Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome (hyperelastic na balat): sanhi, sintomas, diagnosis, paggamot

Ang Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome (syn. hyperelastic skin) ay isang heterogenous na grupo ng mga hereditary connective tissue disease na nailalarawan sa pamamagitan ng isang bilang ng mga karaniwang klinikal na palatandaan at katulad na mga pagbabago sa morphological. Ang pangunahing clinical manifestations ay labis na plasticity ng balat, nadagdagan ang joint mobility, madalas na subluxations, nadagdagan ang vulnerability ng balat, vascular fragility na may pag-unlad ng hemorrhages, hematomas na may pinakamaliit na trauma.

Kasama sa sindrom na ito ang 10 uri ng sakit, na naiiba sa mana, genetic defect at klinikal na larawan: I - klasikong malubhang; II - banayad; III - benign hypermobile; IV - ecchymotic (gene locus 2q31); V - X-linked recessive; VI ocular (gene locus 1p36.3-p36.2); VII - congenital multiple arthrochalasis - gene locus 7q22.10; VIII - na may periodontosis; IX - hindi kasama sa pag-uuri ng Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome, na itinalaga bilang X-linked na variant ng flaccid skin; X - dysfibronectinemic; XI - kawalang-tatag ng magkasanib na pamilya. Sa ilang mga anyo ng sakit, ang isang pangunahing biochemical depekto ay pinaghihinalaang o nakilala: sa uri I - nabawasan ang aktibidad ng fibroblast, nadagdagan ang synthesis ng mga proteoglycans ng mga ito, posibleng kawalan ng mga enzyme na kumokontrol sa normal na synthesis ng collagen; sa uri IV - hindi sapat na produksyon ng uri III collagen; sa uri VI - kakulangan ng lysyl hydroxylase; sa uri VII - pathological pagbabago sa conversion ng uri I procollagen sa collagen; sa uri IX - kakulangan ng lysyl hydroxylase dahil sa kapansanan sa metabolismo ng tanso; sa uri X - pathological function ng plasma fibronectin. Posibleng pagkagambala ng ratio ng hyaluronic acid/proteoglycan na may makabuluhang pagtaas sa nilalaman ng hyaluronic acid. Ang pagtaas ng pagdurugo ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng mga pagbabago sa collagen ng vascular system at may kapansanan sa pagganap na estado ng mga platelet.

Pathomorphology. Ang histological na larawan ng lahat ng uri ng Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome ay magkatulad. Ang pangunahing histological sign ay pagnipis ng dermis. Kasabay nito, ang mga hibla ng collagen ay mukhang normal at hindi nawawala ang kanilang mga katangian ng tinctorial. Ang bilang ng mga nababanat na hibla ay medyo nadagdagan. Ang bilang ng mga sisidlan ay minsan ay nadaragdagan at ang kanilang mga lumen ay lumalawak, na may fibroblast at histiocyte na mga kumpol sa kanilang paligid.

Type I syndrome - ang klasikal na malubhang - ay ang pinaka-karaniwan, na umaabot sa 43% ng lahat ng mga kaso. Ang lahat ng nabanggit na mga palatandaan ng sakit ay mahusay na ipinahayag, ngunit lalo na ang hyperelasticity ng balat. Ang pagpapalawak ng balat ay nadagdagan ng 100-150% kumpara sa karaniwan. Ang uri ng pamana ay autosomal dominant, bagaman ang mga kaso ng recessive inheritance ay inilarawan din. Ang pagtaas ng kadaliang kumilos ay pangkalahatan, ang mga musculoskeletal deformities ay madalas na nabubuo, ang pagkakapilat ay katangian sa lugar ng pinsala, lalo na kapansin-pansin sa noo, siko, tuhod at bukung-bukong. Ang matinding kahinaan sa balat na may posibilidad na dumudugo, ang mahinang paggaling ng sugat ay nabanggit. Ang mga elementong tulad ng tumor sa ilalim ng balat ay nakatagpo, pangunahin sa lugar ng shin, mga pseudotumor na parang molluscum at varicose veins. Sa mga buntis na kababaihan na may ganitong sakit, ang napaaga na kapanganakan ay karaniwan bilang resulta ng pagkalagot ng mga lamad.

