Paggamot ng glomerulonephritis

Ang paggamot ng glomerulonephritis ay may mga sumusunod na layunin:

• upang masuri kung gaano kalaki ang aktibidad at posibilidad ng pag-unlad ng nephritis at kung binibigyang-katwiran nila ang panganib ng paggamit ng ilang mga therapeutic intervention;
• makamit ang pagbaliktad ng pinsala sa bato (sa isip, kumpletong pagbawi);
• itigil ang pag-unlad ng nephritis o hindi bababa sa pabagalin ang rate ng pagtaas ng pagkabigo sa bato.

Etiological na paggamot ng glomerulonephritis

Ang pagbabalik ng pinsala sa bato ay maaaring makamit pangunahin sa pamamagitan ng isang etiologic na diskarte sa paggamot, ngunit ang gayong paggamot ng glomerulonephritis ay posible lamang sa ilang mga pasyente. Ang etiologic na paggamot ay ang paggamit ng mga antibiotic para sa poststreptococcal nephritis at nephritis na nauugnay sa subacute infective endocarditis; mga antiviral na gamot para sa glomerulonephritis na nauugnay sa virus; tiyak na paggamot ng syphilitic at malarial, paratuberculous nephritis na may paglabas mula sa mga immune complex at kumpletong lunas; pag-alis ng tumor sa paraneoplastic nephrotic syndrome; paghinto ng kaukulang gamot na nagdulot ng nephritis na dulot ng droga; patuloy na pag-iwas sa alcoholic nephritis, pagbubukod ng mga allergenic na kadahilanan sa atopic nephritis.

Ang posibilidad ng reverse development na may napapanahong pag-aalis ng etiological factor ay medyo totoo, tulad ng ebidensya ng aming mga obserbasyon sa mga pasyente na may nephritis na sanhi ng subacute infective endocarditis, paraneoplastic nephritis, paratuberculous IgA nephritis, atbp.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenetic na paggamot ng glomerulonephritis

Pathogenetic paggamot ng glomerulonephritis, na naglalayong sa ilang mga link ng pathogenesis: immune proseso, pamamaga, intravascular coagulation, ay maaaring humantong sa reverse pag-unlad ng glomerulonephritis, ihinto o pabagalin ang pag-unlad nito. Sa isang tiyak na lawak, ang antihypertensive therapy at, sa ilang mga kaso, ang diuretic therapy ay nauugnay din sa pathogenetic na paggamot.

Karamihan sa mga paraan ng pathogenetic therapy ng nephritis ( glucocorticoids, cytostatics, kabilang ang mga pumipili, heparin, plasmapheresis) ay may malawak na hanay ng pagkilos, nakakasagabal sa mga proseso ng homeostatic, kadalasang nagiging sanhi ng malubhang komplikasyon, na nagpapahintulot sa kanila na tawaging mga pamamaraan ng "aktibo" o "agresibo" na therapy ng nephritis. Ang appointment ng aktibong therapy ay ipinahiwatig sa mga yugto ng nephritis kapag ang papel ng mga proseso ng immune-inflammatory o intravascular coagulation na proseso sa pag-unlad ng sakit ay halata.

Ang isang komprehensibong pagtatasa ng mga klinikal na pagpapakita at ang morphological na larawan ng sakit ay ang pinakamainam na diskarte sa pagtukoy ng antas ng aktibidad ng proseso at ang kalubhaan ng nephrosclerosis.

