Lokal na anesthetics

Ang mga lokal na anesthetics ay mga piling gamot na partikular na nagbibigay ng nababaligtad na pagkagambala ng pangunahing mga impulses ng sakit sa mga conductor ng peripheral nervous system.

Ang posibilidad ng piling pagbabago ng sensitivity ng sakit at pagkamit ng lokal na tissue anesthesia ay unang nabanggit ni VK Anrep (1878), na inilarawan ang lokal na pampamanhid na epekto ng cocaine, na nahiwalay halos 20 taon na ang nakaraan ng German chemist na si Niemann (1860) mula sa mga dahon ng Erythroxylum coca. At sa lalong madaling panahon si Karl Koller (K. Roller, 1984) ay matagumpay na gumamit ng solusyon ng cocaine upang ma-anesthetize ang mga manipulasyon sa kornea ng mata. Ang susunod na dalawang dekada ay naging isang kahanga-hangang pagpapakita ng malawak na posibilidad ng klinikal na paggamit ng cocaine para sa lokal na kawalan ng pakiramdam ng iba't ibang lugar. Ang ganitong mga pag-asa ay patuloy na pinalakas ng walang kupas na interes ng mga clinician sa paghahanap ng alternatibo sa maagang natanto na mga panganib ng mask anesthesia.

Ang hitsura ng procaine (Einhorn, 1904), at kalaunan ang synthesis ng iba, hindi gaanong nakakalason na mga gamot na may lokal na aktibidad na pampamanhid (tetracaine - 1934, lidocaine - 1946, bupivacaine - 1964, ropivaquine - 1994, atbp.), kasama ang pag-unlad at pagpapabuti ng iba't ibang mga pamamaraan ng pag-block ng katawan, kasama ang pag-unlad at pagpapabuti ng iba't ibang mga pamamaraan ng pag-block ng katawan. ginawa ang diskarte na ito sa ebolusyon ng lokal na kawalan ng pakiramdam sa yugtong ito ng pagbuo ng anesthesiology.

Sa kasalukuyan, ang lokal na kawalan ng pakiramdam ay isang hiwalay na lugar ng anesthesiology, na sumasaklaw sa parehong iba't ibang mga pamamaraan ng pagbibigay ng lokal na anesthetics at ang operational pathophysiology kung saan ang mga pharmacological effect ng mga gamot na ito ay may pananagutan, at ginagamit bilang pangunahing o espesyal na bahagi ng anesthesia. Mula sa pananaw ng paglalapat ng mga epekto ng lokal na anesthetics, kaugalian na makilala ang:

• aplikasyon ng kawalan ng pakiramdam;
• infiltration anesthesia;
• intravenous regional injection sa ilalim ng tourniquet ayon sa A. Bir;
• mga bloke ng pagpapadaloy ng peripheral nerves;
• mga bloke ng pagpapadaloy ng nerve plexuses;
• epidural anesthesia;
• subarachnoid anesthesia.

Ang pagkakaroon at accessibility ng lubos na epektibong lokal na anesthetics, ngunit naiiba sa spectrum ng pangunahing aksyon, ay ginawa ang pagpili ng mga gamot para sa local anesthesia na isang tunay na independiyenteng problema. Ang pagkakaiba-iba ng mga klinikal na pagpapakita ng pangunahing pagkilos ng parmasyutiko ay wastong nauugnay sa parehong histomorphological at physiological na mga katangian ng mga istruktura ng nerve at ang mga katangian ng physicochemical ng gamot mismo, na tumutukoy sa pagiging natatangi ng mga pharmacodynamics at pharmacokinetics ng bawat gamot at iba't ibang mga pagpipilian para sa lokal na kawalan ng pakiramdam. Samakatuwid, ang pagpili ng isang lokal na pampamanhid ay dapat isaalang-alang bilang ang unang hakbang sa pagkamit ng makatuwiran at ligtas na lokal na kawalan ng pakiramdam.

Ang mga kemikal na compound na may aktibidad na lokal na pampamanhid ay may ilang mga karaniwang katangian ng istruktura. Si Lufgren ang unang nakapansin na halos lahat ng lokal na anesthetics ay binubuo ng isang hydrophilic at isang hydrophobic (lipophilic) na bahagi na pinaghihiwalay ng isang intermediate chain. Ang hydrophilic group ay karaniwang pangalawang o tertiary amine, at ang hydrophobic group ay karaniwang isang aromatic residue. Ang pag-uuri ng mga lokal na anesthetics ay batay sa mga pagkakaiba sa istraktura ng tambalan na may mabangong grupo. Ang mga lokal na anesthetics na may koneksyon ng ester sa pagitan ng aromatic residue at intermediate chain ay kilala bilang aminoester. Ang mga halimbawa ng local anesthetics ng grupong ito ay cocaine, procaine, at tetracaine. Ang mga lokal na anesthetics na may koneksyon sa amide sa pagitan ng aromatic group at ng intermediate chain ay kilala bilang aminoamides at kinakatawan ng mga anesthetics tulad ng lidocaine, trimecaine, bupivacaine, at iba pang mga kilalang gamot. Tinutukoy ng uri ng tambalan na may mabangong grupo ang metabolic pathways ng local anesthetics; Ang mga ester compound ay madaling na-hydrolyzed sa plasma ng pseudocholinesterase, habang ang amide local anesthetics ay mas mabagal na na-metabolize ng liver enzymes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokal na anesthetics: ilagay sa therapy

Ang kakayahan ng local anesthetics na magdulot ng kabuuang conduction block at regional anesthesia o piliing isara ang sympathetic o sensory innervation ay malawakang ginagamit ngayon sa anesthesiology practice kapwa upang magbigay ng iba't ibang surgical intervention at para sa therapeutic at diagnostic na layunin. Sa kasong ito, ang conduction block ay ipinatupad alinman bilang pangunahing o bilang isang espesyal na bahagi ng kawalan ng pakiramdam.

