Neurofibromatosis: sanhi, sintomas, diagnosis, paggamot

Ang Neurofibromatosis (Recklinghausen's disease) ay isang namamana na sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng mga malformations ng ecto- at mesodermal na mga istruktura, pangunahin ang balat, nervous at skeletal system, na may mas mataas na panganib na magkaroon ng malignant na mga tumor.

Ang neurofibromatosis ay isang medyo pangkaraniwan, mataas na matalim, autosomal na dominanteng minanang sakit na may variable na pagpapahayag, na kabilang sa pangkat ng mga phakomatoses. Ang mataas na dalas (halos kalahati ng mga kaso) ng mga bagong mutasyon ay napatunayan na. Ayon sa klasipikasyon ng VM Riccardi (I982), pitong uri ng sakit ang nakikilala. Ang pinakakaraniwan (85% ng lahat ng kaso) ay type I (syn.: classical neurofibromatosis, peripheral neurofibromatosis, Recklinghausen's disease), ang gene locus kung saan ay 17q 11.2. Ang genetic independence ng type II (central neurofibromatosis, bilateral acoustic neuroma) ay napatunayan din, ang gene locus ay 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mga sanhi at pathogenesis ng neurofibromatosis

Ang Recklinghausen's disease ay isang autosomal dominant disorder, ang gene locus ay 17q 11.2. Ang sakit ay sanhi ng kusang mutation ng gene. Ang kawalan ng neurofibromatosis bilang resulta ng mutation ng gene ay maaaring mag-ambag sa pagsisimula ng proseso ng tumor. Karamihan sa mga kaso ay resulta ng mga bagong mutasyon, pangunahin sa pinagmulan ng ama.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathomorphology ng neurofibromatosis

Ang mga neurofibromas ay matatagpuan sa mga dermis at itaas na bahagi ng subcutaneous tissue, walang kapsula, binubuo ng hugis ng spindle at bilugan na mga cell. Karamihan sa mga tumor ay may maraming tissue basophils. Ang stroma ay bumubuo ng isang makabuluhang bahagi ng tumor. Ito ay kinakatawan ng maluwag na nakaayos na mga hibla ng collagen, ang mga bundle na kung saan ay magkakaugnay, pumunta sa iba't ibang direksyon, ay maputla na may mantsa ng eosin, pati na rin ang manipis na pader na mga sisidlan. Ang mga basophil at macrophage ng tissue ay matatagpuan sa perivascularly. Ipinakita ng mga pag-aaral ng immunomorphological na ang mga uri ng collagen I at III ay nangingibabaw sa stroma. Ang pagkakaroon ng isang malaking halaga ng collagen type III ay nagpapahiwatig ng immaturity ng tumor. Ang isang positibong reaksyon sa protina ng S-100, isang marker ng neurogenic cells, ay nagpapahiwatig ng neurogenic na pinagmulan ng neoplasm. Minsan ang mucoid dystrophy ng stroma ay nabanggit sa mga indibidwal na lugar o sa buong tumor, na inihayag bilang metachromasia kapag nabahiran ng toluidine blue. Ang mga histological variant ng neurofibroma ay inilarawan: myxoid. naglalaman ng maraming mucin sa stroma; plexiform, na binubuo ng maraming irregularly shaped nerve bundle na naka-embed sa isang matrix na naglalaman ng variable na dami ng spindle cells, wavy collagen fibers, mucin, at tissue basophils; naglalaman ng mga istruktura na kahawig ng mga tactile corpuscles; pigmented (o melanocytic); na kahawig ng protuberant dermatofibrosarcoma.