Ang paggamot ng glomerulonephritis ay ang mga sumusunod:

• sa kaso ng mataas na aktibidad ng glomerulonephritis, lalo na ang glomerulonephritis na may nephrotic syndrome, kinakailangan ang immunosuppressive therapy. Tanging sa pagkakaroon ng mga contraindications sa aktibong therapy o ang imposibilidad ng pagpapatupad nito para sa ilang kadahilanan ay limitado ang sintomas ng paggamot, pati na rin ang reseta ng ACE inhibitors at statins;
• sa kaso ng bagong binuo nephrotic syndrome, lalo na nang walang hematuria at hypertension, ang paggamot ng glomerulonephritis na may glucocorticoids ay ipinahiwatig. Sa mga kasunod na pagbabalik, ang paggamot ay nagsisimula sa glucocorticoids (kung ang unang yugto ng paggamot sa glucocorticoid ay epektibo), pagkatapos ay ang mga cytostatics o cyclosporine ay inireseta;
• sa mga progresibong anyo ng nephritis (na may mabilis na pagtaas sa mga antas ng creatinine), ang malalaking dosis ng glucocorticoids at cytostatics ay inireseta nang pasalita at/o sa anyo ng mga pulso;
• sa latent nephritis na may proteinuria> 1 g/araw, ipinahiwatig ang mga inhibitor ng ACE;
• Walang iisang taktika para sa mga hematuric form (tingnan ang "Paggamot ng IgA nephropathy").

Sa kasalukuyan, ang mga sumusunod na grupo ng mga gamot ay ginagamit upang gamutin ang nephritis: glucocorticoids, cytostatics, ACE inhibitors, anticoagulants, antiplatelet agent, lipid-lowering drugs; sa ilang mga sitwasyon, ang paraan ng "mekanikal" na immunosuppression - plasmapheresis - ay may malaking kahalagahan.

Glucocorticoids at paggamot ng glomerulonephritis

Ang mga glucocorticoids ay nanatiling isa sa mga pangunahing paraan ng pathogenetic therapy para sa nephritis sa loob ng ilang dekada.

Mga mekanismo ng pagkilos

Ang mga glucocorticoids ay may parehong anti-inflammatory at immunosuppressive effect, na nakakasagabal, sa isang banda, sa pag-andar ng lahat ng mga nagpapaalab na selula at pagbuo ng mga humoral na nagpapaalab na kadahilanan, at sa kabilang banda, na may immune response, higit pa sa cellular kaysa sa humoral.

Ang mga pangunahing mekanismo ng pagkilos ng glucocorticoids na humahantong sa pagsugpo sa nagpapasiklab na reaksyon at immune response ay:

• muling pamamahagi ng mga nagpapaalab na selula at immune system mula sa daloy ng dugo sa iba pang mga organo ng immune system, na binabawasan ang kanilang daloy sa lugar ng pamamaga at sa gayon ay pinipigilan ang pag-unlad ng nagpapasiklab na reaksyon;
• pagsugpo sa produksyon ng maraming mga tagapamagitan na kasangkot sa pagpapatupad at pagtitiyaga ng immune response at pamamaga (cytokines, arachidonic acid metabolites, active oxygen radicals, proteolytic enzymes, atbp.), pati na rin ang pagbawas sa sensitivity ng nagpapaalab at immune cells sa mga mediator na ito (pagpigil sa synthesis ng isang membrane receptors para sa mga cytokines, pagtaas ng produksyon ng mga cytokines, atbp.).

Epekto sa nagpapasiklab na tugon

Ang mga glucocorticoids ay nakakasagabal sa lahat ng mga yugto ng nagpapasiklab na tugon. Ang antas ng aktibidad na anti-namumula ng glucocorticoids ay nauugnay sa kanilang konsentrasyon sa mga site ng pamamaga, samakatuwid ito ay nakasalalay sa dosis at ruta ng pangangasiwa.

Ang mga glucocorticoids ay nakakagambala sa pagdirikit ng mga neutrophil sa capillary endothelium, pinipigilan ang pag-agos ng mga macrophage, nakakaapekto sa kanilang pag-andar, hinaharangan ang pagpapakawala ng mga cytokine (IL-1, IL-6, TNF-a, atbp.), At pinipigilan din ang paggawa ng ilang mga proteolytic enzyme ng macrophage (collagenase, elastase, activator); sa parehong oras, ang glucocorticoids ay pumipigil sa antitumor at antimicrobial na aktibidad ng macrophage.