Maipapayo na makilala ang pagitan ng mga variant ng peripheral at central, o segmental, anesthesia. Ang terminong "anesthesia" ay nagpapahiwatig ng pagkamit ng blockade ng lahat ng uri ng sensitivity, habang ang analgesia ay nagpapakilala sa shutdown ng nakararami sa sensory sensitivity. Ang konsepto ng block ay nagdadala din ng isang katulad na terminological load, habang ang terminong "blockade" ay dapat gamitin upang italaga ang pamamaraan ng ilan, sa partikular na pagpapadaloy, mga variant ng local anesthesia. Sa lokal na panitikan, ang terminong "regional anesthesia" ay sumasaklaw ng eksklusibo sa pamamaraan ng mga conduction blockade. Gayunpaman, tulad ng binibigyang-diin sa lahat ng modernong manwal, totoo ito para sa lahat ng variant ng local anesthesia. Ang terminong "prolonged conduction anesthesia" ay nagpapahiwatig ng paggamit ng pamamaraan ng catheterization ng paraneural structures upang mapanatili ang block sa pamamagitan ng paulit-ulit na mga iniksyon o pagbubuhos ng mga lokal na solusyon sa anesthetic kapwa sa intra- at postoperative period:

• Ang paggamit ng anesthesia ay nakakamit sa pamamagitan ng paglalagay (pag-spray) ng lubos na epektibong lokal na anesthetics (hal. 2-10% lidocaine solution) sa balat o mucous membranes (hal. Bonica intratracheal anesthesia). Kasama sa ganitong uri ng anesthesia ang pagpapapasok ng local anesthetic sa mga cavity na natatakpan ng serous membrane na mayaman sa receptor apparatus (hal. interpleural anesthesia);
• Ang infiltration anesthesia ay nagsasangkot ng sunud-sunod na pagpapakilala ng isang lokal na solusyon sa pampamanhid sa malambot na mga tisyu sa lugar ng iminungkahing operasyon. Ang pinaka-epektibong bersyon ng naturang anesthesia ay itinuturing na anesthesia gamit ang creeping infiltrate method ayon sa AV Vishnevsky;
• Kasama sa conduction anesthesia ng peripheral nerves ang tumpak na pag-verify ng mga anatomical na istruktura para sa layunin ng tumpak na paglikha ng isang compact depot ng local anesthetic. Ang mga blockade ng malalaking nerve trunks ng mga paa't kamay ay ang pinakamalaking praktikal na kahalagahan;
• Ang i/v regional anesthesia ayon kay Biru ay ginagamit para sa mga operasyon na tumatagal ng hanggang 100 min sa upper at lower extremities sa ibaba ng peripheral tourniquet. Ang mga lokal na anesthetics (0.5% lidocaine o prilocaine na solusyon nang walang pagdaragdag ng epinephrine) ay iniksyon sa isang peripheral vein pagkatapos mag-apply ng double-lumen pneumatic tourniquet sa dami ng hanggang 50 ml para sa upper extremity o hanggang 100 ml para sa lower extremity. Ang anesthesia na ito ay mas mainam para sa mga operasyon sa malambot na mga tisyu. Ang mga operasyon sa mga buto at nerbiyos sa ilalim ng mga kondisyong ito ay maaaring masakit. Ang iba't ibang i/v regional anesthesia ay intraosseous anesthesia na may 0.5% na solusyon ng lidocaine sa isang dosis na hanggang 6 mg/kg, kapag ang lokal na anesthetics ay tinuturok sa tubular bones sa mga lugar kung saan may manipis na cortical layer;
• conduction block ng nerve plexuses ay batay sa paglikha ng isang compact depot ng local anesthetic sa loob ng anatomical case na naglalaman ng nerve trunks. Isinasaalang-alang ang mga anatomical na tampok ng istraktura ng iba't ibang mga nerve plexuses, maraming mga antas ay nakikilala upang makamit ang isang epektibong bloke (halimbawa, axillary, subclavian, supraclavicular at interscalene approaches sa brachial plexus);
• Ang epidural anesthesia ay nakakamit sa pamamagitan ng pagpasok ng mga solusyon sa anesthetic sa epidural space, na nagiging sanhi ng blockade ng mga ugat ng spinal o spinal nerves na dumadaan dito;
• spinal (subarachnoid) anesthesia ay nangyayari bilang isang resulta ng pagpapakilala ng isang lokal na anesthetic solution sa cerebrospinal fluid ng spinal subarachnoid space;
• Ang pinagsamang spinal-epidural anesthesia ay isang kumbinasyon ng spinal at epidural blockade, kapag ang isang karayom para sa pagbutas ng epidural space (isang Tuohy-type na karayom) ay nagsisilbing gabay para sa pagpapakilala ng manipis (26G) na karayom para sa layunin ng subarachnoid injection ng local anesthetic at kasunod na catheterization ng epidural space.

Ang mga pangunahing pagkakaiba sa mga indikasyon para sa paggamit ng isang partikular na lokal na pampamanhid na may paggalang sa isang tiyak na pamamaraan ng pangangasiwa nito ay ang pagsusulatan ng mga katangian ng pharmacological ng gamot sa likas na katangian ng interbensyon sa kirurhiko. Ang mga maiikling operasyon, na kadalasang ginagawa sa isang outpatient na batayan, ay nangangailangan ng paggamit ng mga lokal na anesthetics na may maikling tagal ng pagkilos, tulad ng novocaine at lidocaine. Tinitiyak ng pagpili ng gamot na ito ang isang maikling panahon ng paggaling para sa pasyente at binabawasan ang tagal ng kanyang pananatili sa institusyong medikal. Sa kabaligtaran, para sa mga operasyon na tumatagal ng higit sa 2 oras, ang paggamit ng bupivacaine at ropivacaine ay ipinahiwatig. Ang pangangailangan ng madaliang pagkilos ng klinikal na sitwasyon ay pinipilit ang isa na pumili hindi lamang ng mga lokal na anesthetics na may maikling panahon ng tago, kundi pati na rin ng isang pamamaraan na may ganoong kalamangan, halimbawa, subarachnoid anesthesia na may 0.5% bupivacaine o 0.5% tetracaine para sa emergency cesarean section.

Bilang karagdagan, ang mga kakaiba ng obstetric practice ay pinipilit ang anesthesiologist na pumili ng isang lokal na pampamanhid na may kaunting systemic toxicity. Kamakailan, ang naturang gamot ay naging ropivacaine para sa pain relief ng parehong vaginal births at cesarean sections.

Ang pagkamit ng mga espesyal na epekto ng mga regional blockade (regional sympathetic block, postoperative pain relief, paggamot ng malalang sakit) ay sinisiguro sa pamamagitan ng paggamit ng mababang konsentrasyon ng mga local anesthetic solution. Ang pinakasikat na gamot para sa mga layuning ito ay 0.125-0.25% bupivacaine solution at 0.2% ropivacaine solution.

