Synthesis, pagtatago at metabolismo ng mga thyroid hormone

Ang precursor ng T4 _at T3 _ay ang amino acid L-tyrosine. Ang pagdaragdag ng yodo sa phenolic ring ng tyrosine ay nagbibigay ng pagbuo ng mono- o diiodotyrosines. Kung ang pangalawang phenolic ring ay idinagdag sa tyrosine sa pamamagitan ng isang eter bond, ang thyronine ay nabuo. Ang isa o dalawang iodine atoms ay maaaring ikabit sa bawat isa sa dalawa o parehong phenolic rings ng thyronine sa meta position na may kaugnayan sa residue ng amino acid. Ang T4 ay 3,5,3',5'-tetraiodothyronine, at ang T3 _ay 3,5,3'-triiodothyronine, ibig sabihin, naglalaman ito ng isang mas kaunting iodine atom sa "outer" (wala ng isang amino acid grouping) na singsing. Kapag ang isang iodine atom ay tinanggal mula sa "inner" na singsing, ang T ₄ ay na-convert sa 3,3',5'-triiodothyronine o sa reverse T ₃ (pT ₃ ). Ang diiodothyronine ay maaaring umiral sa tatlong anyo (3',5'-T ₂, 3,5-T ₂ o 3,3'-T ₂ ). Kapag ang amino group ay nahati mula sa T ₄ o T ₃, ang mga tetraiodo- at triiodothyroacetic acid ay nabuo, ayon sa pagkakabanggit. Ang makabuluhang kakayahang umangkop ng spatial na istraktura ng molekula ng thyroid hormone, na tinutukoy ng pag-ikot ng parehong mga singsing ng thyronine na may kaugnayan sa bahagi ng alanine, ay gumaganap ng isang makabuluhang papel sa pakikipag-ugnayan ng mga hormone na ito sa mga nagbubuklod na protina ng plasma ng dugo at mga cellular receptor.

Ang pangunahing likas na pinagmumulan ng yodo ay pagkaing-dagat. Ang pinakamababang pang-araw-araw na kinakailangan para sa yodo (sa mga tuntunin ng iodide) para sa mga tao ay humigit-kumulang 80 mcg, ngunit sa ilang mga lugar kung saan ginagamit ang iodized salt para sa mga layuning pang-iwas, ang pagkonsumo ng iodide ay maaaring umabot sa 500 mcg/araw. Ang nilalaman ng iodide ay natutukoy hindi lamang sa dami na nagmumula sa gastrointestinal tract, kundi pati na rin sa "leakage" mula sa thyroid gland (karaniwang mga 100 mcg/araw), pati na rin ang peripheral deiodination ng iodothyronines.

Ang thyroid gland ay may kakayahang mag-concentrate ng iodide mula sa plasma ng dugo. Ang iba pang mga tisyu, tulad ng gastric mucosa at salivary glands, ay may katulad na kakayahan. Ang proseso ng paglipat ng iodide sa follicular epithelium ay umaasa sa enerhiya, saturable, at isinasagawa kasabay ng reverse transport ng sodium sa pamamagitan ng membrane sodium-potassium-adenosine triphosphatase (ATPase). Ang sistema ng transportasyon ng iodide ay hindi mahigpit na tiyak at nagiging sanhi ng paghahatid ng maraming iba pang mga anion (perchlorate, pertechnetate, at thiocyanate) sa cell, na mga mapagkumpitensyang inhibitor ng proseso ng akumulasyon ng iodide sa thyroid gland.

Tulad ng nabanggit na, bilang karagdagan sa yodo, isang bahagi ng mga thyroid hormone ay thyronine, na nabuo sa kalaliman ng molekula ng protina - thyroglobulin. Ang synthesis nito ay nangyayari sa thyrocytes. Ang thyroglobulin ay bumubuo ng 75% ng kabuuang protina na nilalaman at 50% ng protina na na-synthesize sa anumang naibigay na sandali sa thyroid gland.

