Lamictal

Ang antiepileptic, anticonvulsant na gamot na Lamictal ay inilabas sa modernong pharmaceutical market ng Polish na kumpanya na Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals SA

"Hercules' disease", "divine disease", "falling sickness" - epilepsy ay tinawag na maraming mga pangalan sa paglipas ng mga siglo, ngunit ito ay nanatiling isang problema. Nakakasagabal ito sa buhay ng isang tao, pagsasara ng mga pinto sa ilang propesyon, binabawasan ang kalidad ng buhay. Gayunpaman, ngayon, pinapayagan ng mga kumpanya ng parmasyutiko kasama ang kanilang mga produkto, kung hindi pagalingin ang pasyente, pagkatapos ay makabuluhang mapabuti ang kanyang kondisyon, at ang paggamit ng prophylactic ng isang anticonvulsant na gamot, halimbawa, Lamictal, ay lubos na epektibo sa pagpigil sa isang paparating na pag-atake. Maging mas matulungin sa iyong kalusugan. At kung mayroon kang kasaysayan ng sakit na pinag-uusapan, huwag sumuko, ang modernong gamot ay handang tumulong. Nararapat lamang na alalahanin na ang mga naturang gamot ay dapat na inireseta lamang ng isang nakaranasang kwalipikadong espesyalista.

Mga pahiwatig Lamictal

Dahil sa mga pharmacodynamic na tampok ng aktibong sangkap na lamotrigine, ang mga indikasyon para sa paggamit ng gamot na Lamictal ay tinutukoy:

1. Bilang isang monotherapy na gamot para sa epilepsy (para sa mga menor de edad na seizure).
2. Paghinto ng mga partial at generalized seizure.
3. Bilang isang gamot para sa kumplikadong paggamot ng epilepsy (sa mas malubhang pathological manifestations ng sakit).
4. Mga karamdaman sa bipolar.
5. Pag-iwas sa mga kaguluhan sa emosyonal na estado ng pasyente.
6. Paggamot ng mga tipikal na pagliban (maikling pangkalahatang epileptic seizure na may biglaan, mabilis na pagsisimula at pagtatapos).
7. Depresyon sa bipolar mental disorder.

[ 1 ], [ 2 ]

Paglabas ng form

Ang anticonvulsant na gamot na Lamictal ay inilabas sa merkado ng mga medikal na gamot sa anyo ng mga bilog o hugis-parihaba na tablet. Ang mga tablet ay ang pangunahing paraan ng pagpapalabas ng gamot na pinag-uusapan.

Ang mga tablet ng gamot na ito ay maaaring puti o madilaw-dilaw na kayumanggi. Tinutukoy ng hugis at kulay ang iba't ibang dosis ng pangunahing aktibong sangkap na lamotrigine. Ang tablet unit ng gamot ay maaaring maglaman ng 5, 25, 50 o 100 mg ng nabanggit na aktibong compound ng kemikal.

Ang bawat tablet ay may sariling aroma at lasa ng prutas (halimbawa, blackcurrant).
Mga karagdagang compound ng kemikal na bumubuo sa Lamictal: hydroxypropyl cellulose, povidone K30, calcium carbonate, sodium glycolate, magnesium stearate, sodium saccharin at fruit flavoring.

[ 3 ]

Pharmacodynamics

Ang Lamictal ay nilikha ng tagagawa bilang isang oral antiepileptic, anticonvulsant na gamot, kaya ang mga pharmacodynamics ng gamot na pinag-uusapan.

Ang aktibong kemikal na tambalan ng gamot ay lamotrigine (INN - lamotriginum). Ito ang tumutukoy sa direksyon ng mga pharmacological properties ng mga tablet.

Ang aktibong sangkap ng gamot na pinag-uusapan ay may nakakapagpahirap na epekto sa mga potensyal na umaasa sa mga channel ng sodium, na humaharang sa kanilang trabaho. Mabisang binabalanse ng Lamotrigine ang functional instability ng neuronal membranes. Binabawasan ang rate ng pagpapalabas ng glutamic acid, na nangingibabaw sa proseso ng pagpukaw ng mga epileptic seizure.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pharmacokinetics

Ngunit para sa epektibong paggamot, hindi lamang ang pharmacodynamics ng gamot ang mahalaga, kailangan ding malaman ng dumadating na manggagamot ang mga parameter ng gamot sa mga tuntunin ng rate ng pagsipsip at ang kalidad ng pag-aalis nito mula sa katawan ng pasyente. Samakatuwid, bago kumuha ng anumang gamot, ang mga pharmacokinetics ng Lamictal ay sinusuri din ng isang espesyalista.