Ang pagsusuri ng mikroskopiko ng elektron ay nagsiwalat na ang mga bilog na selula ay katulad ng istraktura sa mga neurolemmocytes, ang pinong istraktura ng mga hugis ng spindle na mga cell ay tumutugma sa mga perineural fibroblast. Ang cytoplasm ng neurolemmocytes ay naglalaman ng mga axon, isang tuluy-tuloy na basal membrane na 50-70 nm ang lapad na pumapalibot sa mga selula. Ang mga perineural fibroblast ay may isang pinahabang hugis, manipis na mga proseso ng bipolar, kasama ang lamad ng cell ay may mga pinocytotic vesicles na napapalibutan ng isang hindi tuloy-tuloy, minsan multilayered basal membrane. Ang basal membrane na nakapalibot sa mga selula ay naglalaman ng mga uri ng collagen IV at V at laminin. Ang parehong uri ng mga selula na bumubuo sa tumor ay may kakayahang mag-synthesize ng procollagen. Napansin ng ilang may-akda ang pamamayani ng ilang mga elemento ng cellular sa neurofibromas. Ang mga tumor na binubuo ng eksklusibo ng mga neurolemmocytes o lamang ng mga perineural fibroblast-type na mga cell ay inilarawan.

Histological na pagsusuri ng balat mula sa lugar ng "café au lait" spot ay nagpapakita ng isang malaking halaga ng melanin sa basal at suprabasal spinous epithelial cells. Ang mga butil ng pigment ay matatagpuan kapwa sa mga melanocytes at sa mga epithelial cells. Ang mga higanteng butil (macromelanosomes) ng spherical o ellipsoid na hugis, na matatagpuan hindi lamang sa basal layer ngunit mas mataas din, hanggang sa stratum corneum, ay katangian ng neurofibromatosis. Ang mikroskopikong pagsusuri ng electron sa mga elementong ito ay nagpakita na ang mga melanocytes ay may kaunting pagkakaiba sa istraktura mula sa mga katulad na normal na selula. Naglalaman ang mga ito ng tatlong uri ng melanosome: maliliit na melanosome ng normal na istraktura (nangibabaw sila); mas malalaking butil na may katamtamang densidad ng elektron na may siksik na sentro at macromelanosome - higanteng mga butil ng pigment. Ang mga macromelanosome ay karaniwang matatagpuan malapit sa nucleus, binubuo ng isang electron-dense matrix, electron-dense membrane-covered round body na 40-50 nm ang lapad na may mas kaunting siksik na mga butil sa loob at maliliit na butil ng medium density ng elektron. Ayon sa bilang at pamamahagi ng mga sangkap na ito, tatlong uri ng macromelanosome ang nakikilala, na tila kumakatawan sa iba't ibang yugto ng kanilang pag-unlad.

Sa lugar ng mga pseudoatrophic spot, isang pagbaba sa bilang ng mga collagen fibers sa dermis at perivascular clusters ng mga cell ay natagpuan, na mga neurolemmocyte-type na mga cell na nakapalibot sa maraming myelinated at unmyelinated nerve fibers.

Ang pagsusuri sa histological ng mga pigment spot sa mga palad ay nagsiwalat ng limitadong acanthosis na may pagpapahaba ng mga epidermal outgrowth, nadagdagan ang nilalaman ng melanin sa epidermis nang walang pagtaas sa bilang ng mga melanocytes. Sa pinagbabatayan na mga dermis, natagpuan ang maliliit na kumpol ng mga spindle-shaped na mga cell at kulot na mga hibla ng collagen na kahawig ng maliliit na neurofibromas.

Ang Schwannomas (neurolemmomas) ay mga encapsulated tumor na binubuo ng mga pinahabang spindle-shaped na mga cell (Schwann cells) at isang fibrillar eosinophilic extracellular matrix.

Ang mga lugar ng akumulasyon ng mga parallel na hanay ng mga cell ay tinatawag na Antoni A zones. Parallel row ng mga cell na pinaghihiwalay mula sa isa't isa ng acellular space ay bumubuo ng katangian ng Verokey bodies. Ang mga lugar ng edematous mucinous stroma ay tinatawag na Antoni B zone.

Histogenesis ng neurofibromatosis

Maraming mga isyu ng histogenesis ay kontrobersyal, ang mga dahilan para sa klinikal na polymorphism ng sakit ay hindi malinaw. Ang konsepto ng neurocristopathy na iminungkahi ni RP Bolande (1974) ay nagpapahintulot sa amin na ipaliwanag ang polymorphism ng clinical manifestations sa pamamagitan ng isang paglabag sa pag-unlad ng neural crest, migration, paglago at pagkita ng kaibhan ng mga cell nito. Ang mga cell na nagmumula sa neural crest ay naisalokal sa iba't ibang mga organo at sistema, at ang kanilang dysfunction sa isang organ ay maaaring humantong sa sabay-sabay na dysfunction sa iba pang mga tisyu.