Pathomorphology. Ang pagnipis ng mga dermis ay binibigkas (humigit-kumulang sa kalahati). Ang mga sukat ng mga bundle ng collagen fiber ay hindi pantay, ang kanilang oryentasyon ay nagambala dahil sa maluwag na pag-aayos ng mga hibla sa mga bundle, ang kanilang repraksyon sa ipinadalang liwanag ay nabawasan. Ang pag-scan ng electron microscopy ay nagsiwalat ng pagkagambala sa kanilang oryentasyon, nadama-tulad ng interweaving, pagkawala ng compactness ng istraktura, pampalapot. Ang transmission microscopy ay nagsiwalat ng pagtaas sa average na diameter ng collagen fibers, hindi pagkakapantay-pantay ng laki at hugis ng fibrils sa mga cross section, ang pagkakaroon ng mga indibidwal na higanteng fibrils, kung minsan ay nahahati sa mga indibidwal na microfibrils. Ang mga hibla ay madalas na baluktot sa kahabaan ng axis, ngunit ang normal na periodicity ay napanatili. Ang mga dystrophic na pagbabago sa fibroblast ay nabanggit sa anyo ng isang pagbawas sa kanilang laki, ang bilang ng mga cytoplasmic outgrowths, mahinang pag-unlad ng endoplasmic reticulum at vacuolization ng cytoplasm. Ang ganitong mga pagbabago sa mga hibla ng collagen ay nagdudulot ng labis na pagpapalawak ng balat. Ito ay pinaniniwalaan na ang pagkagambala ng istraktura ng fibrils ay nangyayari sa yugto ng kanilang pagsasama-sama at pagbuo ng mga cross-link, na maaaring dahil sa parehong pagkagambala sa enzymatic na regulasyon ng fibrin synthesis at mga pagbabago sa komposisyon ng mga bahagi ng pangunahing sangkap ng dermis na nagbabago ng synthesis.

Ang Type II syndrome - ang tinatawag na banayad na uri, ay nailalarawan sa parehong mga palatandaan tulad ng malubhang uri, ngunit hindi gaanong binibigkas. Ang pagpapahaba ng balat ay nadagdagan lamang ng 30% kumpara sa karaniwan. Ang pagtaas ng kadaliang kumilos ay mapapansin lamang sa mga kasukasuan ng mga kamay at paa, ang pagbuo ng peklat at pagkahilig sa pagdurugo ay mahina na ipinahayag.

Pathomorphology. Ang kapal ng dermis ay malapit sa normal. Ang pag-scan ng electron microscopy ay nagsiwalat ng pagbaba sa kapal ng mga collagen fibers, at ang transmission microscopy ay nagsiwalat ng pagkakaroon ng isang malaking bilang ng mga collagen fibers na may mga sirang dulo, bagaman ang kanilang istraktura ay mukhang normal, ang mga solong fibril na may malaking diameter ay nakita.

Type III syndrome - benign hypermobility, namamana din ng autosomal nang dominant. Ang pangunahing klinikal na tampok ay nadagdagan ang magkasanib na kadaliang kumilos, na kung saan ay pangkalahatan ("ahas na tao"), dahil sa kung saan ang mga komplikasyon ng orthopedic at mga deformidad ng kalansay ay madalas. Ang hyperelasticity ng balat ay mahina na ipinahayag, ang pagbuo ng peklat, pati na rin ang pagtaas ng vascular fragility, ay ipinahayag nang minimal.

Pathomorphology. Ang histological na larawan ng balat ay malapit sa normal, ang electron microscopy ay nagsiwalat ng mga pagbabago na katulad ng sa mga uri ng I at II ng sindrom, ngunit ipinahayag sa isang mas mababang antas - ang mga higanteng collagen fibers ay wala at ang mga pagbabago sa fibril ay bihirang matagpuan.

Ang ipinakita na data ay nagpapahiwatig ng pagkakapareho ng mga klinikal at morphological na mga parameter ng unang tatlong uri ng Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome, na nagpapahintulot sa amin na sumang-ayon sa opinyon tungkol sa kanilang karaniwang kalikasan.