Sa kasong ito, ang Lamictal ay may mataas na rate ng kumpletong pagsipsip ng gastrointestinal mucosa.

Ang maximum na dami ng aktibong aktibong sangkap ng gamot sa plasma ng dugo ay sinusunod na dalawa at kalahating oras pagkatapos ng oral administration. Ang bioavailability ng Lamictal ay tinatantya sa 55%. Ang lamotrigine sa katawan ng pasyente ay halos ganap na nababago sa mga metabolite nito, ang pangunahing isa ay N-glucuronide.

Ang mga volume na ibinahagi ng katawan ay medyo indibidwal, ngunit sa average na pagkahulog sa loob ng saklaw na 0.92 hanggang 1.22 l/kg.

Sa karaniwan, ang kalahating buhay (T _1/2 ) ng isang may sapat na gulang na pasyente ay tumatagal ng hanggang 29 na oras. Ang Lamictal ay pinalabas mula sa katawan sa anyo ng mga metabolite at sa maliit na halaga ay hindi nagbabago (mas mababa sa sampung porsyento), pangunahin sa pamamagitan ng mga bato kasama ang ihi at halos 2% lamang na may mga dumi. Ang paggamit ng pagkain ay nagpapahaba ng T _1/2. Ang tagapagpahiwatig na ito ay walang epekto sa antas ng adsorption.

Sa mga matatanda, ang creatinine clearance ay humigit-kumulang 25 hanggang 53 ml/min. Ang creatinine clearance at kalahating buhay ay direktang nauugnay sa dosis na ibinibigay sa katawan. Walang pagkakaiba sa mga pagpapahalagang ito sa pagitan ng mga kabataan at matatanda.

Sa maliliit na pasyente, ang creatinine clearance ay nakatali sa dosis at timbang ng katawan. Ang pinakamataas na halaga ay matatagpuan sa mga batang wala pang limang taong gulang. Ang kalahating buhay sa maliliit na pasyente ay medyo mas maikli kaysa sa mga matatanda.

Ang creatinine clearance ay naiiba sa average na istatistikal na halaga sa mga taong dumaranas ng talamak na renal dysfunction at sa mga pasyenteng nasa hemodialysis. Ang mga average na halaga, ayon sa pagkakabanggit, ay nagpapakita ng 0.42 ml/min kada kilo ng timbang at 0.33 ml/min kada kilo ng timbang (sa pagitan ng extrarenal blood purification) o 1.57 ml/min kada kilo ng timbang (direkta sa panahon ng pamamaraan ng hemodialysis).

_{Alinsunod dito,} nagbabago ang oras ng T 1/2, na humigit-kumulang tumutugma sa:

• Para sa mga pasyente na may talamak na pagkabigo sa bato - 42 oras 55 minuto.
• Para sa mga pasyente sa pagitan ng mga sesyon ng hemodialysis – 57 oras 25 minuto.
• Para sa mga pasyente sa panahon ng extrarenal blood purification procedure - 13 oras.

Batay sa kaalamang ito, inireseta ng espesyalista ang iskedyul at dosis ng Lamictal.

Ang creatinine clearance ay nagbabago sa mga taong may dysfunction sa atay, depende sa kalubhaan ng patolohiya.

• Banayad na kapansanan – sa karaniwan ay humigit-kumulang 0.31 ml/min kada kilo ng timbang.
• Ang average na antas ng patolohiya ay tungkol sa 0.24 ml / min bawat kilo ng timbang.
• Malubhang antas ng mga pagbabago sa pathological - mga 0.1 ml / min lamang bawat kilo ng timbang.