Bilang karagdagan, kapag pinangangasiwaan ng intravenously sa mataas na dosis, binabago ng glucocorticoids ang kemikal na istraktura ng glomerular basement membrane, na nagreresulta sa pagbaba ng proteinuria.

Epekto sa immune response

Sa mga tao, ang mga glucocorticoid ay nagiging sanhi ng lumilipas na lymphopenia, pinipigilan ang pagtatanghal ng mga antigen sa mga selulang T sa pamamagitan ng mga macrophage, at ang pag-activate ng mga T lymphocytes (dahil sa pagbaba ng produksyon ng IL-2) - mga katulong, suppressor, at cytotoxic na mga subpopulasyon.

Hindi tulad ng mga selulang T, ang mga selulang B ay hindi gaanong sensitibo sa mga glucocorticoids. Ang epekto ng glucocorticoids sa produksyon ng antibody ay nakasalalay sa dosis: ang mababang dosis ay hindi nakakaapekto dito, habang ang mataas na dosis ay maaaring mabawasan ang antas ng immunoglobulins (dahil sa pagsugpo sa aktibidad ng T helper).

Kapag pinangangasiwaan ng intravenously sa mataas na dosis, ang mga glucocorticoids ay may mas malinaw na epekto sa mga T cells: pagsugpo sa paggawa ng isang bilang ng mga cytokine na nagpapataas ng permeability ng glomerular basement membrane; pagbabawas ng vascular permeability na dulot ng mga immune complex.

Mula sa klinikal na pananaw, mahalagang tandaan na ang mas mababang dosis ng glucocorticoids ay kinakailangan upang sugpuin ang paglipat ng mga leukocytes sa mga site ng pamamaga at ang cellular immune response, habang ang mas mataas na dosis ng glucocorticoids ay kinakailangan upang sugpuin ang functional na aktibidad ng leukocytes at humoral immunity.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Mga indikasyon para sa paggamit ng glucocorticoids sa nephritis

Ang mga pangkalahatang indikasyon para sa pangangasiwa ng glucocorticoids para sa nephritis ay:

• binibigkas na aktibidad ng proseso ng bato;
• ang pagkakaroon ng nephrotic syndrome na walang binibigkas na hypertension at hematuria (morphologically - minimal na pagbabago sa glomeruli, mesangioproliferative at membranous nephritis).

Hindi gaanong maaasahan ang paggamot sa focal segmental glomerulosclerosis, mesangiocapillary glomerulonephritis at diffuse glomerulosclerosis na nagreresulta mula sa anumang variant ng glomerulonephritis.

Ang mga partikular na indikasyon para sa mga indibidwal na klinikal at morphological na variant ng glomerulonephritis ay tatalakayin sa ibaba.

Mga pamamaraan (mga scheme) ng glucocorticoid therapy para sa nephritis

Mayroong iba't ibang mga paraan (modes) ng paggamit ng glucocorticoids sa glomerulonephritis. Upang makamit ang mga epektibong konsentrasyon ng glucocorticoids sa mga lugar ng immune inflammation at edema sa renal tissue, kung saan ang daloy ng dugo ay makabuluhang nabawasan, 2 paraan ng pangangasiwa ng glucocorticoids ay epektibo - pang-araw-araw na pang-araw-araw na pangangasiwa ng mataas at katamtamang mataas na dosis ng glucocorticoids (prednisolone) pasalita at intravenous na pangangasiwa ng mga ultra-high doses (tinatawag na mga pulso ng glucocorticoid) (tinatawag na mga methylcorticoids) o premethylcorticoids ng glucocorticoids.