Ang Type IV syndrome ay ecchymotic, ang pinakabihirang at pinakamalubha. Napagtibay na ang ganitong uri ay genetically heterogenous, parehong dominant at recessively inherited na mga variant ay inilarawan. Ang mga pagpapakita ng balat ay magkatulad sa lahat ng mga variant. Ang hyperelasticity ng balat ay maaaring minimal. Ang hitsura ng pasyente ay katangian: pinong mga tampok ng mukha, malalaking mata, manipis na ilong, maagang pagbuo ng mga wrinkles sa mukha at limbs (acrogeria). Ang balat ay manipis at maputla na may translucent subcutaneous vessels, malambot at makinis sa pagpindot, kapansin-pansing atrophic sa mga kamay. Ang manipis, pigmented na mga peklat ay makikita sa lugar ng mga protrusions ng buto, na nagpapakilala sa ganitong uri ng sindrom mula sa iba. Ang labis na joint mobility ay limitado sa mga daliri. Ang pangunahing klinikal na palatandaan ng ganitong uri ay isang pagkahilig sa pagdurugo. Ang mga pasyente ay madaling bumuo ng mga ecchymoses, kadalasang malawak na may pinakamaliit na pinsala, at ang mga hematoma ay kusang nabubuo, lalo na sa mga limbs at sa mga panloob na organo. Sa ilang mga kaso, ang mga rupture ng malalaking sisidlan, kabilang ang aorta, ay sinusunod. Minsan ang mga pasyente ay natagpuan na may mga hernias ng digestive tract, prolaps ng tumbong, kusang pagkalagot ng mga guwang na organo.

Ang isang kumplikadong kurso ay mas tipikal para sa recessive na variant ng sindrom, ang nangingibabaw ay hindi gaanong malala. Dahil sa posibilidad ng mga komplikasyon tulad ng mga ruptures ng aorta at mga guwang na organo, na kadalasang nangyayari sa ikatlong dekada ng buhay at humantong sa kamatayan, kinakailangan ang napapanahong genetic consultation at antenatal diagnostics ng sakit na ito.

Pathomorphology. Ang kapal ng balat sa uri IV ng sindrom na ito ay nabawasan ng 2/3. Inihayag ng electron microscopic examination na ang mga bundle ng collagen fibers ay mas maliit kaysa sa normal at pira-piraso. Ang kapal ng mga fibril ng collagen ay hindi pantay, kadalasang mas maliit kaysa sa karaniwan, na may malaking bilang ng mga fibril na may diameter na 60 nm. Sa pangunahing sangkap ng dermis, mayroong mga kumpol ng pinong butil at fibrous na mga sangkap, proteoglycans. Ang matalim na pinalawak na endoplasmic reticulum ng fibroblast ay naglalaman ng mga pinong butil na sangkap. Kapag nag-aaral sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng electrophoretic at peptide analysis gamit ang collagen cleavage na may bromine cyanide, natagpuan na ang balat ng mga pasyente na may type III collagen ay naglalaman ng mas maliit na halaga kumpara sa pamantayan. Ang pinsala sa balat at kasukasuan ay pangunahing nauugnay sa pagbaba ng nilalaman ng type I collagen, na karaniwang nangingibabaw sa kanila. Ang kakaibang uri ng uri IV Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome ay nauugnay sa isang depekto sa type III collagen, ang nilalaman nito, na may kaugnayan sa type I collagen, sa mga sisidlan at organo ng digestive tract ay makabuluhang mas mataas kaysa sa balat.

Type V syndrome - X-linked recessive, na nailalarawan sa pamamagitan ng mas malinaw na hyperelasticity ng balat kumpara sa iba pang mga uri, habang ang joint hypermobility ay bahagyang. Ang pagkahilig sa pagbuo ng ecchymosis at pagkasira ng balat ay katamtamang ipinahayag.

Pathomorphology. Ang mikroskopikong pagsusuri ng elektron sa balat ay nagpakita ng pagkakatulad ng mga pagbabago sa mga nasa type I syndrome. Sa biochemically, sa isang kaso ay nakita ang isang depekto ng lysine oxidase - isang enzyme na kasangkot sa pagsasama-sama ng mga collagen microfibrils at ang pagbuo ng mga cross-link na nagsasama ng microfibrils at collagen fibrils sa labas ng cell. Sa ibang mga kaso, ang depektong ito ay hindi nakita.

Ang Type VI syndrome ay ocular at namamana sa isang autosomal recessive na paraan. Ang uri na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng hyperelasticity ng balat, pagkahilig sa pagdurugo, joint mobility, at maikling tangkad ng mga pasyente. Karaniwang naroroon ang mga deformidad ng kalansay tulad ng clubfoot, matinding kyphoscoliosis, at panghihina ng kalamnan. Ang isang depekto sa istraktura ng connective tissue ng mga mata ay humahantong sa myopia, keratoconus, microcornea, glaucoma, retinal detachment, hina ng sclera at kornea na may posibilidad ng kanilang pagkalagot. Ang hindi sapat na produksyon ng hydroxylysine ay nakita, at ang isang depekto o mutation ng lysine hydroxylase, isang enzyme na nag-hydroxylates ng lysine sa intracellular phase ng collagen biosynthesis sa panahon ng pagbuo ng isang triple helix mula sa polypeptide pro-a-chains, ay ipinapalagay. Ang isang sabay-sabay na pagbaba sa ratio ng mga uri ng collagen III at I ay inilarawan, na nagmumungkahi ng heterogeneity ng type VI syndrome.