Batay dito, depende sa kalubhaan ng karamdaman, ang ibinibigay na dosis ay dapat ayusin: bawasan ng hanggang 50% para sa banayad at katamtamang mga karamdaman at hanggang 75% para sa mga malubhang karamdaman.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosing at pangangasiwa

Ang anumang gamot, kabilang ang Lamictal, ay inireseta at inireseta lamang ng isang kwalipikadong dalubhasang espesyalista. Ang mga parmasyutiko ng kumpanya ng pagmamanupaktura ay nag-aalok lamang ng inirerekomendang paraan ng pangangasiwa at dosis, at ang isang mas tiyak na iskedyul ng pangangasiwa at pagsasaayos ng dosis ay nananatili sa dumadating na espesyalista.

Ang tableta ay hindi dapat nguyain bago lunukin, ngunit dapat hugasan ng sapat na dami ng tubig.

Ang gamot na pinag-uusapan ay maaaring gamitin bilang isang solong gamot sa paggamot ng epilepsy. Ang sumusunod na iskedyul ng pangangasiwa ay inirerekomenda para sa mga pasyenteng nagdadalaga (mahigit sa 12 taong gulang) at matatanda:

1. Paunang 14 na araw - 0.025 g isang beses sa isang araw, araw-araw.
2. Ang susunod na 14 na araw - 0.05 g isang beses sa isang araw, araw-araw.
3. Karagdagang unti-unting titration ng dosis hanggang sa makamit ang kinakailangang clinical efficacy.

Sa karaniwan, ang dosis ng pagpapanatili ng Lamictal na pinangangasiwaan ay umabot sa mga dosis mula 100 hanggang 200 mg. Ang ilang mga pasyente ay nakakamit ang kinakailangang resulta sa isang dosis na 500 mg.

Kung pinag-uusapan natin ang isang protocol ng kumplikadong paggamot (halimbawa, kasama ang gamot na sodium valproate), kung gayon kinakailangan na bawasan ang dami ng lamotrigine na kinuha. Ang ganitong iskedyul ng pangangasiwa ay maaaring magmukhang ganito:

1. Paunang 14 na araw - 0.025 g isang beses, bawat ibang araw.
2. Ang susunod na 14 na araw - 0.025 g isang beses araw-araw.
3. Kasunod nito, ang nakaraang dosis ay nadagdagan araw-araw ng 0.025-0.05 g, na nagdadala ng mga ibinibigay na volume sa punto ng pagkuha ng isang nakapagpapagaling na epekto at pagbabalik ng mga sintomas ng pathological.

Sa karaniwan, ang pang-araw-araw na dosis ng pagpapanatili ay 100 hanggang 200 mg, nahahati sa dalawang pang-araw-araw na dosis.

Kung ang protocol ng paggamot ay hindi kasama ang dalawa, ngunit higit pa, mga gamot, hindi bababa sa isa na nagpapasigla sa gawain ng mga enzyme ng atay, inirerekomenda ito:

1. Ang panimulang dosis ng Lamictal ay 0.05 g bawat araw. Ang tagal ng naturang paggamot ay dalawang linggo.
2. Ang susunod na dalawang linggo – 0.1 g, kinuha araw-araw, ngunit nahahati sa dalawang dosis.
3. Upang mapanatili ang nakamit na epekto, ang pang-araw-araw na halaga ng gamot na pinag-uusapan ay pangunahing inireseta sa loob ng saklaw na 0.2 hanggang 0.4 g.

Sa antiepileptic therapy para sa mga batang pasyente, na ang edad ay nasa loob ng hanay ng edad mula dalawa hanggang labindalawang taon, laban sa background ng pagpapakilala ng sodium valproate, ang iskedyul ng pangangasiwa at dosis ng antiepileptic na gamot na pinag-uusapan ay inirerekomenda tulad ng sumusunod:

1. Ang paunang pang-araw-araw na dosis, sa unang 14 na araw, ay 0.15 mg bawat kilo ng timbang ng maliit na pasyente.
2. Sa susunod na 14 na araw, tumataas ang tagapagpahiwatig na ito at umabot sa 0.3 mg bawat kilo ng timbang ng pasyente.
3. Sa dakong huli, bawat kasunod na araw, ang pangunahing dosis ay tataas ng 0.3 mg bawat kilo ng timbang, sa huli ay dinadala ito sa halagang 1-1.5 mg bawat kilo ng timbang, na nahahati sa dalawang pang-araw-araw na dosis.