Ang pagkuha ng mataas na dosis ng prednisolone nang pasalita araw-araw

Depende sa kalubhaan ng glomerulonephritis, ang mataas na dosis ng prednisolone [1-2 mg/kg/araw) sa loob ng 1-2 buwan] ay maaaring ibigay nang pasalita sa 2-3 dosis (ang pangunahing bahagi sa umaga) o isang beses sa umaga. Sa unang kaso, na may fractional administration ng prednisolone, ang mas mahusay na kontrol sa pamamaga ng bato ay nakakamit, ngunit ang mga agarang epekto ay umuunlad nang mas madalas at mas malinaw. Samakatuwid, inirerekumenda ng ilang mga may-akda na ilipat ang pasyente mula sa fractional hanggang solong administrasyon sa unang pagkakataon (mga klinikal na palatandaan ng pagpapabuti). Pagkatapos, sa pagkamit ng isang positibong epekto, ang pang-araw-araw na dosis ay dahan-dahang binabawasan sa pinakamababang posibleng dosis ng pagpapanatili.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Pag-inom ng mataas na dosis ng prednisolone tuwing ibang araw

Kapag ang mga glucocorticoids ay kinukuha tuwing ibang araw, ang hypothalamic-pituitary-adrenal system function ay pinipigilan sa mas mababang lawak kaysa kapag kinuha araw-araw. Sa kasong ito, ang dosis ng prednisolone na kinukuha ng pasyente tuwing ibang araw isang beses sa umaga ay katumbas ng dobleng pang-araw-araw na dosis ng pang-araw-araw na paggamit. Ang pamamaraang ito ay madalas na ginagamit sa pediatric practice, mas madalas sa mga matatanda. Ang pagiging epektibo ay malapit sa pangkalahatang tinatanggap na pamamaraan, ngunit ang mga side effect ay mas madalas na sinusunod, at ang paglago ay hindi sinusunod sa mga bata. Ang ganitong alternating regimen ay lalo na ipinahiwatig para sa maintenance therapy.

Methylprednisolone pulse therapy

Upang mabilis na makamit ang napakataas na plasma glucocorticoid concentrations, ang intravenous methylprednisolone pulses ay ginamit sa loob ng maraming taon upang gamutin ang renal allograft rejection crises. Ang mga rate ng komplikasyon ay karaniwang mababa. Ang isang katulad na diskarte ay ginagamit upang gamutin ang mabilis na progresibong crescentic glomerulonephritis at iba pang malubhang anyo ng glomerulonephritis na mayroon o walang crescent formation (hal., diffuse proliferative glomerulonephritis sa mga pasyente na may systemic lupus erythematosus). Ang pamamaraan ay nagsasangkot ng intravenous drip infusion ng 0.5-1.5 g methylprednisolone (o prednisolone, na medyo hindi gaanong epektibo sa sitwasyong ito) sa loob ng 20-40 min, paulit-ulit na dalawang beses pa sa mga susunod na araw upang makamit ang kabuuang dosis na 3-4 g. Sa halos 30 taong karanasan sa paggamit ng pamamaraang ito ng pangangasiwa ng glucocorticoid (mula noong 1977), itinuturing namin itong medyo ligtas na paraan para sa mabilis na pagkamit ng kontrol sa matinding glomerular na pamamaga. Ang pamamaraan ay kontraindikado sa mga pasyente na may malubhang hypertension, pati na rin ang myocarditis o malubhang cardiomyopathy.

Pansuportang therapy

Pagkatapos ng kurso ng paggamot na may mataas na dosis (karaniwan ay para sa 2 buwan), ang dosis ay nabawasan (karaniwan ay para sa parehong panahon, at mas mabagal sa kaso ng mga sistematikong sakit) sa isang dosis ng pagpapanatili (10-20 mg / araw). Ang tagal ng maintenance therapy ay natutukoy sa empirically, kadalasan 2 buwan, kung minsan (lalo na sa kaso ng glomerulonephritis na nauugnay sa mga sistematikong sakit) ang mas mahabang maintenance therapy ay kinakailangan, kahit na sa ilang taon, habang ang pagkuha ng gamot tuwing ibang araw ay nagiging sanhi ng mas kaunting mga side effect kaysa araw-araw na glucocorticoid therapy, kabilang ang kapag ang dosis ng glucocorticoids para sa alternating therapy ay 2-3 beses na mas mataas kaysa sa araw-araw na pangangasiwa. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang pinakamahusay na mga taktika ng maintenance therapy na may glucocorticoids ay itinuturing na isang pagbawas sa pang-araw-araw na dosis sa pinakamababang posibleng antas, at pagkatapos ay isang paglipat sa isang alternating regimen gamit ang isang 2-tiklop na dosis ng pang-araw-araw na pangangasiwa.

