Diagnosis ng systemic lupus erythematosus

Ang diagnosis ng systemic lupus erythematosus ay batay sa clinical, instrumental, laboratory at morphological feature ng pasyente, na nangangailangan ng komprehensibong pagsusuri.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Mga diagnostic ng laboratoryo ng systemic lupus erythematosus

Pagsusuri ng klinikal na dugo. Para sa isang aktibong panahon ng systemic lupus erythematosus nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagtaas ng ESR, lymphopenia na may pag-unlad ng leukopenia, hemolytic anemya madalang na eksibit ng isang positibong Coombs reaksyon. Hypochromic anemia ay maaaring maging isang resulta ng talamak pamamaga at pagkalasing, nakatago dumudugo, atbp

Ang thrombocytopenia (karaniwan ay banayad) ay kadalasang diagnosed sa mga pasyente na may pangalawang AFS. Sa ilang mga kaso, ang autoimmune thrombocytopenia ay bubuo, dahil sa paglitaw ng antibodies sa platelets.

Pangkalahatang pagsusuri ng ihi. Ipinahayag nila ang proteinuria, hematuria, leukocyturia, cylindruria ng iba't ibang grado ng kalubhaan, na may kaugnayan sa uri at aktibidad ng lupus nephritis.

Pagsusuri ng dugo ng biochemical. Ang mga pagbabago sa biochemical parameter ay hindi nonspecific, ang kanilang pananaliksik ay isinasagawa upang suriin ang mga function ng iba't ibang mga organo at mga sistema. Ang isang pagtaas sa antas ng C-reaktibo na protina para sa systemic lupus erythematosus ay hindi pangkaraniwan, karaniwan ito ay nabanggit kapag ang ikalawang impeksiyon ay nakalakip.

Immunological diagnosis ng systemic lupus erythematosus

ANF (antinuclear antibodies) ay isang heterogeneous na grupo ng mga antibodies na tumutugon sa iba't ibang mga bahagi ng nucleus. Ang pagiging sensitibo ng pagsubok na ito ay napaka-makabuluhang (95% ng mga pasyente na may systemic lupus erythematosus), ngunit ang pagtitiyak ay maliit (madalas itong tinutukoy sa mga pasyente na may iba pang mga taong may rayuma at di-taong may rayuma sakit).

Ang mga antibodies sa double-stranded DNA ay naitala sa 20-70% ng mga pasyente na may systemic lupus erythematosus. Mataas na tiyak para sa systemic lupus erythematosus, ang kanilang antas ay karaniwang nakakaugnay sa aktibidad ng sakit, lalo na sa pagkakaroon ng lupus nephritis.

Ang mga antibodies sa histones ay mas katangian para sa nakapagpapagaling lupus-like syndrome, na may systemic lupus erythematosus na nauugnay sa pag-unlad ng sakit sa buto.

Ang mga antibodies sa Sm-antigen ay lubos na tiyak para sa systemic lupus erythematosus, ngunit ang mga ito ay tinukoy lamang sa 20-30% ng mga pasyente.

Naka-record na mababa AT titers sa maliit na nuclear ribonucleoproteins sa systemic lupus erythematosus ay karaniwang nauugnay sa Raynaud's syndrome at leukopenia; ang kanilang mga mataas na titers ay natagpuan sa mga pasyente na may magkahalong sakit na may kaugnayan sa tissue.

Antibodies sa SS-A / Ro-antigen, SS-B / La-antigen mas mababa katangian ng systemic lupus erythematosus, na nauugnay sa lymphopenia, thrombocytopenia, photodermatitis at baga fibrosis. Ang kanilang mga palabas sa 60-80% ng mga pasyente na may ni Sjogren syndrome, ang mga antigens ay katangian ng subacute cutaneous lupus at droga din.

Anticardiolipin antibodies (ACL) antibodies sa S ₂ -glycoprotein 1, lupus anticoagulant matukoy ang average na 60% ng mga bata na may systemic lupus erythematosus. Ito ang mga marker ng secondary AFS.

Rheumatoid kadahilanan (autoantibody klase IgM, tumauli sa Fc-fragment ng IgG) ay kadalasang mapapansin sa mga bata na may systemic lupus erythematosus na may minarkahan joint syndrome.