Mekanismo ng pagkilos at mga epekto ng parmasyutiko

Ang object ng interes ng mga lokal na anesthetics ay ang peripheral nervous system. Kabilang dito ang mga ugat, sanga at putot ng parehong cranial at spinal nerves, pati na rin ang mga bahagi ng autonomic nervous system. Ang peripheral at central nervous system ay maaaring nahahati sa mga gross anatomical at histological na bahagi alinsunod sa dalawang yugto ng pag-unlad ng lokal na anesthesia. Tinutukoy ng gross anatomical structure ng isang nerve formation ang nakatagong panahon ng blockade ng gamot na inilapat sa isang partikular na site. Sa kaibahan, ang histological na istraktura, bilang karagdagan sa mga kasamang neurophysiological na mga kadahilanan (sakit, pamamaga) na nakakaimpluwensya sa pagkilos ng gamot, ay tumutukoy sa matalim na kakayahan ng gamot sa pamamagitan ng mga kaluban ng nerve fiber bago maputol ang pag-andar nito.

Ang nerve fiber ay ang functional unit ng peripheral nerve. Eksklusibong tumutukoy ang termino sa axon na nagmumula sa isang neuron na nasa gitnang kinalalagyan, ngunit kadalasang ginagamit bilang isang mas malawak na kahulugan, na tumutukoy bilang karagdagan sa neuron at ang kaluban ng mga selulang Schwann na nakapaligid dito. Ang kaluban na ito ay nagbibigay ng structural at supportive functions, ngunit ang pinaka makabuluhang function nito ay ang lumahok sa impulse transmission.

Mayroong dalawang uri ng pag-aayos ng nerve fiber. Sa unang uri, isang protrusion mula sa isang solong Schwann cell ang pumapalibot sa ilang axon, na inilarawan bilang unmyelinated. Sa mga junction, ang mga cell ng Schwann, na may maximum na haba na 500 microns, ay bahagyang nagsasapawan sa bawat kasunod na isa. Ang iba pang uri ng pag-aayos ay binubuo ng isang protrusion mula sa bawat Schwann cell na paulit-ulit na bumabalot sa isang solong axon. Ang nasabing axon ay napapalibutan ng isang "tube" na nabuo ng maramihang double layer ng phospholipid cell membrane - ang myelin sheath. Ang bawat Schwann cell ay umaabot ng 1 mm o higit pa, at sa mga junction (node ng Ranvier) ay wala ang myelin. Kasabay nito, ang mga makabuluhang puwang sa pagitan ng mga proseso ng mga indibidwal na selula ay na-overlap ng mga protrusions, upang ang mga axonal membrane ay may karagdagang kaluban. Ang axoplasm ay naglalaman ng mga karaniwang organelles, tulad ng mitochondria at vesicle, na kinakailangan para sa normal na metabolismo ng cellular. May posibilidad na ang ilang kemikal na "transmitter" ay pumasa sa axoplasm.

Ang mga pagkakaiba sa histomorphological na istraktura ng mga fibers na bumubuo sa nerve ay ginagawang posible upang makamit ang magkakaibang blockade ng mga fibers na nagdadala ng isang tiyak na functional load. Nagiging posible ito kapag ang nerve ay nalantad sa iba't ibang lokal na anesthetics sa iba't ibang konsentrasyon, na kadalasang kinakailangan sa klinikal na kasanayan ng mga blockade sa rehiyon.

Ang pinakamahalagang istraktura para sa paghahatid ng mga nerve impulses ay ang axonal membrane. Ang pangunahing istraktura nito ay isang double phospholipid sheet na nakatuon upang ang mga polar hydrophilic phosphate group ay nakikipag-ugnayan sa interstitial at intracellular fluid. Ang mga hydrophobic lipid group ay nakadirekta, sa kabaligtaran, sa gitna ng lamad. Ang mga malalaking molekula ng protina ay kasama sa lamad. Ang ilan sa mga ito ay may istrukturang pag-andar, ang iba ay aktibo at gumaganap bilang mga enzyme, mga receptor para sa mga hormone at gamot, o bilang mga channel para sa paggalaw ng mga ions sa loob at labas ng cell.

Ang pinakamahalaga para sa mga epekto ng lokal na anesthetics ay ang mga channel ng ion ng protina. Ang bawat isa ay may butas kung saan gumagalaw ang mga ion. Mayroong ilang iba't ibang uri ng mga filter na ginagawang partikular ang channel para sa isang partikular na ion. Ang pagtitiyak na ito ay maaaring batay sa diameter ng pore, o sa mga electrostatic na katangian ng channel, o pareho. Maraming mga channel ang mayroon ding mga gate na kumokontrol sa paggalaw ng mga ion sa pamamagitan ng mga ito. Ito ay dahil sa isang sensory mechanism na nagiging sanhi ng mga pagbabago sa istruktura sa protina upang buksan o isara ang gate. Ang mga lokal na anesthetics ay nagdudulot ng pagbaba sa permeability ng cell membrane sa mga sodium ions kaya kahit na ang resting at threshold potentials ay napanatili, mayroong isang markadong depression ng rate ng membrane depolarization, na ginagawa itong hindi sapat upang maabot ang threshold potential. Samakatuwid, ang pagpapalaganap ng potensyal na aksyon ay hindi nangyayari, at ang conduction block ay bubuo.

Ito ay itinatag na ang pagtaas sa pagkamatagusin para sa sodium ay nauugnay sa depolarization ng cell lamad at sinisiguro sa pamamagitan ng pagbubukas ng mga gate o pores (sodium channel) sa loob nito. Ang paglabas ng sodium mula sa cell sa pamamagitan ng mga pores ay pinipigilan ng labis na mga ion ng calcium. Ang pagbubukas ng sodium channel ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng paggalaw ng calcium sa extracellular fluid sa panahon ng depolarization. Sa pamamahinga, ang mga calcium ions ay nag-aambag sa channel na nananatiling sarado. Ang mga ideyang ito ay ang batayan para sa hypothesis na ang mga lokal na anesthetics ay nakikipagkumpitensya sa mga calcium ions para sa paglalagay sa sodium channel, ibig sabihin, nakikipagkumpitensya sila sa calcium para sa receptor na kumokontrol sa permeability ng lamad para sa mga sodium ions.