Kung ang hindi katanggap-tanggap na mataas na dosis ng glucocorticoids ay kinakailangan upang sugpuin ang aktibidad ng glomerulonephritis o mapanatili ang normal na pag-andar ng bato, kung ang mga side effect ng glucocorticoid therapy ay mabilis na lumitaw, ipinapayong magreseta ng mga cytostatic na gamot. Pinapayagan nito ang paggamit ng mas maliit na dosis ng glucocorticoids at sa gayon ay binabawasan ang panganib ng mga side effect.

Mga side effect ng glucocorticoids

Maaaring mabilis na mangyari ang masamang epekto ng glucocorticoids (euphoria, depression, insomnia, tumaas na ganang kumain, corticosteroid psychosis, fluid retention, nabawasan ang glucose tolerance) at ilang oras pagkatapos ng pagsisimula ng paggamot (obesity, myopathy, striae, skin atrophy, hirsutism, cataracts, growth retardation, steroid diabetes, osteoporosis, aseptic nectures infections at bone fractures acne). Ang una ay nawala pagkatapos ng paghinto ng glucocorticoid therapy, ang huli ay maaaring magpatuloy sa loob ng mahabang panahon.

Ang biglaang pag-withdraw ng glucocorticoids pagkatapos ng pangmatagalang paggamit ay humahantong sa adrenal crisis na nagbabanta sa buhay. Ang mga palatandaan ng isang nalalapit na krisis sa adrenal ay kinabibilangan ng karamdaman, lagnat, pananakit ng kalamnan at sakit ng ulo, pagpapawis, at hypotension na may mainit na mga paa't kamay dahil sa pagluwang ng mga peripheral vessel.

Mga gamot na cytostatic (cytotoxic) at paggamot ng glomerulonephritis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Mga ahente ng alkylating (cyclophosphamide at chlorbutin)

Ang Cyclophosphamide (CFA) at chlorbutin ay mga alkylating compound na, kapag kinuha nang pasalita, ay nasisipsip sa bituka at pagkatapos ay na-convert sa mga aktibong metabolite sa atay. Ang pangunahing mekanismo ng pagkilos ng mga metabolite na ito ay ang cross-linking ng mga nucleic acid, na nakakagambala sa proseso ng impormasyon ng transkripsyon na kinakailangan para sa synthesis ng protina at, nang naaayon, paghahati ng cell.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyclophosphamide

Ang kalahating buhay ng cyclophosphamide ay 6 na oras, at ito ay pinahaba ng magkakasabay na pangangasiwa ng allopurinol. Sa napakataas na dosis, pinipigilan ng cyclophosphamide ang paghahati ng lahat ng mga selula sa katawan, na ang mga epekto ng pagsugpo sa bone marrow ay pinakamahalaga sa klinika. Kapag iniinom nang pasalita sa mga dosis na nagpapababa sa bilang ng white blood cell sa 3,000 cells/µl (neutrophil count 1,500 cells/µl), ang immune response sa mga bagong antigens (pinamagitan ng parehong T at B cells) ay pinipigilan. Sa mga dosis na ito, ang cyclophosphamide ay may mas kaunting epekto sa pamamaga, maaaring sugpuin ang paglaganap ng fibroblast at sa gayon ang pag-unlad ng fibrosis, ngunit ang pangunahing epekto nito ay pagsugpo sa immune system.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ang pagkuha ng cyclophosphamide nang pasalita