LE-cells - polymorphonuclear neutrophils (mas madalas eosinophils o basophils) na may core cells phagocytose o ang mga indibidwal na mga fragment ay nabuo sa pamamagitan ng pagkakaroon ng antibodies sa isang complex "ng DNA-histone". Ang mga selula ay matatagpuan sa average sa 70% ng mga bata na may systemic lupus erythematosus.

Lower kabuuang gemolitigeskoy pampuno aktibidad (CH50) at mga bahagi nito (DS, C4) sa pangkalahatan ay magkakaugnay sa mga aktibidad ng lupus nepritis at sa ilang mga kaso ay maaaring dahil sa genetically tinutukoy kakulangan.

Mga instrumento ng diagnosis ng lupus erythematosus

Musculoskeletal: radiography ng mga buto at joints, ultrasound ng joints at malambot na tisyu, MRI (sa pagkakaroon ng mga indications), densitometry.

Sistema ng paghinga: radiograpiya ng mga bahagi ng dibdib (hindi bababa sa isang beses sa isang taon), dibdib CT (kung may mga indication), echocardiography (para sa pagkakita ng pulmonary hypertension).

Cardiovascular system: ECG, Echocardiography, Holter ECG monitoring (kung may mga indication).

Gastrointestinal tract: ultrasound ng cavity ng tiyan, esophagogastroduodenoscopy, CT at MRI (sa presensya ng mga indikasyon).

Sistema ng nerbiyos: sa presensya ng mga indikasyon - electroencephalography, CT, MRI.

Upang maitatag ang diagnosis ng systemic lupus erythematosus, ang pamantayan sa pag-uuri ng American Rheumatology Association ay pinakalawak na ginagamit.

Pamantayan para sa American Rheumatology Association para sa pagsusuri ng systemic lupus erythematosus (1997)

Pamantayan	Kahulugan
Rashes sa cheekbone area	Inayos ang pamumula ng erythema na pinalaki o itinaas sa mga zygomatic arches na may pagkahilig na kumalat sa nasolabial folds
Discoid rashes	Ang Erythematous ay nakataas sa mga plaque na may keratotic dysfunction at follicular plugs; Ang lumang foci ay maaaring magkaroon ng mga atropic scars
Photosensitivity	Ang mga rash ng balat ay resulta ng isang hindi pangkaraniwang reaksyon sa insolation ayon sa mga anamnesis o mga obserbasyon ng doktor
Ulser ng bibig	Ulser sa bibig o nasopharynx, karaniwan ay walang sakit, sinusunod ng isang doktor
Arthritis	Non-erosive arthritis ng dalawa o higit pang mga paligid ng joints, nailalarawan sa pamamagitan ng sakit, pamamaga, o pagbubuhos
Serosite	A) Pleurisy (pleural sakit sa anamnesis, pleural friction ingay sa auscultation, pleural effusion); B) pericarditis (pericardial friction noise, pericardial effusion, ECG signs)
Pinsala sa bato	A) persistent proteinuria> 0.5 g / araw; B) cylindruria (erythrocyte, hemoglobin, granular, mixed cylinders)
Neurological disorder	Ang mga kombulsiyon o sakit sa pag-iisip, hindi nauugnay sa pagkuha ng mga gamot o metabolic disorder dahil sa uremia, ketoacidosis, electrolyte imbalance
Mga sakit sa hematologic	A) Hemolytic anemia na may reticulocytosis; B) leukopenia (<4x10 9 / l) na may 2 o higit pang mga pagpapasiya; C) lymphopenia (<1.5 × 10 9 / L) na may 2 o higit pang mga pag-aaral; D) thrombocytopenia (<100x10 9 / l), hindi nauugnay sa pagkuha ng gamot
Mga karamdaman sa immune	A) Antibodies sa katutubong DNA sa mga mataas na titers; B) ang pagkakaroon ng antibodies sa Sm-antigen; C) pagkakaroon ng AFA: Nadagdagan titre ng ACL (IgM o IgG); ang pagtuklas ng lupus anticoagulant sa pamamagitan ng isang standard na paraan; false positive Wassermann reaction para sa hindi bababa sa 6 na buwan sa kawalan ng sakit sa babae nakumpirma na sa pamamagitan reaction Treponema pallidum immobilization test o fluorescent anti-treponemal antibody pagsipsip
ANF (antinuclear antibodies)	Ang pagtaas sa ANP titer sa pagsusulit ng immunofluorescence o sa iba pang katulad nito, na hindi nauugnay sa paggamit ng mga gamot na may kakayahang induce lupus erythematosus

Kung ang pasyente ay may 4 o higit pang mga sintomas sa anumang kumbinasyon, ang diagnosis ay itinuturing na maaasahan, kung mayroong 3 palatandaan, posible.