Ipinakita ng mga pag-aaral ng immunohistochemical na ang mga selulang neurofibroma ay may pinagmulang neurogenic. Ang mga perineural fibroblast ay maaaring magkaiba sa mga elemento ng mesodermal o mula sa primitive na neuroectodermal mesenchyme. Gamit ang tissue culture, ipinakita na ang perineural fibroblast ay lumalaganap sa ilalim ng impluwensya ng fibroblast-stimulating factor, ngunit ang kawalan ng stimulating effect nito sa fibroblast culture ng mga malulusog na indibidwal ay nagpapahiwatig na ang mga tumor fibroblast ay naiiba nang malaki sa mga normal na fibroblast. H. Nakagawa et al. (1984) ay naniniwala na ang mga macromelanosome ay nabuo sa proseso ng disintegration ng mga complex ng mga ordinaryong melanosome, na pinagsama sa bawat isa at sa mga lysosome, na bumubuo ng mga autophagosome. Bilang suporta sa puntong ito ng pananaw, ang data ay ibinigay sa pagkakaroon ng acid phosphatase sa macromelanosomes, na katangian ng lysosomes, pati na rin ang pagtuklas ng macromelanosomes sa iba pang mga cell (epitheliocytes, intraepidermal macrophage).

Histopathology ng neurofibromatosis

Ang mga neurofibromas ay nailalarawan sa pamamagitan ng paglaganap ng mga cell na hugis spindle na may kulot na nuclei, fibrous fibers, manipis na pader na mga sisidlan, mga labi ng nerve bundle, tissue basophils, at sa mga pigment spot - higanteng pigment granules (macromelanosomes) at DOPA-positive melanocytes. Sa aktibong yugto ng paglago ng neurofibromas, ang isang pagtaas sa dami ng acidic mucopolysaccharides ay nabanggit.

Mga sintomas ng Neurofibromatosis

Ang sakit ay karaniwang nagsisimula sa pagkabata. Ang klinikal na larawan ay nailalarawan sa pamamagitan ng paglitaw ng mga pigment spot at neurofibromas. Ang pinakamaagang palatandaan ay maramihang, hugis-itlog, maliliit na pigment spot na may makinis na ibabaw ng isang madilaw-dilaw na kayumanggi na kulay (ang kulay ng "kape na may gatas"). Ang mga spot ay matatagpuan higit sa lahat sa puno ng kahoy, sa mga kilikili at inguinal folds. Sa edad, ang laki at bilang ng mga spot ay tumataas. Ang pangalawang katangian na sintomas ay neurofibromas (cutaneous at / o subcutaneous) sa anyo ng mga walang sakit na hernia-like protrusions hanggang sa ilang sentimetro ang lapad. Kapag nagpapalpa ng mga pormasyon na parang tumor, ang daliri ay nahuhulog na parang walang laman (ang sintomas ng "pagbagsak sa isang walang laman" o ang phenomenon ng "bell button"). Mayroon silang kulay ng normal na balat, pinkish-bluish o brownish, soft consistency o, bihira, siksik. Ang mga neurofibromas ay matatagpuan pangunahin sa puno ng kahoy, ngunit maaaring matagpuan sa anumang lugar. Minsan mayroong diffuse neurofibromatosis na may labis na paglaganap ng connective tissue, balat at subcutaneous tissue na may pagbuo ng mga higanteng tumor (higanteng neurofibromas). Ang plexiform neurofibromas ay madalas na lumilitaw sa kahabaan ng mga nerve trunks (cranial nerves, nerves ng leeg at limbs). Sila ay madalas na nagbabago sa neurofibrosarcomas (malignant schwannomas). Sa lugar ng neurofibromas, maaaring may mga kaguluhan ng iba't ibang uri ng sensitivity. Subjectively, sakit, paresthesia, pangangati ay nararamdaman. Sa kasalukuyan, upang magtatag ng diagnosis, kinakailangang isaalang-alang ang pagkakaroon ng dalawa o higit pa sa mga sumusunod na sintomas:

• anim o higit pang mga café-au-lait spot na mas malaki sa 5 mm ang diyametro sa mga batang prepubertal at higit sa 15 mm sa mga batang postpubertal;
• dalawa o higit pang neurofibromas ng anumang uri o isang plexiform neurofibroma;
• maliliit na pigment spot na kahawig ng mga pekas sa mga kilikili at singit;
• glioma ng optic nerve;
• dalawa o higit pang mga node ng Lith;
• dysplasia ng pakpak ng sphenoid bone ng bungo o pagnipis ng cortical layer ng tubular bones na may o walang pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis sa mga first-degree na kamag-anak.

Ang maramihang mga pormasyon na tulad ng tumor ay maaaring maobserbahan sa oral cavity, sa lugar ng mga ugat ng gulugod, sa loob ng bungo, na ipinakikita ng kaukulang mga sintomas. Ang sakit ay madalas na sinamahan ng mga pathologies ng musculoskeletal system, nervous, endocrine at cardiovascular system.

Ang mga pangunahing sintomas ng balat ng neurofibromatosis type I ay mga pigment spot at neurofibromas. Ang pinakamaagang sintomas ay malalaking madilaw-dilaw na kayumangging pigment spots ("café au lait"), alinman sa congenital o lumilitaw kaagad pagkatapos ng kapanganakan. Ang mga maliliit na pigment spot, na kahawig ng mga freckles, ay matatagpuan pangunahin sa mga kilikili at singit. Ang mga neurofibromas (cutaneous at/o subcutaneous), kadalasang marami, kadalasang lumilitaw sa ikalawang dekada ng buhay. Mayroon silang kulay ng normal na balat, pinkish-bluish o brownish. Sa itaas ng malalim na kinalalagyan na mga tumor, ang isang herniated protrusion ay katangian, sa palpation kung saan ang daliri ay nahuhulog na parang walang laman. Ang plexiform neurofibromas, na mga diffuse tumor-like growths sa kahabaan ng nerve trunks, ay kadalasang congenital. Maaari silang matatagpuan sa parehong mababaw - kasama ang cranial nerves, nerves ng leeg at limbs, at malalim sa mediastinum, retroperitoneal space, paraspinal. Ang mababaw na plexiform neurofibromas ay maaaring magkaroon ng hitsura ng saccular hanging, napakalaking lobular tumor, kadalasang hyperpigmented. Sa kanilang kalaliman, ang mga makapal na tortuous nerve trunks ay nararamdam (elephanthiasis neurofibromatosa). Ang pagkakaroon ng isang malalim na plexiform neurofibroma ay maaaring ipahiwatig ng malaki, mabalahibong pigmented spot, lalo na ang mga tumatawid sa midline ng katawan. Ang plexiform neurofibromas ay kadalasang napapailalim sa malignancy na may pag-unlad ng neurofibrosarcoma. Ang iba pang mga pagpapakita ng balat kung minsan ay sinusunod ay mala-bughaw-asul at pseudoatrophic na mga spot, melanotic spot sa mga palad at talampakan, neurinomas. Sa mga bata, ang paglitaw ng juvenile xanthogranulomas ay madalas na sinamahan ng pag-unlad ng myelocytic leukemia.

Ang mga pagbabago sa patolohiya ay maaaring maobserbahan sa halos lahat ng mga organo at sistema, kadalasan sa mga organo ng paningin, nerbiyos, kalansay at endocrine system.

Ang diagnosis ng neurofibromatosis type I ay nangangailangan ng dalawa o higit pa sa mga sumusunod na katangian (WHO, 1992): anim o higit pang café-au-lait spot na mas malaki sa 5 mm ang diyametro sa mga prepubertal na bata at/o 15 mm sa postpubertal na mga bata; dalawa o higit pang neurofibromas ng anumang uri o isang plexiform neurofibroma; ang pagkakaroon ng maliliit na pigmented spot na kahawig ng mga freckles sa axillary at inguinal folds; optic glioma; dalawa o higit pang Lisch nodules; sphenoid wing dysplasia o cortical thinning ng tubular bones na mayroon o walang pseudoarthrosis; ang pagkakaroon ng neurofibromatosis type I sa mga first-degree na kamag-anak ayon sa parehong pamantayan.