Ang cyclophosphamide ay kadalasang kinukuha nang pasalita sa isang dosis na 2-2.5 mg / (kg x araw). Sa matinding pinsala sa bato (tulad ng mabilis na progresibong glomerulonephritis) sa systemic vasculitis, ang isang dosis ng 3.5-4 mg / kg x araw ay maaaring magsimula). Ang pagbaba sa bilang ng mga leukocytes sa peripheral blood ay inaasahang humigit-kumulang 3500 cells / μl (ngunit hindi bababa sa 3000 cells / μl), habang ang neutrophil na nilalaman ay dapat na 1000-1500 cells / μl. Bumababa ang bilang ng mga leukocytes sa loob ng ilang araw o linggo. Sa panahong ito ng induction ng immunosuppression, napakahalaga na suriin ang bilang ng mga leukocytes sa peripheral na dugo nang hindi bababa sa bawat ibang araw, upang kung ang bilang ng mga leukocytes ay bumaba sa ibaba ng pinahihintulutang antas, ang dosis ng gamot ay maaaring bawasan o kanselahin.

Mula sa sandaling ang antas ng leukocyte ay nagpapatatag, ang kanilang nilalaman ay dapat na subaybayan nang hindi bababa sa isang beses bawat 2 linggo. Sa paglipas ng panahon, ang dosis ng cyclophosphamide na kinakailangan upang mapanatili ang mga leukocytes sa tamang antas ay dapat bawasan. Kung ang prednisolone (na nagpoprotekta sa utak ng buto mula sa pagsugpo) ay inireseta nang sabay-sabay sa cyclophosphamide, kung gayon kapag ang dosis ng prednisolone ay nabawasan, ang dosis ng cyclophosphamide ay dapat ding bawasan.

Mga side effect ng paggamot sa cyclophosphamide

Ang mga side effect sa panahon ng paggamot na may cyclophosphamide ay maaaring panandalian, nawawala pagkatapos ng paghinto ng paggamot (pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, alopecia at mga impeksiyon na nabubuo sa panahon ng leukopenia), at pangmatagalan (gonadal failure na may posibilidad ng kasunod na pagkabaog, kung saan ang mga pasyente ay dapat bigyan ng babala tungkol sa; hemorrhagic cystitis, at talamak na impeksyon). Sa pinagsama-samang dosis na hanggang 200 mg/kg, mababa ang posibilidad ng malubhang epekto, ngunit ito ay tumataas nang malaki sa pinagsama-samang dosis na higit sa 700 mg/kg. Kaugnay nito, kapag nagpapasya sa pangmatagalang paggamot na may cyclophosphamide, ang mga pasyente (lalo na ang mga kabataang lalaki) ay dapat ipaalam sa mga posibleng komplikasyon. Sa napakataas na dosis, ang sindrom ng hindi naaangkop na pagtatago ng ADH ay maaaring umunlad.

Intravenous cyclophosphamide pulse therapy

Isang grupo ng mga nephrologist na pinamumunuan nina J. Balow at A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) ang nagmungkahi ng "pulse therapy" ng cyclophosphamide para sa paggamot ng mga pasyenteng may lupus glomerulonephritis noong unang bahagi ng 1980s. Ito ay kasalukuyang itinuturing na lubos na epektibo at sa parehong oras ay may mas kaunting mga side effect kaysa sa conventional oral cyclophosphamide. Ang mga dosis na 0.5-2.0 g/m2 ng lugar sa ibabaw ng katawan ay ginamit ^, na nagdulot ng pagbaba sa antas ng leukocyte sa maximum na 2000-3000 na mga cell/μl, na nangyayari sa pagitan ng ika-8 at ika-12 araw, pagkatapos ay bumalik sa normal ang mga leukocyte humigit-kumulang sa ika-3 linggo. Ang mga pulso ay ginagamit tuwing 3 buwan, ang tagal ng paggamot ay 2 taon o higit pa. Napag-alaman na ang dalas ng mga komplikasyon mula sa urinary bladder na may ganitong regimen (1 pulso sa 3 buwan) ay makabuluhang nabawasan. Marahil ito ay dahil sa ang katunayan na ang tagal ng pakikipag-ugnay ng mga nakakalason na metabolite ng cyclophosphamide sa dingding ng pantog ay nabawasan sa humigit-kumulang 36 h bawat 3 buwan at ang kabuuang dosis ng gamot sa loob ng 3 buwang ito ay nabawasan din. Ang mga impeksyon, parehong malala at hindi gaanong malala (hal., herpes zoster), ay patuloy na naobserbahan, lalo na sa panahon ng maximum na pagbaba sa bilang ng white blood cell. Ang amenorrhea ay nanatiling isang malubhang problema, kahit na ang saklaw nito ay medyo nabawasan (45% sa halip na 71%, na sinusunod sa pangmatagalang oral therapy).