Ang eksaktong mekanismo ng pagkilos ng local anesthetics ay pinagtatalunan pa rin. Tatlong pangunahing mekanismo ng nerve conduction blockade na dulot ng mga gamot na ito ay tinalakay:

• teorya ng receptor, ayon sa kung saan ang mga lokal na anesthetics ay nakikipag-ugnayan sa mga receptor ng mga channel ng sodium ng nerve membrane, na humaharang sa pagpapadaloy sa kahabaan ng nerve;
• Ang teorya ng pagpapalawak ng lamad ay nagpapahiwatig na ang mga lokal na anesthetics ay nagdudulot ng pagpapalawak ng lamad ng nerbiyos, pag-compress ng mga channel ng sodium, at sa gayon ay hinaharangan ang pagpapadaloy ng nerve;
• Ang teorya ng pagsingil sa ibabaw ay batay sa katotohanan na ang lipophilic na bahagi ng lokal na pampamanhid ay nagbubuklod sa hydrophilic na link ng dulo ng nerve membrane. Tinitiyak nito na lumampas ang positibong singil, upang tumaas ang potensyal ng transmembrane. Ang isang paparating na salpok ay magagawang bawasan ang potensyal sa mga antas ng threshold, at isang conduction block ang nangyayari.

Maraming biotoxin (eg tetrodotoxin, saxitoxin), phenothiazines, beta-blocker at ilang opioid ang may kakayahang humarang sa mga channel ng sodium sa ilalim ng mga kondisyon ng kanilang aplikasyon sa vitro. Gayunpaman, ang mga lokal na anesthetics lamang ang ginagamit sa klinikal na kasanayan para sa nerve conduction blockade, dahil ang mga ito ay may kakayahang tumagos sa nerve sheath at medyo walang lokal at systemic toxicity. Ang batayan ng mekanismo ng pagkilos ng mga gamot na ito ay ang kanilang kemikal na pag-uugali sa solusyon. Ang lahat ng mga lokal na pampamanhid na ginagamit sa klinika ay may mga karaniwang elemento ng istruktura: isang mabangong singsing at isang grupo ng amine na konektado ng isang intermediate chain. Bilang karagdagan sa pagharang sa pagpapadaloy ng mga impulses ng sakit, ang mga lokal na anesthetics ay may mga klinikal na makabuluhang magkakatulad na epekto sa central nervous system, cardiovascular system at neuromuscular transmission.

Epekto sa central nervous system

Ang mga lokal na anesthetics ay madaling tumagos sa BBB, na nagiging sanhi ng pagpapasigla ng CNS, at sa labis na dosis - ang depresyon nito. Ang kalubhaan ng mga epekto ng tugon ng CNS ay nauugnay sa konsentrasyon ng gamot sa dugo. Sa tinatawag na therapeutic concentrations ng anesthetic sa plasma, ang mga minimal na epekto ay sinusunod. Ang mga menor de edad na sintomas ng toxicity ay ipinahayag sa anyo ng pamamanhid ng dila at balat sa paligid ng bibig, na maaaring sinamahan ng pag-ring sa mga tainga, nystagmus at pagkahilo. Ang patuloy na paglaki ng konsentrasyon ng anesthetic sa plasma ay nagdudulot ng paggulo ng CNS sa anyo ng pagkabalisa at panginginig. Ang mga sintomas na ito ay nagpapahiwatig na ang konsentrasyon ng gamot ay malapit sa nakakalason na antas, na kung saan ay ipinahayag sa pamamagitan ng convulsions, pagkawala ng malay at pagtigil ng sirkulasyon ng dugo at paghinga.

Epekto sa cardiovascular system

Ang mga lokal na anesthetics ay nagdudulot ng peripheral arteriolar dilation at myocardial depression. Ang plasma lidocaine concentrations na 2 hanggang 5 μg/mL ay gumagawa ng kaunti o walang peripheral vasodilation at kaunti o walang pagbabago sa contractility, diastolic volume, o CO. Ang lidocaine concentrations na 5 hanggang 10 μg/mL ay unti-unting lumalala ang myocardial contractility, nagpapataas ng diastolic volume, at nagpapababa ng CO. isang minarkahang pagbaba sa myocardial contractility, na humahantong sa malalim na hypotension. Ang mga epekto sa cardiovascular ng mga lokal na anesthetics ay kadalasang hindi nakikita sa karamihan ng mga panrehiyong anesthetics maliban kung ang hindi sinasadyang intravascular injection ay nangyayari, na lumilikha ng mataas na konsentrasyon sa dugo. Ang sitwasyong ito ay karaniwan sa epidural anesthetics bilang resulta ng ganap o kamag-anak na labis na dosis.

Ang ilang lokal na anesthetics ay may antiarrhythmic effect sa puso. Pinapataas ng Procaine ang refractory period, pinatataas ang threshold ng excitability, at pinatataas ang oras ng pagpapadaloy. Kahit na ang procaine ay hindi ginagamit bilang isang antiarrhythmic na gamot, ang procainamide ay nananatiling popular sa paggamot ng mga cardiac arrhythmias.

Epekto sa pagpapadaloy ng neuromuscular

Ang lokal na anesthetics ay maaaring makaapekto sa neuromuscular conduction at sa ilang mga sitwasyon ay nagpapalakas ng mga epekto ng depolarizing at non-depolarizing muscle relaxant. Bilang karagdagan, may mga nakahiwalay na ulat na nag-uugnay sa pagbuo ng malignant hyperthermia sa paggamit ng bupivacaine.

Pharmacokinetics

Mga katangian ng physicochemical

Ang mga pagbabago sa istruktura sa molekula ay makabuluhang nakakaapekto sa mga katangian ng physicochemical ng gamot, na kumokontrol sa potency at toxicity ng local anesthetic. Ang fat solubility ay isang mahalagang determinant ng anesthetic potency. Ang mga pagbabago sa alinman sa aromatic o amine moiety ng local anesthetic ay maaaring magbago ng lipid solubility at, samakatuwid, anesthetic potency. Bilang karagdagan, ang pagpapahaba ng intermediate na link ay nagpapataas ng anesthetic potency hanggang sa umabot ito sa kritikal na haba, pagkatapos ay kadalasang bumababa ang potency. Ang pagtaas ng antas ng pagbubuklod ng protina ay nagpapataas ng tagal ng aktibidad ng lokal na pampamanhid. Kaya, ang pagdaragdag ng butyl group sa aromatic residue ng eter local anesthetic procaine ay nagpapataas ng lipid solubility at protein binding capacity. Ang Tetracaine, na lubos na aktibo at may mahabang tagal ng pagkilos, ay nakuha sa ganitong paraan.