Batay sa ratio ng mga pangunahing manifestations ng balat, nakilala namin ang 4 na klinikal na anyo ng neurofibromatosis type I: na may presensya ng nakararami na neurofibromas; malalaking pigment spot; pangkalahatan maliit na batik-batik; halo-halong.

Ang pag-unlad ng uri ng neurofibromatosis II (gitna) ay nauugnay sa kawalan ng pangunahing produkto ng gene - schwannoma (merlin), na marahil ay pumipigil sa paglaki ng tumor sa antas ng mga lamad ng cell. Ang mga pagpapakita ng balat ay maaaring minimal: ang mga pigment spot ay nangyayari sa humigit-kumulang 42% ng mga pasyente, neurofibromas - sa 19%. Ang mas karaniwan ay masakit, siksik at mobile subcutaneous tumor - neurinomas (schwannomas). Ang bilateral neurinoma (schwannoma) ng auditory nerve ay nabubuo sa halos lahat ng kaso at nagiging sanhi ng pagkawala ng pandinig, kadalasan sa edad na 20-30 taon. Ang diagnosis ng neurofibromatosis type II ay maaaring gawin sa pagkakaroon ng isa sa mga sumusunod na pamantayan: radiologically confirmed bilateral acoustic neurinoma; bilateral acoustic neurinoma sa isang first-degree na kamag-anak at ang pagkakaroon ng alinman sa mga sumusunod na palatandaan sa proband:

• unilateral acoustic neuroma;
• plexiform neurofibroma o dalawang iba pang mga tumor: meningiomas, gliomas, neurofibromas, anuman ang kanilang lokasyon;
• anumang intracranial o spinal tumor.

Ang uri III, o halo-halong (central-peripheral), ang neurofibromatosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga tumor ng central nervous system na umuunlad sa edad na 20-30 at, bilang panuntunan, mabilis na umuunlad. Ang pagkakaroon ng neurofibromas sa mga palad ay itinuturing na diagnostic criterion na nagbibigay-daan sa pag-iiba ng sakit mula sa type II central neurofibromatosis, gayunpaman, ayon sa aming data, ang neurofibromas sa mga palad at talampakan ay nangyayari sa 24% ng mga pasyente na may neurofibromatosis type 1.

Ang type IV (variant) na neurofibromatosis ay naiiba sa type II central neurofibromatosis sa pamamagitan ng mas maraming cutaneous neurofibromas, isang mas malaking panganib na magkaroon ng optic nerve glioma, neurolemmas, at meningiomas.

Neurofibromatosis type V - segmental neurofibromatosis, ay nailalarawan sa pamamagitan ng unilateral lesions (neurofibromas at/o pigment spots) ng anumang bahagi ng balat o bahagi nito. Ang klinikal na larawan ay maaaring maging katulad ng hemihypertrophy.

Ang uri ng VI neurofibromatosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng kawalan ng neurofibromas;
tanging mga pigment spot ang matatagpuan.

Ang neurofibromatosis type VII ay isang late-onset na variant ng sakit, na nailalarawan sa pamamagitan ng paglitaw ng mga neurofibromas pagkatapos ng edad na 20.

Ang bituka na anyo ng neurofibromatosis ay nailalarawan sa pamamagitan ng pag-unlad ng mga tumor sa bituka sa mga matatanda; ang mga sintomas na katangian ng klasikal na uri I ay bihirang maobserbahan.

Ang mga pigmented spot ay maaaring bahagi ng Leschke syndrome. Ang neurofibromatosis ay maaaring nauugnay sa Noonan syndrome, pheochromocytoma, at duodenal carcinoid.

Paggamot ng neurofibromatosis

Maaaring alisin ang malalaking neurofibromas sa pamamagitan ng operasyon.