Ang pagiging sensitibo ng mga pamantayang ito ay 78-96%, at ang pagtitiyak ay 89-96%.

Mga antas ng aktibidad ng systemic lupus erythematosus

Ang aktibidad ng systemic lupus erythematosus ay tinutukoy batay sa kalubhaan ng kondisyon ng pasyente, na isinasaalang-alang ang kabuuan at kalubhaan ng magagamit na mga klinikal at laboratoryo palatandaan ng sakit.

Mayroong 3 degree na aktibidad ng systemic lupus erythematosus:

Kapag mataas na aktibidad (III degree na) tandaan ang mga mataas na lagnat, binibigkas pagbabago ng mga laman-loob (nepritis na may nephrotic syndrome endomyocarditis, perikardaytis sa pagbubuhos at / o pleural pagbubuhos), mabigat na CNS, balat (dermatitis), musculoskeletal (acute polyarthritis at / o polymyositis) at iba pa, sinamahan ng markadong pagbabago sa mga parameter ng laboratoryo, kabilang ang makabuluhang pagtaas ng ESR (45 mm / h) at immunological parameter (pagtaas sa ANF at titers ng antibodies sa DNA, makabuluhang nabawasan ang kabuuang aktibidad ng hemolytic ng pampuno at mga bahagi nito C3, C4).

Ang lupus erythematosus ay diagnosed sa mga pasyente sa mga kritikal na kondisyon, nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapaunlad ng functional deficiency ng isang organ laban sa background ng isang sobrang mataas na aktibidad ng proseso ng pathological.

Sa katamtamang aktibidad (grade II), ang lagnat ay karaniwang subfebrile, ang mga senyales ng pinsala sa iba't ibang organo ay katamtamang ipinahayag. Ang mga pasyente ay maaaring magmarka o polyarthralgia sakit sa buto, dermatitis, banayad reaksyon mula sa sires lamad, nepritis walang nephrotic syndrome at bato Dysfunction, miokarditis et al. ESR nadagdagan sa loob ng 25-45 mm / h, pagtaas sa ANF point titers ng antibodies sa DNA, nagpapalipat ng mga kumplikadong immune.

Sa mababang aktibidad (ko degree), ang pangkalahatang kondisyon ng mga pasyente ay karaniwang hindi nabalisa, ang mga parameter ng laboratoryo ay maliit na nagbago, ang mga palatandaan ng lesyon ng mga panloob na organo ay tumutukoy lamang sa kumplikadong instrumento sa pananaliksik. Klinikal na tandaan ang malambot na mga palatandaan ng mga skin at articular syndromes.

Ang pagsusuri ng antas ng aktibidad ng proseso ng pathological ay mahalaga para sa pagtukoy ng mga taktika ng pagpapagamot sa pasyente sa bawat yugto ng sakit.

Ang estado ng pagpapatawad ay tinukoy sa kawalan ng mga klinikal at mga palatandaan ng laboratoryo ng aktibidad ng pasyente.

Upang mas tumpak na masuri ang kalagayan ng mga pasyente na may dynamic na pagmamasid, gumamit ng iba't ibang mga indeks ng iskor.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Pagsusuri ng aktibidad ng systemic lupus erythematosus ayon sa ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement)

1. Pangkalahatang sintomas (anuman sa mga sumusunod na x 0.5 puntos)

Lagnat	Temperatura ng umaga sa itaas 37.5 C, hindi nauugnay sa impeksiyon
Nakakapagod	Subjective na pakiramdam ng nadagdagang pagkapagod