Kaya, ang kalubhaan ng pangunahing pharmacological action ng mga lokal na anesthetics ay nakasalalay sa kanilang lipid solubility, kakayahang magbigkis sa mga protina ng plasma, at pKa.

Fat solubility

Ang mga gamot na mataas ang nalulusaw sa lipid ay madaling tumagos sa lamad ng cell. Sa pangkalahatan, ang pinaka-nalulusaw sa lipid na lokal na anesthetics ay mas malakas at may mas mahabang tagal ng pagkilos.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pagbubuklod ng protina

Ang tumaas na tagal ng anesthetic action ay nauugnay sa isang mataas na kakayahang manatili sa plasma. Bagama't binabawasan ng protein binding ang dami ng libreng gamot na may kakayahang mag-diffusion, nagbibigay ito ng deposition ng gamot upang mapanatili ang local anesthesia. Bilang karagdagan, ang pagbubuklod ng isang mas malaking masa ng aktibong gamot sa mga protina ng plasma ay binabawasan ang posibilidad ng systemic toxicity ng lokal na anesthetic.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissociation pare-pareho

Ang antas ng ionization ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pamamahagi ng isang gamot at higit na tinutukoy ang kalubhaan ng pangunahing pagkilos ng parmasyutiko nito, dahil ang mga non-ionized na anyo lamang nito ay madaling dumaan sa mga lamad ng cell. Ang antas ng ionization ng isang sangkap ay nakasalalay sa likas na katangian ng sangkap (acid o base), pKa at pH ng kapaligiran kung saan ito matatagpuan. Ang pKa ng isang gamot ay ang pH value kung saan ang 50% ng gamot ay nasa ionized form. Ang isang mahinang base ay ionized sa isang mas malaking lawak sa isang acidic na solusyon, kaya ang pagbaba sa pH ay magpapataas ng ionization ng base. Ang mga lokal na anesthetics ay mga mahinang base na may mga halaga ng pKa mula 7.6 hanggang 8.9. Ang mga lokal na pampamanhid na may halaga ng pKa na malapit sa pisyolohikal na pH (7.4) ay kinakatawan sa solusyon ng isang mas mataas na konsentrasyon ng di-ionized na anyo ng mga molekula (na mas madaling kumalat sa pamamagitan ng mga nerve sheath at lamad sa lugar ng kanilang pagkilos) kaysa sa mga lokal na anesthetics na may mas mataas na pKa. Ang mga gamot na may mataas na pKa ay higit na maghihiwalay sa pisyolohikal na pH, at samakatuwid ay may mas kaunting unionized na gamot na magagamit upang tumagos sa nerve sheath at membrane. Ito ang dahilan kung bakit ang mga lokal na pampamanhid na may mga halaga ng pKa na malapit sa physiological pH ay malamang na magkaroon ng mas mabilis na simula ng pagkilos (lidocaine - 7.8; mepivacaine - 7.7).

Sa liwanag ng nasa itaas, ang mga dahilan para sa mababang kahusayan ng mga amino ester - procaine at tetracaine - ay nagiging mas malinaw. Tulad ng makikita sa Talahanayan 6.2, ang procaine ay nailalarawan sa pamamagitan ng mababang lipid solubility, mahinang kakayahang magbigkis sa mga protina at isang napakataas na halaga ng pKa. Sa kabilang banda, ang tetracaine, sa unang tingin, hindi bababa sa dalawang aspeto, ay lumalapit sa perpektong lokal na pampamanhid. Ito ay kinumpirma ng isang katotohanang kilala ng mga clinician - ang mataas na potency nito. Ang isang tao ay maaaring makipagkasundo sa kanyang sarili sa mahabang tago na panahon ng tetracaine, na tinutukoy ng mataas na pKa, ngunit ang hindi sapat na mataas na pagbubuklod ng gamot sa mga protina ay responsable para sa mataas na konsentrasyon ng aktibong sangkap sa dugo. Kung ang procaine ay nailalarawan sa pamamagitan lamang ng isang mahinang lokal na pampamanhid na epekto, kung gayon ang tetracaine ay dapat ituring na isang lubhang nakakalason na lokal na pampamanhid. Bilang isang resulta, ngayon ang paggamit ng tetracaine ay pinahihintulutan lamang para sa aplikasyon at subarachnoid anesthesia.

Sa kabaligtaran, ang mga modernong lokal na anesthetics, ang aminoamides na magagamit ngayon (lidocaine, ultracaine at bupivacaine), ay naiiba sa procaine at tetracaine sa kanilang mga katangiang physicochemical, na predetermines ng kanilang mataas na kahusayan at sapat na kaligtasan. Ang nakapangangatwiran na kumbinasyon ng mga katangiang physicochemical na likas sa bawat isa sa mga gamot na ito ay paunang tinutukoy ang isang malawak na hanay ng mga klinikal na posibilidad kapag ginagamit ang mga ito.

Ang paglitaw ng mataas na epektibong lokal na pampamanhid (articaine at ropivacaine) ay nagpapalawak ng mga posibilidad ng pagpili ng lokal na pampamanhid para sa iba't ibang mga bloke ng pagpapadaloy. Ang articaine ay isang bagong lokal na pampamanhid na may hindi pangkaraniwang katangian ng physicochemical: pKa = 8.1; lipid solubility - 17; protina na nagbubuklod - 94%. Ipinapaliwanag nito ang kaunting toxicity nito at ang mga tampok ng clinical pharmacology - isang maikling tago na panahon at medyo mahabang tagal ng pagkilos.