Ang iodide na pumapasok sa cell ay na-oxidized at covalently na nakakabit sa tyrosine residues sa thyroglobulin molecule. Parehong oksihenasyon at iodination ng tyrosyl residues ay catalyzed sa pamamagitan ng peroxidase naroroon sa cell. Bagama't ang aktibong anyo ng iodine na nag-iodinate sa protina ay hindi tiyak na kilala, ang hydrogen peroxide ay dapat mabuo bago mangyari ang naturang iodination (ibig sabihin, ang proseso ng iodine organification). Sa lahat ng posibilidad, ito ay ginawa ng NADH-cytochrome B o NADP-H-cytochrome C reductase. Ang parehong tyrosyl at monoiodotyrosyl residues sa thyroglobulin molecule ay sumasailalim sa iodination. Ang prosesong ito ay naiimpluwensyahan ng likas na katangian ng mga katabing amino acid, pati na rin ang tertiary conformation ng thyroglobulin. Ang peroxidase ay isang membrane-bound enzyme complex na ang prosthetic group ay nabuo sa pamamagitan ng heme. Ang pangkat ng hematin ay ganap na kinakailangan para sa enzyme na magpakita ng aktibidad.

Ang iodination ng mga amino acid ay nauuna sa kanilang condensation, ibig sabihin, ang pagbuo ng mga istruktura ng thyronine. Ang huling reaksyon ay nangangailangan ng pagkakaroon ng oxygen at maaaring mangyari sa pamamagitan ng intermediate formation ng isang aktibong metabolite ng iodotyrosine, tulad ng pyruvic acid, na pagkatapos ay nakakabit sa iodotyrosyl residue sa thyroglobulin. Anuman ang eksaktong mekanismo ng condensation, ang reaksyong ito ay na-catalyze din ng thyroid peroxidase.

Ang molecular weight ng mature thyroglobulin ay 660,000 daltons (sedimentation coefficient - 19). Ito ay tila may kakaibang tertiary na istraktura na nagpapadali sa paghalay ng iodotyrosyl residues. Sa katunayan, ang nilalaman ng tyrosine ng protina na ito ay kaunti lamang ang pagkakaiba mula sa iba pang mga protina, at ang iodination ng tyrosyl residues ay maaaring mangyari sa alinman sa mga ito. Gayunpaman, ang reaksyon ng condensation ay isinasagawa na may sapat na mataas na kahusayan, marahil, sa thyroglobulin lamang.

Ang nilalaman ng iodine amino acids sa katutubong thyroglobulin ay nakasalalay sa pagkakaroon ng yodo. Karaniwan, ang thyroglobulin ay naglalaman ng 0.5% yodo sa anyo ng 6 monoiodotyrosine (MIT), 4 - diiodotyrosine (DIT), 2 - T ₄ at 0.2 - T3 residues bawat molekula ng protina. Ang reverse T ₃ at diiodothyronines ay naroroon sa napakaliit na dami. Gayunpaman, sa ilalim ng mga kondisyon ng kakulangan sa iodine, ang mga ratio na ito ay nagambala: ang MIT/DIT at T ₃ / T ₄ na mga ratio ay tumaas, na itinuturing na isang aktibong adaptasyon ng hormogenesis sa thyroid gland sa kakulangan sa iodine, dahil ang T ₃ ay may mas malaking metabolic na aktibidad kumpara sa T ₄.

Ang buong proseso ng synthesis ng thyroglobulin sa follicular cell ng thyroid gland ay nakadirekta sa isang direksyon: mula sa basal membrane hanggang sa apical membrane at pagkatapos ay sa colloid space. Ang pagbuo ng mga libreng thyroid hormone at ang kanilang pagpasok sa dugo ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng isang baligtad na proseso. Ang huli ay binubuo ng isang bilang ng mga yugto. Sa una, ang thyroglobulin na nakapaloob sa colloid ay nakuha ng mga proseso ng apical membrane microvilli, na bumubuo ng mga vesicle ng pinocytosis. Lumipat sila sa cytoplasm ng follicular cell, kung saan sila ay tinatawag na colloidal droplets. Kaugnay nito, nagsasama sila sa mga microsome, na bumubuo ng mga phagolysosome, at lumilipat sa basal cell membrane bilang bahagi ng mga ito. Sa prosesong ito, nangyayari ang proteolysis ng thyroglobulin, kung saan nabuo ang T4 at T3 _. Ang _huli ay nagkakalat mula sa follicular cell patungo sa dugo. Sa cell mismo, ang bahagyang deiodination ng T ₄ ay nangyayari din sa pagbuo ng T ₃. Ang ilan sa mga iodotyrosine, yodo at isang maliit na halaga ng thyroglobulin ay pumapasok din sa dugo. Ang huling pangyayari ay may malaking kahalagahan para sa pag-unawa sa pathogenesis ng mga sakit na autoimmune ng thyroid gland, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkakaroon ng mga antibodies sa thyroglobulin sa dugo. Sa kaibahan sa mga naunang ideya, ayon sa kung saan ang pagbuo ng naturang mga autoantibodies ay nauugnay sa pinsala sa thyroid tissue at ang pagpasok ng thyroglobulin sa dugo, ngayon ay napatunayan na ang thyroglobulin ay pumapasok doon nang normal.