Sa kasong ito, kinakailangan upang matiyak na ang kinakalkula na halaga ng gamot ay hindi lalampas sa 0.2 g bawat araw.

Kung ang protocol ng paggamot ay hindi kasama ang dalawa, ngunit higit pa, mga gamot, kahit isa sa mga ito ay nagpapasigla sa gawain ng mga enzyme sa atay, para sa mga bata mula 2 hanggang 12 taong gulang ito ay inirerekomenda:

1. Ang paunang pang-araw-araw na dosis, sa unang 14 na araw, ay 0.6 mg bawat kilo ng timbang ng maliit na pasyente.
2. Sa susunod na 14 na araw, tumataas ang tagapagpahiwatig na ito at umabot sa 1.2 mg bawat kilo ng timbang ng pasyente.
3. Karagdagang unti-unting titration ng dosis hanggang sa makamit ang kinakailangang stable clinical efficacy.

Kapag ang isang pasyente ay nasuri na may bipolar disorder habang umiinom ng mga anticonvulsant, ang sumusunod na iskedyul ng pangangasiwa ng Lamictal ay inirerekomenda:

1. Paunang 14 na araw - 0.025 g isang beses, bawat ibang araw.
2. Ang susunod na 14 na araw - 0.025 g isang beses araw-araw.
3. Ang pang-araw-araw na dosis ng pagpapanatili ay 0.1 g.

Sa kasong ito, kinakailangan upang matiyak na ang maximum na halaga ng lamotrigine na pinangangasiwaan ay hindi lalampas sa 0.2 g araw-araw.

Ang partikular na pag-iingat ay dapat gawin sa mga sumusunod na klinikal na kaso:

1. Kung ang pasyente ay naghihirap mula sa malubhang karamdaman sa excretory system (kidney, ureters, atbp.).
2. Kung ang pasyente ay may kasaysayan ng pagkabigo sa atay, ang halaga ng Lamictal na pinangangasiwaan ay nabawasan ng kalahati. Kung ang patolohiya na ito ay itinuturing na malubha, ang dosis ay maaaring mabawasan ng 75%.
3. Upang maiwasan ang mga sintomas ng withdrawal, huwag biglaang ihinto ang pag-inom ng antiepileptic na gamot. Ang unti-unting pagbawas sa dosis ay karaniwang tumatagal ng ilang linggo. Ang pagbubukod ay isang banta sa buhay ng pasyente.
4. Ang gamot na pinag-uusapan ay hindi dapat ipasok sa protocol ng paggamot kung ang isang gamot na naglalaman ng lamotrigine ay inireseta na.

Kapag kumukuha ng Lamictal, hindi ka dapat magmaneho ng mga sasakyan at/o magpatakbo ng mga kumplikadong makinarya na nangangailangan ng higit na atensyon.

[ 12 ], [ 13 ]

Gamitin Lamictal sa panahon ng pagbubuntis

Kapag ang isang babae ay nasa isang "kawili-wiling posisyon" o sa postpartum period ay nagpapasuso ng isang bagong panganak na sanggol, sinusubukan niyang uminom ng anumang mga gamot bilang bihira at sa mas maliit na dami hangga't maaari. Ito ay dahil sa kanyang takot na mapahamak ang fetus o ang ipinanganak nang sanggol. Ang paggamit ng antiepileptic, anticonvulsant na gamot na Lamictal sa panahon ng pagbubuntis ay hindi pa natutukoy. Ito ay dahil sa ang katunayan na walang data at walang mga resulta ng naturang mga klinikal na pag-aaral.

Sa teoryang, maaaring ipalagay ng mga doktor ang isang mataas na posibilidad ng Lamictal na nakakaimpluwensya sa pag-unlad ng fetus, na nagiging sanhi ng mga congenital anomalya. Ang konklusyon na ito ay batay sa kakayahan ng lamotrigine na pigilan ang synthesis ng enzyme dihydrofolate reductase.

Walang data sa kakayahan ng Lamictal na tumagos sa gatas ng ina.

Samakatuwid, kung ang tanong ng paggamot sa isang buntis na may gamot na pinag-uusapan ay lumitaw, ang isyung ito ay nalutas nang paisa-isa batay sa antas ng medikal na pangangailangan. Sa panahon ng paggagatas, upang hindi malagay sa panganib ang kalusugan ng sanggol, mas mainam na ihinto ang pagpapasuso at ilipat ang bagong panganak sa mga inangkop na formula.