Type VII syndrome - congenital multiple arthrochalasis, minana sa isang autosomal recessive at autosomal dominant na paraan. Ang pangunahing klinikal na pagpapakita ay hypermobility ng mga joints na may madalas na nakagawian na mga dislokasyon, na pinalalapit ito sa type III syndrome. Ang akumulasyon ng procollagen ay ipinahayag sa mga dermis. May nakitang depekto ng procollagen peptidase - isang enzyme na pumuputol sa mga terminal peptides ng protofibrils na itinago ng mga fibroblast sa panahon ng pagbuo ng microfibrils.

Type VIII syndrome - na may malubhang periodontosis, namamana ng autosomal nang dominant, bagaman mayroon ding indikasyon ng isang autosomal recessive na uri ng mana. Ang balat ay marupok, katamtamang hypermobility ng mga kasukasuan, banayad na hyperextensibility at pagtaas ng pagdurugo ng balat, mga pagbabago sa balat ng uri ng lipoid necrobiosis, malubhang periodontosis na may maagang pagkawala ng ngipin ay nabanggit.

Ang Type X syndrome ay minana sa isang autosomal recessive na paraan. Sa klinikal na paraan, mayroong katamtamang hyperelasticity at pagtaas ng kadaliang kumilos ng mga kasukasuan, tulad ng strip na pagkasayang ng balat (stretch marks). Ang isang paglabag sa platelet aggregation na nauugnay sa isang quantitative o qualitative na depekto sa fibronectin, posibleng ang mga a-granules nito na nasa platelets, ay nahayag.

Ang Type XI syndrome ay minana sa isang autosomal dominant na paraan, clinically characterized sa pamamagitan ng paulit-ulit na joint dislocations, higit sa lahat shoulder dislocations, patellar dislocations ay karaniwan, at congenital hip dislocation ay mas madalas na sinusunod. Ang mga sintomas ng balat ay mahinang ipinahayag. Ang biochemical defect ay binubuo ng isang paglabag sa function ng plasma fibronectin.

Histogenesis. Ang mga clinical manifestations ng Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrome ay batay sa isang disorder ng collagen fibril structure. Ang kakayahan ng mga fibers na mag-stretch ay nauugnay sa pagbuo ng covalent cross-links sa pagitan ng microfibrils at depende rin sa laki at integridad ng fiber bundle. Ang mga morphological disorder ay ipinahayag sa pamamagitan ng paghahati ng mga indibidwal na fibrils, hindi pantay ng kanilang diameter at mga pagbabago sa density ng fibrils sa mga hibla. Ang isang depekto sa pagbuo ng mga cross-link ay tila naroroon sa lahat ng uri ng sindrom. Ang kanilang pagbuo ay ang huling yugto ng collagen biosynthesis, at ang isang depekto sa anumang link sa biosynthesis ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga may sira na fibers. Ang ilang mga depekto ay kilala na sa ngayon - kakulangan ng lysine oxidase sa uri V, lysine hydroxylase - sa VI, procollagen peptidase - sa VII. Ang mga metabolic disorder ay hindi palaging nauugnay sa mga depekto sa collagen biosynthesis enzymes; ang mga ito ay maaaring sanhi ng mga kadahilanan ng microenvironment, isang tiyak na komposisyon na nagsisiguro ng normal na biosynthesis.

Ang mga manifestations ng sindrom ay napaka-magkakaibang, at ito ay hindi palaging posible upang matukoy ang uri ng sindrom clinically. Ang pagkakaiba-iba ng klinika ay tila nauugnay sa heterogeneity ng collagen. Kaya, sa type IV syndrome, ang hindi sapat na produksyon ng type III collagen ay nakita, at sa mga uri IV, ang mga pagbabago sa morphological sa type I collagen ay nakita. Ang biochemical at morphological na pagpapasiya ng iba pang mga uri ng collagen (sa kasalukuyan, 7 iba't ibang uri ang nakikilala) sa Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos syndrome ay hindi ginanap.