Sa panahon ng intracellular proteolysis ng thyroglobulin, hindi lamang iodothyronines kundi pati na rin ang mga iodotyrosine na nilalaman ng protina sa malalaking dami ay tumagos sa cytoplasm ng follicular cell. Gayunpaman, hindi tulad ng T4 _at T3 _, mabilis silang na-deiodinate ng isang enzyme na nasa microsomal fraction, na bumubuo ng iodide. Karamihan sa huli ay muling ginagamit sa thyroid gland, ngunit ang ilan sa mga ito ay umaalis pa rin sa selula sa dugo. Ang deiodination ng iodotyrosines ay nagbibigay ng 2-3 beses na mas maraming iodide para sa bagong synthesis ng mga thyroid hormone kaysa sa transportasyon ng anion na ito mula sa plasma ng dugo patungo sa thyroid gland, at samakatuwid ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa pagpapanatili ng synthesis ng iodotyronines.

_{Ang thyroid gland ay gumagawa ng humigit-kumulang 80-100 μg ng T4} bawat araw. Ang kalahating buhay ng tambalang ito sa dugo ay 6-7 araw. Humigit-kumulang 10% ng sikretong T4 ang nasira sa katawan araw-araw _. Ang rate ng pagkasira nito, tulad ng T3 _, ay nakasalalay sa kanilang pagbubuklod sa mga protina ng serum at tissue. Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, higit sa 99.95% ng T4 at higit sa 99.5% ng T3 na nasa dugo _ay nakagapos sa mga protina ng plasma. Ang huli ay kumikilos bilang isang buffer para sa antas ng mga libreng thyroid hormone at sabay na nagsisilbing isang lugar para sa kanilang imbakan. Ang pamamahagi ng T4 _at T3 _sa iba't ibang mga nagbubuklod na protina ay apektado ng pH at ionic na komposisyon ng plasma. Sa plasma, humigit-kumulang 80% ng T4 _ay kumplikado sa thyroxine-binding globulin (TBG), 15% sa thyroxine-binding prealbumin (TBPA), at ang natitira ay may serum albumin. Ang TSH ay nagbubuklod ng 90% ng T3 _, at ang TSPA ay nagbubuklod ng 5% ng hormone na ito. Karaniwang tinatanggap na ang maliit na bahagi lamang ng mga thyroid hormone na hindi nakagapos sa mga protina at may kakayahang kumalat sa pamamagitan ng cell membrane ang metabolically active. Sa ganap na mga numero, ang halaga ng libreng T4 _sa suwero ay tungkol sa 2 ng%, at T3 0.2 ng%. Gayunpaman, kamakailan lamang ay maraming data ang nakuha sa posibleng metabolic na aktibidad ng bahaging iyon ng mga thyroid hormone na nauugnay sa TSPA. Posible na ang TSPA ay isang kinakailangang tagapamagitan sa paghahatid ng hormonal signal mula sa dugo patungo sa mga selula.

Ang TSH ay may molecular weight na 63,000 daltons at isang glycoprotein na na-synthesize sa atay. Ang affinity nito para sa T4 _ay humigit-kumulang 10 beses na mas mataas kaysa sa T3 _. Ang carbohydrate component ng TSH ay sialic acid at gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagkumplikasyon ng hormone. Ang paggawa ng TSH sa atay ay pinasigla ng mga estrogen at pinipigilan ng mga androgen at mataas na dosis ng glucocorticoids. Bilang karagdagan, may mga congenital anomalya sa paggawa ng protina na ito, na maaaring makaapekto sa kabuuang konsentrasyon ng mga thyroid hormone sa serum ng dugo.

