng mga makabuluhang pagbabago sa mga pharmacokinetics, kung gayon sa paulit-ulit na pangangasiwa o matagal na pagbubuhos, ang mga pagbabagong ito sa pharmacokinetic ay maaaring magpakita ng klinikal. Sa mga pasyenteng nag-aabuso sa alkohol at droga, maaaring magkaroon ng tolerance sa benzodiazepines at paradoxical excitation reactions. Sa kabaligtaran, sa mga taong lasing, ang epekto ng gamot ay malamang na mapahusay;
• Ang mga sakit sa bato na sinamahan ng hyperproteinuria ay nagpapataas ng libreng bahagi ng benzodiazepines at sa gayon ay maaaring mapahusay ang kanilang epekto. Ito ang batayan para sa titrating ng dosis ng gamot sa nais na epekto. Sa kabiguan ng bato, ang pangmatagalang paggamit ng benzodiazepines ay karaniwang humahantong sa akumulasyon ng gamot at ang kanilang mga aktibong metabolite. Samakatuwid, na may pagtaas sa tagal ng pagpapatahimik, ang kabuuang ibinibigay na dosis ay dapat bawasan at ang dosing regimen ay dapat baguhin. Ang kabiguan ng bato ay hindi nakakaapekto sa T1/2, dami ng pamamahagi at clearance ng bato ng midazolam;
• pampawala ng sakit sa panahon ng panganganak, epekto sa fetus. Ang Midazolam at flunitrazepam ay tumatawid sa inunan at matatagpuan din sa maliit na halaga sa gatas ng ina. Samakatuwid, ang kanilang paggamit sa unang trimester ng pagbubuntis at paggamit sa mataas na dosis sa panahon ng panganganak at sa panahon ng pagpapasuso ay hindi inirerekomenda;
• patolohiya ng intracranial. Ang depresyon sa paghinga sa ilalim ng impluwensya ng benzodiazepine na may pag-unlad ng hypercapnia ay humahantong sa pagluwang ng mga cerebral vessel at pagtaas ng ICP, na hindi inirerekomenda para sa mga pasyente na may mga intracranial space-occupying lesions;
• outpatient anesthesia.

Kapag gumagamit ng benzodiazepines para sa kawalan ng pakiramdam sa isang setting ng outpatient, ang pamantayan ng ligtas na paglabas ay dapat na maingat na tasahin at ang mga pasyente ay dapat payuhan na pigilin ang pagmamaneho.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]