2. Mga sintomas ng joint injury (alinman sa mga sumusunod na x 0.5 puntos)

Arthritis	Non-erosive arthritis na may mga sugat ng 2 o higit pang mga paligid na joints (pulso, distal o proximal interphalangeal joints, metacarpophalangeal joints)
Arthralgia	Localized na sakit na walang mga sintomas ng pamamaga ng pamamaga ng dalawa o higit pang mga paligid na joint)

Para sa. Sintomas ng aktibong balat at mauhog lamad pinsala

Erythematous rash sa zygomatic area	Naayos na ang erythema flat o matayog sa zygomatic area na may pagkahilig na kumalat sa nasolabial region
Pangkalahatan na pantal	Spotted-papular rash, hindi nauugnay sa pagkuha ng gamot. Maaaring sa anumang bahagi ng katawan, anuman ang pagkakalantad sa araw
Discoid rash	Erythematous o depigmented overgrown plaque na may mga sumusunod na keratotic na antas o follicular plug
Kupas na vasculitis	Kabilang ang mga digital ulcers, purpura, urticaria, bullous eruptions
Ulcers ng oral cavity	Ulser sa bibig o nasopharynx, karaniwan ay hindi masakit, maaaring makita ng isang doktor

3b. Pag-unlad ng mga sintomas ng pinsala sa balat at mauhog lamad (x 1 point, kung ang mga palatandaan sa itaas ay lilitaw muli, +1 punto, kung may pagtaas sa kalubhaan ng mga sintomas pagkatapos ng huling pagmamasid)
4. Myositis (x 2 puntos, kung nakumpirma ng mataas na antas ng CK at / o EMG na data o histological na pagsusuri)
5. Pericarditis (x 1 point, kung nakumpirma ng ECG o EchoCG o sa pamamagitan ng pakikinig sa pericade friction noise sa panahon ng auscultation)
6. Mga tanda ng sakit sa bituka (alinman sa mga sumusunod na x 2 puntos)
Vasculitis ng bituka	Malinaw na mga palatandaan ng matinding magbunot ng bituka vasculitis
Aseptiko Peritonitis	Exudation sa cavity ng tiyan sa kawalan ng impeksiyon
7. Mga sintomas ng karamdaman sa baga (alinman sa mga sumusunod na x 1 point)
Pleurisy	Malagkit o exudative, auscultatory o radiologically confirmed)
Pneumonitis	Single o multiple shadows sa radiograph, na sumasalamin sa aktibidad ng sakit at hindi nauugnay sa impeksyon
Progressive dyspnea	-
8. Mga sintomas ng psychoneurological disorder (alinman sa mga sumusunod na x 2 puntos)
Sakit ng ulo / sobrang sakit ng ulo	Kamakailan lamang na binuo, persistent o persistent, mahirap na gamutin sa analgesics at madaling gamutin sa corticosteroids
Epipristupy	Maliit o malalaking seizures at choreokinetic syndrome, hindi binuo dahil sa mga epekto ng mga droga at metabolic disorder
Stroke	-
Encephalopathy	Nabawasan ang memorya, orientation, pandama, kakayahang mabilang
Psychoses	Sa kawalan ng mga gamot
9a. Mga sintomas ng pinsala sa bato (alinman sa mga sumusunod na x 0.5 puntos)
Proteinuria	Araw-araw na proteinuria> 0.5 g / araw
Urinary sediment	Erythrocyturia, cylinduria
Gematuria	Macroscopic o microscopic
Nadagdagang antas ng creatinine o nabawasan ang creatinine clearance	"
9b. Pag-unlad ng mga sintomas ng pinsala ng bato (x 2 puntos, kung ang alinman sa mga palatandaan ng pinsala sa bato ay nabanggit muli o sinusunod ang pagkasira kumpara sa huling pagmamasid)
10. Mga tanda ng hematological disorder (anuman sa mga sumusunod na x 1 point)
Non-hemolytic anemia	Coombs-negatibong hypochromic o normochromic anemia na walang reticulocytosis)
Hemolytic anemia	Coombs-positive hemolytic anemia na may reticulocytosis
Leucopenia	<3500 o lymphopenia <1500 sa μL
Thrombocytopenia	<100 000vmkl
11. Mas mababa	<25 mm / h sa kawalan ng iba pang mga dahilan
12. Hypokomplementemia (alinman sa mga sumusunod na x 1 point)
SZ	Radial pagsasabog o nephelometry
CH50	Standard na hemolytic method
12b. Ang pagbuo ng hypocompleteemia (x 1 point na may makabuluhang pagbaba sa antas ng pampuno (C4) kumpara sa huling pagmamasid