Ang kaalaman sa mga batas sa pharmacokinetic ng lokal na anesthetic na pag-uugali sa katawan ay napakahalaga kapag nagbibigay ng lokal na kawalan ng pakiramdam (Talahanayan 6.3), dahil ang systemic toxicity at kalubhaan ng therapeutic effect ng mga gamot na ito ay nakasalalay sa balanse sa pagitan ng mga proseso ng kanilang pagsipsip at systemic distribution. Mula sa lugar ng pag-iniksyon, ang lokal na pampamanhid ay tumagos sa dugo sa pamamagitan ng mga dingding ng mga daluyan ng dugo at pumapasok sa sistematikong sirkulasyon. Ang aktibong suplay ng dugo sa gitnang sistema ng nerbiyos at cardiovascular system, pati na rin ang mataas na lipid solubility ng mga lokal na anesthetics ay nagdudulot ng mabilis na pamamahagi at paglaki ng mga konsentrasyon sa mga potensyal na nakakalason na antas sa mga sistemang ito. Ito ay sinasalungat ng mga proseso ng ionization (mga kasyon ay hindi tumatawid sa lamad), protina na nagbubuklod (ang mga nakagapos na gamot ay hindi rin nakatawid sa lamad), biotransformation at renal excretion. Ang karagdagang muling pamamahagi ng mga gamot sa ibang mga organo at tisyu ay nangyayari depende sa rehiyonal na daloy ng dugo, mga gradient ng konsentrasyon at mga koepisyent ng solubility.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pagsipsip

Ang mga pharmacokinetics ng lokal na anesthetics ay maaaring nahahati sa dalawang pangunahing proseso - ang kinetics ng pagsipsip at ang kinetics ng systemic distribution at elimination.

Karamihan sa mga pharmacokinetic na pag-aaral ng mga lokal na anesthetics sa mga tao ay nagsasangkot ng pagsukat ng kanilang mga konsentrasyon sa dugo sa iba't ibang mga oras pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot. Ang mga konsentrasyon ng gamot sa plasma ay nakasalalay sa pagsipsip mula sa lugar ng iniksyon, pamamahagi ng interstitial, at pag-aalis (metabolismo at paglabas). Ang mga salik na tumutukoy sa lawak ng systemic absorption ay kinabibilangan ng mga katangian ng physicochemical ng lokal na pampamanhid, dosis, ruta ng pangangasiwa, pagdaragdag ng isang vasoconstrictor sa solusyon, mga katangian ng vasoactive ng lokal na pampamanhid, at mga pagbabago sa pathophysiological na dulot ng pinagbabatayan na mga medikal na kondisyon.

Kaya, ang systemic absorption pagkatapos ng epidural injection ay maaaring kinakatawan bilang isang dalawang-phase na proseso - ang pagbuo ng isang lokal na anesthetic depot at ang pagsipsip mismo. Halimbawa, ang pagsipsip mula sa epidural space ng isang long-acting, well-fat-soluble anesthetic na may mataas na kakayahang magbigkis sa mga protina ay magaganap nang mas mabagal. Ito ay malamang na ipinaliwanag sa pamamagitan ng isang mas malaking pagkaantala ng gamot sa taba at iba pang mga tisyu ng epidural space. Malinaw na ang epekto ng vasoconstrictor ng epinephrine ay magkakaroon ng hindi gaanong epekto sa pagsipsip at tagal ng pagkilos ng isang gamot na matagal nang kumikilos. Kasabay nito, ang mabagal na pagsipsip ng isang gamot na matagal nang kumikilos ay nagdudulot ng mas kaunting systemic toxicity.

Ang lugar ng pag-iiniksyon ay nakakaimpluwensya rin sa sistematikong pagsipsip ng gamot, dahil ang daloy ng dugo at ang pagkakaroon ng mga protina ng tisyu na may kakayahang magbigkis ng mga lokal na anesthetics ay mga mahalagang elemento na tumutukoy sa aktibidad ng pagsipsip ng gamot mula sa lugar ng iniksyon. Ang pinakamataas na konsentrasyon ng dugo ay natagpuan pagkatapos ng intercostal block, at bumaba ang mga ito sa sumusunod na pagkakasunud-sunod: caudal block, epidural block, brachial plexus block, femoral at sciatic nerve blocks, at subcutaneous infiltration ng local anesthetic solution.

[ 17 ], [ 18 ]

Pamamahagi at paglabas

Pagkatapos ng pagsipsip ng mga lokal na anesthetics mula sa lugar ng pag-iiniksyon at pagpasok sa systemic na sirkulasyon, ang mga lokal na anesthetics ay pangunahing inililipat mula sa dugo papunta sa interstitial at intracellular fluid at pagkatapos ay inalis lalo na sa pamamagitan ng metabolismo at sa maliit na halaga sa pamamagitan ng renal excretion.

Ang distribusyon ng isang gamot ay naiimpluwensyahan ng mga katangiang physicochemical nito tulad ng lipid solubility, plasma protein binding, at ionization degree, pati na rin ang physiological na kondisyon (regional blood flow). Ang long-acting amide local anesthetics ay nakatali sa plasma protein sa mas malaking lawak kaysa short-acting amide at ester local anesthetics. Bilang karagdagan, ang mga lokal na anesthetics na ito ay nagbubuklod din sa mga erythrocytes, at ang ratio ng konsentrasyon ng dugo/plasma ay inversely proportional sa pagbubuklod ng plasma. Ang pangunahing nagbubuklod na protina para sa karamihan ng mga pangunahing lokal na anesthetics ng amide ay α-glycoprotein acid, at ang pagbaba sa mepivacaine na nagbubuklod sa mga neonates ay ipinaliwanag, sa partikular, sa mababang halaga ng α1-glycoprotein acid sa kanila.

Pangunahing na-metabolize ang mga anesthetics na uri ng Amide sa atay, kaya nababawasan ang clearance nito sa mga estado ng sakit tulad ng pagpalya ng puso, liver cirrhosis, at pagbaba ng daloy ng dugo sa atay.

Ang ester anesthetics ay pinaghiwa-hiwalay sa plasma at sa atay, na sumasailalim sa mabilis na hydrolysis ng plasma cholinesterase. Malaki ang pagkakaiba ng rate ng metabolismo para sa iba't ibang gamot. Ang Chloroprocaine ay may pinakamataas na hydrolysis rate (4.7 μmol/ml xh), procaine - 1.1 μmol/ml xh at tetracaine - 0.3 μmol/ml x h. Ipinapaliwanag nito ang kanilang pagkakaiba sa toxicity; Ang chloroprocaine ay ang hindi bababa sa nakakalason na gamot ng pangkat ng ester, at ang tetracaine ay ang pinakanakakalason na pampamanhid. Ang paglabas ng mga lokal na anesthetics ay isinasagawa ng mga bato at atay pangunahin sa anyo ng mga metabolite at sa isang mas mababang lawak sa isang hindi nagbabagong estado.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Contraindications

Ang mga kontraindikasyon para sa paggamit ng mga lokal na anesthetics ay:

• mga indikasyon ng mga reaksiyong alerdyi sa lokal na anesthetics;
• ang pagkakaroon ng impeksyon sa lugar ng kanilang nilalayon na pangangasiwa.