Contraindications

Halos walang gamot na walang contraindications para magamit. Ang Lamictal ay may ganoong listahan. Ito ay maliit, dahil ang gamot na pinag-uusapan ay medyo madaling napagtanto at naproseso ng katawan ng tao.

1. Tumaas na indibidwal na hindi pagpaparaan ng katawan ng pasyente sa isa o higit pang bahagi ng gamot na pinag-uusapan.
2. Gayundin, ang gamot mismo at ang dosis nito ay dapat na inireseta nang may matinding pag-iingat sa mga pasyenteng may kakulangan sa bato at/o hepatic.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Mga side effect Lamictal

Maling reseta ng dosis, paglihis mula sa iskedyul ng pangangasiwa o hindi wastong pagpapanatili ng dosis, indibidwal na sensitivity sa isang partikular na kemikal na tambalan at maaaring lumitaw ang mga side effect ng Lamictal.

Ayon sa istatistikal na pagproseso ng mga resulta ng pagsubaybay, ang mga pasyente ay kadalasang nakakaranas ng mga sumusunod na sintomas ng pathological:

1. Ang mga exanthematous na sugat ng allergic etiology ay maaaring lumitaw sa balat, hanggang sa pagbuo ng Stevens-Johnson syndrome o Lyell's epidermal necrolysis.
2. Pag-unlad ng lymphadenopathy (pagpapalaki ng mga lymph node).
3. Pagpapakita ng isang delayed-type hypersensitivity reaction (DTH).
4. Intravascular sludge (pagpapakinis ng mga katangian) ng mga istruktura ng selula ng dugo.
5. Ang pagbaba sa bilang ng mga cellular na istruktura ng hematopoietic sprouts sa dugo.
6. Pagkasira ng paningin.
7. Nadagdagang excitability ng mga receptor ng central nervous system, hanggang sa at kabilang ang pagkawala ng malay.
8. Pag-unlad ng multiple organ failure syndrome.
9. Kung bigla kang huminto sa pagkuha ng Lamictal, maaaring mangyari ang mga sintomas ng withdrawal, na humahantong sa mga seizure.
10. Maaaring mangyari ang mga problema sa pagdumi.
11. Ang aktibidad ng enzymatic ng atay ay bumababa.
12. Ang Rhabdomyolysis ay ang pagkasira ng mga selula ng kalamnan tissue at ang pagpapakita ng isang bilang ng iba pang mga pathologies.

Labis na labis na dosis

Kung ang isang tao ay hindi mahigpit na sumunod sa iskedyul at dosis ng pag-inom ng gamot na Lamictal na inireseta sa therapy protocol, pati na rin dahil sa indibidwal na sensitivity sa isang partikular na kemikal na tambalan, ang halaga ng kemikal na sangkap na pumapasok sa katawan ay maaaring lumampas. Ang labis na dosis ng nangungunang aktibong sangkap ng kemikal na lamotrigine ay maaaring magpakita mismo sa mga sumusunod na sintomas ng pathological:

1. Pagkahilo.
2. Pagduduwal.
3. Pananakit sa paningin.
4. Kakulangan ng koordinasyon ng mga paggalaw.
5. Pagkawala ng malay.
6. Ang cranialgia ay isang sakit ng ulo na dulot ng mga problema sa cervical spine.

Ang kaluwagan ng naturang mga pathological na sintomas ay nangyayari sa pamamagitan ng detoxification ng katawan ng pasyente: gastric lavage, pangangasiwa ng mga adsorbent substance (halimbawa, activated carbon).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Kung ang kondisyon ng kalusugan ng pasyente ay hindi nagdudulot ng pag-aalala at ang paggamot ay nakakaapekto lamang sa problema ng epileptic seizure, kung gayon ang Lamictal ay maaaring inumin nang mag-isa, pagkatapos ay kailangan lamang ng pasyente na subaybayan ang kanyang kondisyon at, kung sakaling magkaroon ng mga side effect, humingi ng payo mula sa kanyang dumadalo na manggagamot.