Sa mga sumunod na taon, ang aming center at ilang iba pang mga center ay nagmungkahi ng mga bagong mode ng paggamit ng cyclophosphamide, lalo na, ang pagtaas ng pulse rate sa isang beses sa isang buwan sa paunang yugto ng therapy para sa lupus at talamak na idiopathic glomerulonephritis. Ang pagiging epektibo ng paggamot ay maaaring hatulan nang hindi mas maaga kaysa pagkatapos ng 6 na buwan. Kung may mga palatandaan ng pagpapabuti, ipagpatuloy ang paggamot ng glomerulonephritis para sa isa pang 3 buwan; pagkatapos, kung kinakailangan upang ipagpatuloy ang paggamot, ang mga agwat sa pagitan ng mga pulso ay dapat na tumaas sa 2-3 buwan. Ang panganib na magkaroon ng mga side effect ay depende sa kabuuang dosis ng gamot.

Kapag nagbibigay ng pulse therapy na may cyclophosphamide, ang mga sumusunod na kondisyon ay dapat matugunan:

• Upang maiwasan ang matinding pagsugpo sa utak ng buto, ang dosis ng gamot ay dapat tumutugma sa antas ng SCF, dahil ang mga metabolite ng cyclophosphamide ay pinalabas ng mga bato (ang gamot ay pinangangasiwaan ng intravenously sa 150-200 ml ng isotonic sodium chloride solution sa loob ng 30-60 minuto):
  • na may normal na CF - 15 mg/kg ng timbang ng katawan ng pasyente (o humigit-kumulang 0.6-0.75 g/m2 ^ng ibabaw ng katawan);
  • na may CF na mas mababa sa 30 ml/min - 10 mg/kg (o humigit-kumulang 0.5 g/m2 ⁾.
• Ang mahigpit na pagsubaybay sa antas ng leukocyte ay kinakailangan sa ika-10 at ika-14 na araw pagkatapos ng pulse therapy: kung ang antas ng leukocyte ay bumaba sa <2000 cells/μl, bawasan ang susunod na dosis ng 25%; kung ang leukocyte level ay >4000 cells/μl, taasan ang susunod na dosis ng cyclophosphamide ng 25% (hanggang 1 g/m2 ⁾;
• Upang maiwasan ang pagduduwal at pagsusuka, inirerekomenda ang mga serotonin receptor antagonist: cerucal 10 mg 3 beses sa isang araw, ondansetron 4-8 mg pasalita 3-4 beses bawat 4 na oras (bilang kahalili - navoban o latran); maaaring pagsamahin sa isang solong dosis ng 10 mg dexamethasone nang pasalita;
• upang maiwasan ang nakakalason na epekto ng mga metabolite ng cyclophosphamide sa mauhog lamad ng pantog: pagpapasigla ng madalas na pag-ihi (nadagdagan ang paggamit ng likido) at pagkuha ng mesna, na nagbubuklod sa mga nakakalason na metabolite sa pantog (4 na beses bawat 3 oras, ang kabuuang dosis ay tumutugma sa 80% ng dosis ng cyclophosphamide).