Kasama sa mga relatibong contraindications ang lahat ng kondisyong nauugnay sa hypoproteinemia, anemia, metabolic acidosis at hypercapnia.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerability at side effects

Mga reaksiyong alerdyi

Ang allergy sa lokal na anesthetics ay medyo bihira at maaaring magpakita bilang lokal na edema, urticaria, bronchospasm, at anaphylaxis. Maaaring mangyari ang dermatitis pagkatapos ng mga aplikasyon sa balat o bilang contact dermatitis sa dentistry. Ang mga derivatives ng ester anesthetics - ang mga derivatives ng para-aminobenzoic acid ay sanhi ng karamihan ng mga reaksyon ng hypersensitivity, at ang hypersensitivity sa amide local anesthetics ay napakabihirang, bagaman ang mga nakahiwalay na obserbasyon ng hypersensitivity sa lidocaine ay inilarawan.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokal na toxicity

Ang isang halimbawa ng lokal na toxicity ay ang pagbuo ng "horse tail" syndrome sa pagsasagawa ng subarachnoid anesthesia kapag gumagamit ng lidocaine. Ang pangunahing dahilan para sa nakakapinsalang epekto ng malawakang ginagamit na gamot na ito ay ang mahinang diffusion barrier sa pagitan ng anesthetic at subarachnoid nerve structures. Ang paggamit ng mas puro solusyon kaysa sa inirerekomenda para sa bawat pamamaraan ay maaaring humantong sa pag-unlad ng neurological deficit, na isang pagpapakita ng lokal na toxicity ng local anesthetics na may kaugnayan sa kaukulang mga opsyon ng local anesthesia.

Systemic toxicity

Ang labis na pagsipsip ng lokal na anesthetics sa dugo ay ang sanhi ng systemic toxic reactions. Kadalasan, ito ay isang hindi sinasadyang intravascular injection at/o ganap o kamag-anak, dahil sa pagkakaroon ng magkakatulad na mga pagbabago sa pathological, labis na dosis ng gamot. Ang kalubhaan ng local anesthetic toxicity ay malapit na nauugnay sa konsentrasyon ng gamot sa arterial blood plasma. Ang mga kadahilanan na tumutukoy sa konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo, at samakatuwid ang toxicity ng anesthetic, ay kinabibilangan ng lugar ng pag-iniksyon at rate ng iniksyon, ang konsentrasyon ng ibinibigay na solusyon at ang kabuuang dosis ng gamot, ang paggamit ng isang vasoconstrictor, ang rate ng muling pamamahagi sa iba't ibang mga tisyu, ang antas ng ionization, ang antas ng pagbubuklod sa mga protina ng plasma at tissue, pati na rin ang rate ng metabolismo.

Klinikal na larawan ng mga nakakalason na reaksyon

Ang mga nakakalason na epekto ng lokal na anesthetics ay ipinakikita ng mga pagbabago sa cardiovascular system (CVS) at sa central nervous system (CNS). Mayroong 4 na yugto ng mga pagpapakita ng isang nakakalason na reaksyon sa isang lokal na pampamanhid mula sa parehong CNS at CVS.

Ang mga buntis na kababaihan ay lalong sensitibo sa nakakalason na epekto ng bupivacaine sa cardiovascular system. Ang cardiovascular system ay mas lumalaban sa nakakalason na epekto ng mga lokal na anesthetics kaysa sa central nervous system, ngunit ang malakas na lokal na anesthetics, lalo na ang bupivacaine, ay maaaring magdulot ng matinding kapansanan sa paggana nito. Ang mga kaso ng ventricular arrhythmia ay inilarawan.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Paggamot ng nakakalason na reaksyon

Ang maaga, napapanahong pagsusuri ng mga nakakalason na reaksyon at agarang pagsisimula ng paggamot ay ang susi sa kaligtasan ng pasyente sa panahon ng regional anesthesia. Ang pagkakaroon at kahandaang gamitin ang lahat ng kagamitan at mga gamot para sa paggamot ng mga nakakalason na reaksyon ay sapilitan. Mayroong dalawang pangunahing panuntunan:

• laging gumamit ng oxygen, at kung kinakailangan, artipisyal na bentilasyon sa pamamagitan ng maskara;
• itigil ang mga kombulsyon kung tumagal sila ng higit sa 15-20 segundo sa pamamagitan ng intravenous administration ng 100-150 mg thiopental o 5-20 mg diazepam.

Mas gusto ng ilang eksperto na magbigay ng 50-100 mg ng suxamethonium, na mabilis na humihinto sa mga seizure ngunit nangangailangan ng tracheal intubation at mekanikal na bentilasyon. Ang mga pagpapakita ng nakakalason na reaksyon ay maaaring mawala nang mabilis hangga't sila ay lumitaw, ngunit sa oras na ito ay dapat gawin ang isang desisyon: ipagpaliban ang operasyon at ulitin ang conduction block gamit ang ibang pamamaraan (halimbawa, spinal anesthesia sa halip na epidural), o lumipat sa general anesthesia.

Kung ang mga palatandaan ng hypotension o myocardial depression ay nangyari, kinakailangan na gumamit ng vasopressor na may alpha- at beta-adrenergic na aktibidad, sa partikular na ephedrine sa isang dosis na 15-30 mg intravenously. Dapat alalahanin na ang paggamit ng mga lokal na solusyon sa pampamanhid na naglalaman ng epinephrine ay ganap na hindi kasama ang paglanghap ng fluorothane sa panahon ng anesthesia, dahil ito ay nagiging sanhi ng sensitization ng myocardium sa catecholamines na may kasunod na pag-unlad ng malubhang arrhythmia.