Ngunit ang ganitong sitwasyon, bilang panuntunan, ay nangyayari nang bihira, mas madalas na ang mga may sakit ay umiinom ng ilang mga gamot nang sabay-sabay, na kabilang sa iba't ibang mga grupo ng pharmacocolonic. Samakatuwid, upang makuha ang inaasahang resulta at hindi makapinsala sa katawan ng pasyente, ang espesyalista na nagrereseta ng paggamot ay dapat na malinaw na maunawaan kung anong klinikal na larawan ang maaaring makuha sa dulo sa magkasanib na gawain ng dalawa o higit pang mga pharmacological na gamot. Dito, ang kaalaman sa pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot ng Lamictal ay sapilitan.

Ngunit wala pang sapat na malawak na kaalaman at resulta ng pananaliksik sa isyung ito.

Ito ay kilala lamang na kapag ang anticonvulsant na gamot na pinag-uusapan ay pinangangasiwaan kasama ng isang gamot tulad ng sodium valproate, ang metabolite ng huli, na nakuha sa pamamagitan ng gawain ng mga enzyme ng atay, ay binabawasan ang kakayahan ng katawan ng pasyente na sumipsip ng mga bumubuo ng mga kemikal na compound ng Lamictal.

Ang pinagsamang pagkilos ng isang antiepileptic na gamot at carbamazepine ay maaaring makapukaw ng mabilis na pag-unlad ng mga side pathological na sintomas.
Tulad ng ipinakita ng mga klinikal na obserbasyon, ang pagkuha ng mga hormonal contraceptive ay maaaring buhayin ang proseso ng lamotrigine metabolism at ang pag-aalis nito mula sa katawan ng dalawang beses.

Ang isang katulad na resulta ay nakamit sa tandem na pangangasiwa ng Lamictal at paracetamol, pati na rin ang mga gamot ng sarili nitong (antiepileptic) na pharmacological group.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mga kondisyon ng imbakan

Upang ang paggamot ay magdala ng pinakamataas na therapeutic effect, bilang karagdagan sa pagsunod sa lahat ng mga rekomendasyon ng doktor na gumagamot sa sakit, dapat mong basahin ang mga tagubilin at matutunan ang mga kondisyon ng imbakan ng Lamictal. Kung ito ay hindi tama na nakaimbak, ang aktibong sangkap na lamotrigine ay maaaring mawala o makabuluhang bawasan ang mga pharmacodynamic na katangian nito. Samakatuwid, bago simulan ang therapeutic treatment, dapat mong maingat na basahin ang mga tagubilin na nakalakip sa anumang pharmacological na produkto.

Kung susundin ang lahat ng mga rekomendasyon, makatitiyak ang isa na ang antas ng pharmacodynamic na aktibidad ng anticonvulsant na gamot ay mananatiling mataas sa buong pinahihintulutang buhay ng istante.

Ang mga kinakailangan para sa pag-iimbak sa maraming paraan ay naaayon sa hanay ng mga rekomendasyon na nalalapat sa pag-iimbak ng karamihan sa mga gamot:

1. Ang silid kung saan ang pinag-uusapang gamot ay dapat na nakaimbak ay hindi dapat malantad sa direktang sikat ng araw.
2. Ang kahalumigmigan sa silid ay dapat na katamtaman.
3. Ang temperatura ng imbakan ay hindi dapat mas mataas kaysa sa +30 degrees.
4. Ang Lamictal ay dapat itago sa mga lugar na hindi mapupuntahan ng mga tinedyer at maliliit na bata.

Shelf life

Anumang produkto na inilabas ng isang korporasyon - tagagawa na pumapasok sa merkado ng parmasya ay kinakailangang binibigyan ng mga tagapagpahiwatig ng petsa sa materyal ng packaging na nagpapahiwatig kung kailan ginawa ang anticonvulsant na ito. Ang isa pang numero ay ang huling petsa, kung saan ang gamot na ibinigay kasama ng pagtuturo na ito ay hindi dapat gamitin bilang isang epektibong antiepileptic na gamot.

Sa kasong ito, ang shelf life ng antiepileptic, anticonvulsant na gamot na Lamictal ay tatlong taon (o 36 na buwan).

[ 21 ], [ 22 ]