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Final score

Kung ang myositis, ang mga sintomas ng disorder ng psychoneurological at mga sugat sa bato ay ang mga lamang na naitala sa mga puntos na 1-10, dapat idagdag ang 2 puntos. Kapag kinakalkula naka ay hindi isang integer, dapat itong bilugan up sa isang halaga na mas mababa sa 6 at hanggang sa higit pa - kapag mas mataas kaysa sa 6. Kung ang huling puntos mas malaki kaysa sa 10, ito ay bilugan hanggang sa 10.

Pagsusuri ng aktibidad ng systemic lupus erythematosus ayon sa SLEDAI-2K scale

Mga puntos	SLEDAI-account	Mga sintomas	Kahulugan
Ika-8	-	Epileptikong pag-agaw	Kamakailan lumitaw. Ito ay kinakailangan upang ibukod ang metabolic, nakakahawa at nakapagpapagaling na sanhi
Ika-8		Psychosis	May kapansanan sa kakayahan upang magsagawa ng mga pagkilos sa normal na mode dahil sa mga makabuluhang pagbabago sa pagdama ng katotohanan, kabilang ang mga guni-guni, hindi pagkapakali pag-iisip, isang makabuluhang pagbaba sa nag-uugnay kakayahan, pag-ubos ng mental na aktibidad, na minarkahan wala sa katwiran pag-iisip, kakaiba ginulo o catatonic pag-uugali. Ito ay dapat na nakikilala mula sa mga katulad na kondisyon na sanhi ng uremia o mga gamot
Ika-8		Organic Brain Syndromes	Mga paglabag sa intelektwal na aktibidad na may orientation disorder ng memorya at iba pang mga intelektuwal na kakayahan na may talamak simula at hindi matatag na klinikal na mga sintomas, kabilang ang malabong kamalayan na may nabawasan sphobnostyu konsentrasyon at kawalan ng kakayahan upang mapanatili ang pansin sa kapaligiran, kasama ang hindi bababa sa dalawang sa mga sumusunod: may kapansanan sa pang-unawa, hindi magkakaugnay na salita, hindi pagkakatulog o pag-aantok sa araw, isang pagbaba o pagtaas sa aktibidad ng psychomotor. Ito ay kinakailangan upang ibukod ang posibilidad ng metabolic, nakakahawa at nakapagpapagaling na epekto
Ika-8		Visual disorder	Ang mga pagbabago sa retina (kabilang ang mga cell, mga hemorrhage, serous exudate o hemorrhages sa choroid) o optic neuritis. Dapat itong makilala mula sa mga karamdaman na sanhi ng hypertension, impeksyon, nakapagpapagaling na epekto
Ika-8	-	Paglabag sa mga function ng cranial nerves	Ang unang lumitaw na sensitibo o motor neuropathy ng cranial nerves
Ika-8	-	Sakit ng ulo	Nagpapahayag ng patuloy na pananakit ng ulo, hindi pumapayag sa paggamot na may mga gamot na pampamanhid
Ika-8	-	Paglabag sa sirkulasyon ng tserebral	Ang unang pangyayari ng isang disorder ng sirkulasyon ng tebe. Dapat itong makilala mula sa mga karamdaman na lumitaw bilang resulta ng atherosclerosis
Ika-8		Vasculitis	Ulcers, gangrene, masakit na nodules sa mga daliri, okolonogtevye infarcts, hemorrhages o biopsy data o angiograms na kumpirmahin ang vasculitis
4	-	Arthritis	> 2 masakit na joints na may mga palatandaan ng pamamaga (edema o pagbubuhos)
4	~	Myositis	Proximal kalamnan sakit / kahinaan na nauugnay sa mataas na mga antas ng CK / aldolase, o EMG data o biopsy na nagpapatunay sa myositis
4	-	Cylindreria	Granular o erythrocyte cylinders
4		Gematuria	> 5 erythrocytes sa n / sp. Kinakailangan na ibukod ang hematuria sanhi ng urolithiasis, mga impeksiyon at iba pang mga sanhi
4	-	Proteinuria	> 0.5 g / araw
4	-	Leucocyturia	> 5 leukocytes sa n / sp. Ito ay kinakailangan upang ibukod ang posibilidad ng mga nakakahawang sanhi ng leukocyturia
2	-	Rashes sa balat	Pagkasira ng nagpapasiklab na likas na katangian
2	-	Alopecia	Nadagdagang focal o diffuse hair loss
2	-	Ulser ng mucosa	Pagkahilo ng mauhog lamad ng bibig at ilong
2	-	Pleurisy	Sakit sa dibdib na may pleural friction ingay o pagbubuhos o pleural pleasures
2	-	Pericarditis	Pericardial pain na may isa sa mga sumusunod na palatandaan: pericardial friction noise, electrocardiographic o echographic confirmation
2	-	Mababang pampuno	Ang pagbagsak sa antas ng CU50, CZ o C4 ay mas mababa kaysa sa mas mababang limit ng pamantayan (ayon sa laboratoryo ng pagsubok)
2	-	Ang mataas na antas ng anti-DNA	> 25% Farr binding o labis sa mga normal na halaga ng laboratoryo ng pagsubok
1	-	Lagnat	> 38 C, dapat na hindi kasama ang mga nakakahawang sakit
1	-	Thrombocytopenia	<100x10 7 l, dapat na hindi kasama ang kadahilanan sa pagkakalantad sa gamot
1	-	Leucopenia	<3х10 9 / l, kinakailangan na ibukod ang salik ng panggamot na pagkilos