Ang pag-aresto sa puso na sanhi ng labis na dosis ng mga lokal na pampamanhid ay nangangailangan ng mahaba at masinsinang mga hakbang sa resuscitation, kadalasan ay hindi matagumpay. Ito ay nagdidikta ng pangangailangan na obserbahan ang mga pag-iingat at huwag pabayaan ang lahat ng mga hakbang upang maiwasan ang pagkalasing. Ang intensive therapy ay dapat magsimula sa pinakamaagang yugto ng pag-unlad nito.

Pakikipag-ugnayan

Sa konteksto ng lokal na kawalan ng pakiramdam na isinagawa gamit ang lidocaine, palaging may panganib ng ganap o kamag-anak na labis na dosis ng gamot sa kaso ng mga pagtatangka na gumamit ng lidocaine upang gamutin ang ventricular extrasystoles, na maaaring humantong sa pagbuo ng systemic toxicity.

Ang muling pagsasaalang-alang sa pangangailangang ihinto ang mga beta-blocker ay nagdidikta ng pangangailangan para sa maingat na paggamit ng mga lokal na anesthetics para sa mga regional blockade dahil sa panganib na magkaroon ng nagbabantang bradycardia, na maaaring matakpan ng mga epekto ng regional sympathetic blockade. Katulad nito, ang panganib ng bradycardia at hypotension ay naroroon kapag gumagamit ng mga gamot na may alpha-adrenolytic activity (droperidol) sa mga regional blockade.

Mga Vasoconstrictor

Ang paggamit ng mga vasopressor sa mga blockade ng rehiyon ay may hindi bababa sa dalawang malayang aspeto. Karaniwang kinikilala na ang mga vasoconstrictor ay maaaring mapahusay ang mga epekto at mapataas ang kaligtasan ng regional blockade sa pamamagitan ng pagbagal sa pagsipsip ng mga lokal na anesthetics sa injection zone. Nalalapat ito sa parehong central (segmental) at peripheral nerve blockades. Kamakailan lamang, ang malaking kahalagahan ay naka-attach sa mekanismo ng direktang adrenomimetic na aksyon ng epinephrine sa adrenergic antinociceptive system ng gelatinous substance ng spinal cord. Dahil sa direktang pagkilos na ito, ang pangunahing pharmacological effect ng local anesthetic ay potentiated. Ang mekanismong ito ay mas mahalaga sa spinal kaysa sa epidural anesthesia. Kasabay nito, dahil sa mga kakaibang supply ng dugo sa spinal cord, hindi dapat kalimutan ng isa ang tungkol sa panganib ng pinsala sa ischemic nito na may malubhang kahihinatnan ng neurological bilang resulta ng lokal na pagkilos ng labis na konsentrasyon ng epinephrine sa mga arterya ng spinal cord. Ang isang makatwirang solusyon sa sitwasyong ito ay tila alinman sa paggamit ng mga opisyal na solusyon na naglalaman ng isang nakapirming dosis ng epinephrine (5 mcg/ml) o ang pagtanggi na idagdag ito sa lokal na pampamanhid ex tempore. Ang huling konklusyon ay tinutukoy ng katotohanan na sa klinikal na kasanayan, ang magaspang na dosing ng epinephrine sa mga patak ay madalas na pinapayagan, na binanggit sa mga domestic na artikulo, manual, at kung minsan sa mga anotasyon sa lokal na pampamanhid. Ang ligtas na pagsasanay para sa paghahanda ng naturang solusyon ay nagsasangkot ng pagtunaw ng epinephrine sa isang konsentrasyon ng hindi bababa sa 1: 200,000, na tumutugma sa pagdaragdag ng 0.1 ml ng isang 0.1% na solusyon ng epinephrine sa 20 ml ng isang lokal na anesthetic na solusyon. Tila, ang paggamit ng naturang kumbinasyon ay nabigyang-katwiran sa isang yugto ng epidural block technique, samantalang sa matagal na pagbubuhos ng anesthetic, isang pamamaraan na medyo popular sa obstetrics, ang posibilidad ng mga komplikasyon ng neurological ay tumataas nang maraming beses. Kapag nagsasagawa ng mga peripheral blockade, pinahihintulutan, lalo na sa pagsasanay sa ngipin, na gumamit ng epinephrine sa isang dilution na 1:100,000.

Ang mga lokal na anesthetics ng ester group ay hydrolyzed, na bumubuo ng para-aminobenzoic acid, na isang antagonist ng pharmacological action ng sulfonamides. Ang mga amino ester ay maaaring pahabain ang epekto ng suxamethonium, dahil ang mga ito ay na-metabolize ng parehong enzyme. Ang mga gamot na anticholinesterase ay nagpapataas ng toxicity ng mga normal na dosis ng procaine, na humahadlang sa hydrolysis nito. Ang metabolismo ng Novocaine ay nabawasan din sa mga pasyente na may congenital pathology ng plasma cholinesterase.

Mga pag-iingat

Ang mga nakakalason na reaksyon ay maaaring iwasan sa karamihan ng mga kaso sa pamamagitan ng pagsunod sa ilang mga patakaran:

• Huwag simulan ang anesthesia nang hindi nagbibigay ng oxygen inhalation gamit ang mask;
• Laging gumamit lamang ng mga inirerekomendang dosis;
• Palaging magsagawa ng mga pagsusuri sa aspirasyon bago mag-iniksyon ng lokal na pampamanhid sa pamamagitan ng isang karayom o catheter;
• gumamit ng pansubok na dosis ng isang solusyon na naglalaman ng epinephrine. Kung ang karayom o catheter ay matatagpuan sa lumen ng isang ugat, ang dosis ng pagsubok ay magdudulot ng mabilis na pagtaas ng rate ng puso 30-45 segundo pagkatapos ng iniksyon. Ang tachycardia ay mabilis na nawala, ngunit sa sitwasyong ito ang patuloy na pagsubaybay sa ECG ay kinakailangan;
• kung may pangangailangan na gumamit ng malalaking volume ng mga gamot o ibigay ang mga ito sa intravenously (halimbawa, intravenous regional anesthesia), ang mga gamot na may kaunting toxicity ay dapat gamitin at mabagal na pamamahagi ng gamot sa katawan ay dapat matiyak;
• Palaging ibigay nang dahan-dahan (hindi hihigit sa 10 ml/min) at panatilihin ang pandiwang pakikipag-ugnayan sa pasyente, na maaaring agad na mag-ulat ng kaunting mga pagpapakita ng isang nakakalason na reaksyon.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]