Ang molecular weight ng TSPA ay 55,000 daltons. Ang kumpletong pangunahing istraktura ng protina na ito ay naitatag na ngayon. Tinutukoy ng spatial configuration nito ang pagkakaroon ng channel na dumadaan sa gitna ng molekula, kung saan matatagpuan ang dalawang magkatulad na binding site. Ang kumplikado ng T4 _sa isa sa mga ito ay makabuluhang binabawasan ang pagkakaugnay ng pangalawa sa hormone. Tulad ng TSH, ang TSPA ay may mas mataas na affinity para sa T4 _kaysa sa T3 _. Kapansin-pansin, ang ibang mga site ng TSPA ay nagagawang magbigkis ng isang maliit na protina (21,000) na partikular na nakikipag-ugnayan sa bitamina A. Ang attachment ng protina na ito ay nagpapatatag sa TSPA complex na may T4 _. Mahalagang tandaan na ang malubhang nonthyroidal na sakit, pati na rin ang gutom, ay sinamahan ng isang mabilis at makabuluhang pagbaba sa antas ng TSPA sa suwero.

Ang serum albumin ay may pinakamababang affinity para sa mga thyroid hormone ng mga nakalistang protina. Dahil ang albumin ay karaniwang nagbubuklod ng hindi hihigit sa 5% ng kabuuang halaga ng mga thyroid hormone na naroroon sa suwero, ang mga pagbabago sa antas nito ay may napakahinang epekto lamang sa konsentrasyon ng huli.

Tulad ng nabanggit na, ang kumbinasyon ng mga hormone na may mga serum na protina ay hindi lamang pinipigilan ang mga biological na epekto ng T3 _at T4 _, ngunit makabuluhang nagpapabagal din sa rate ng kanilang pagkasira. Hanggang sa 80% ng T4 _ay na-metabolize ng monodeiodination. Sa kaso ng paghahati ng isang iodine atom sa 5'-posisyon, ang T3 ay nabuo, na may higit na mas malaking biological na aktibidad; kapag ang yodo ay nahati sa posisyon 5, ang pT3 ay nabuo _, ang biological na aktibidad na kung saan ay lubhang hindi gaanong mahalaga. Ang monodeiodination ng T4 _sa isang posisyon o iba pa ay hindi isang random na proseso, ngunit kinokontrol ng isang bilang ng mga kadahilanan. Gayunpaman, karaniwan, ang deiodination sa parehong mga posisyon ay karaniwang nangyayari sa pantay na rate. Ang maliit na halaga ng T4 _{ay sumasailalim sa} deamination at decarboxylation na may pagbuo ng tetraiodothyroacetic acid, pati na rin ang conjugation na may sulfuric at glucuronic acids (sa atay) na may kasunod na paglabas ng conjugates na may apdo.

Ang monodeiodination ng T ₄ sa labas ng thyroid gland ay ang pangunahing pinagmumulan ng T ₃ sa katawan. Ang prosesong ito ay nagbibigay ng halos 80% ng 20-30 μg ng T ₃ na nabuo bawat araw. Kaya, ang pagtatago ng T ₃ ng thyroid gland ay hindi hihigit sa 20% ng pang-araw-araw na pangangailangan nito. Ang extrathyroidal formation ng T3 mula sa T ₄ ay na-catalyzed ng T ₄ -5'-deiodinase. Ang enzyme ay naisalokal sa mga cellular microsome at nangangailangan ng mga pinababang grupo ng sulfhydryl bilang isang cofactor. Ito ay pinaniniwalaan na ang pangunahing conversion ng T ₄ sa T3 ay nangyayari sa mga tisyu ng atay at bato. Ang T ₃ ay hindi gaanong nakagapos sa mga protina ng serum kaysa sa T ₄, at samakatuwid ay dumaranas ng mas mabilis na pagkasira. Ang kalahating buhay nito sa dugo ay humigit-kumulang 30 oras. Ito ay pangunahing binago sa 3,3'-T ₂ at 3,5-T ₂; Ang mga maliliit na halaga ng triiodothyroacetic at triiodothyropropionic acid, pati na rin ang mga conjugates na may sulfuric at glucuronic acid, ay nabuo din. Ang lahat ng mga compound na ito ay halos walang biological na aktibidad. Ang iba't ibang diiodothyronine ay pagkatapos ay na-convert sa monoiodothyronines at, sa wakas, sa libreng thyronine, na matatagpuan sa ihi.

Ang konsentrasyon ng iba't ibang mga iodothyronine sa suwero ng isang malusog na tao ay, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetraiodothyroacetic acid - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, triiodothyroacetic acid - 5-15, 3', 3'-T2 _, -.