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],

Pangkalahatang SLEDAI-account

Ang graph SLEDAI-paggawa puntos puntos kung ang sintomas ay aktibo sa oras ng inspeksyon o naganap sa loob ng 10 araw na nauuna sa pagsusuri. SLEDAI-1K hindi tulad SLEDAT scale nagbibigay-daan sa upang isaalang-alang persistent aktibidad na nauugnay sa ang pagkakaroon ng rashes sa balat, mucosal ulceration, proteinuria alopecia. Ang iskala SLEDAI isaalang-alang lamang ang unang pangyayari o pag-ulit ng mga sintomas tulad ng pantal sa balat, alopecia, ulcers ng mauhog lamad at proteinuria, at sukat SLEDAI-2k - anumang variant palatandaan data (bagong lumitaw, pabalik-balik, paulit-ulit na aktibidad).

Pagkakaiba ng diagnosis ng lupus erythematosus

Sa karamihan ng mga bata (> 80%), karaniwang ilang linggo (mas madalas na buwan) mula sa sandali ng paglitaw ng mga unang sintomas, isang polysyndromic clinical picture na may mga palatandaan ng paglahok ng iba't ibang mga organo at mga sistema ay nabuo. Kung ang pasyente ay may lupus na "butterfly", ang diagnosis ay kadalasang itinatag sa maagang panahon mula sa sandali ng pagsisimula ng sakit. Ang mga kahirapan sa pag-diagnose ng systemic lupus erythematosus ay lumitaw sa kawalan ng isang katangian ng erythematous rash sa isang bata. Ang pagkakaiba sa diagnosis sa mga ganitong kaso ay dapat na isagawa sa mga sakit na mayroong polysyndromic clinical picture:

• systemic taong may rayuma porma ng kabataan rheumatoid sakit sa buto, bata pa dermatomyositis, talamak dahil sa reuma lagnat, Henoch-Schonlein sakit, pangunahing antiphospholipid syndrome, nodular polyarteritis, microscopic polyarteritis, at iba pa;
• hematological na sakit: hemolytic anemia, ITP;
• Mga lymphoproliferative disease: lymphogranulomatosis, lymphoma;
• Mga sakit na nakakahawa: borreliosis (Lyme disease), hepatitis B at C na may extrahepatic manifestations, tuberculosis, syphilis, iersiniosis, impeksyon sa HIV, atbp .;
• nagpapasiklab na mga sakit sa bituka: walang sakit na ulcerative na kolaitis na may mga systemic manifestations, Crohn's disease;
• Mga sakit sa bato: glomerulonephritis, atbp;
• infective endocarditis;
• lupus erythematosus at paraneoplastic lupus-like syndrome.

[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]