Gamit ang mga pamamaraan sa pagmomodelo ng matematika, natukoy ang mga prognostic na tampok na nagbibigay-daan sa isa na mahulaan nang maaga ang pagiging sensitibo ng pasyente sa therapy na may mga ultra-mataas na dosis ng cyclophosphamide, sa gayon ay iniiwasan ang hindi makatarungang reseta ng mga immunosuppressant. Ang mga resulta ng pagsusuri na isinagawa sa 44 na mga pasyente na may glomerulonephritis ay nagpapahiwatig na:

• paggamot ng glomerulonephritis na may mga ultra-mataas na dosis ng cyclophosphamide ay kasiya-siyang disimulado ng karamihan (89%) ng mga pasyente na may talamak na glomerulonephritis;
• sa pagtatapos ng paggamot, ang isang positibong epekto ay naitala sa halos 50% ng mga pasyente na dating lumalaban sa oral immunosuppressive therapy;
• ang isang magandang pangmatagalang resulta ay maaaring asahan sa mga pasyente na may normal na antas ng creatinine at isang tagal ng sakit na hindi hihigit sa 2 taon. Ang katumpakan ng pagbabala (lalo na sa mataas na antas ng creatinine at isang tagal ng sakit na higit sa 2 taon) ay nadagdagan sa pamamagitan ng pagsasagawa ng biopsy sa bato: ang mas mataas na kahusayan ay maaaring ipalagay para sa MN, MPGN at MCGN, mas mababa - para sa focal segmental glomerulosclerosis at sclerosing glomerulonephritis. Gayunpaman, ang antas ng aktibidad ng proseso ng immune-namumula ay napakahalaga: para sa lahat ng mga variant ng morphological, ang kaligtasan ng buhay ay mas mataas na may mataas na index ng aktibidad ng morphological;
• upang makamit ang epekto (sa mga pasyente na potensyal na sensitibo sa cyclophosphamide), ang pangmatagalang paggamot ng glomerulonephritis ay kinakailangan (hindi bababa sa 6.0 g ng cyclophosphamide sa loob ng 6 na buwan o higit pa). Ang hindi sapat na paggamot ay makabuluhang nagpapalala sa pagbabala, lalo na sa mataas na antas ng creatinine;
• ang isang positibong tugon mula sa pasyente sa pagtatapos ng kurso ng paggamot (kumpleto o bahagyang pagpapatawad) ay isang tagapagpahiwatig ng isang mahusay na pangmatagalang pagbabala;
• ang kakulangan ng agarang sagot ay hindi malamang na magkaroon ng magandang pagbabala.

Chlorbutin

Ito ay inireseta sa isang dosis ng 0.1-0.2 mg/kg x araw). Ang kalahating buhay ay 1 oras; ito ay ganap na na-metabolize. Ang Chlorbutin ay kumikilos nang mas mabagal kaysa sa cyclophosphamide, at ang nauugnay na pagsugpo sa bone marrow ay hindi gaanong mabilis na umuunlad at kadalasang nababaligtad. Kasama sa mga side effect ang gastrointestinal disturbances at gonadal failure. Ang hindi gaanong karaniwang mga side effect ay kinabibilangan ng pulmonary fibrosis, mga seizure, dermatitis, at nakakalason na pinsala sa atay. Ang mga tumor ay lumalaki nang mas madalas kaysa sa cyclophosphamide.

Sa mga kabataang lalaki, mas mainam ang cyclophosphamide (mas mababa ang gonadotoxic kaysa chlorbutin) sa dosis na <2 mg/(kg x araw); sa mga kababaihan at matatandang lalaki - chlorbutin (ang mga ovary ay hindi gaanong sensitibo sa mga nakakalason na epekto ng mga alkylating na gamot) sa isang dosis na 0.15 mg/(kg x araw).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolites at paggamot ng glomerulonephritis

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azathioprine

Ang Azathioprine, isang analogue ng purine base hypoxanthine, ay isang derivative ng 6-mercaptopurine. Ang mga metabolite ng Azathioprine ay pumipigil sa mga enzyme na kinakailangan para sa synthesis ng DNA, sa gayon ay pinipigilan ang anumang immune response na nangangailangan ng cell division. Ang Azathioprine ay kinukuha sa dosis na 1-3 mg/mg/kg/araw, na pinili ang dosis sa paraang mapanatili ang bilang ng white blood cell na hindi bababa sa 5000 cells/μl. Ang pangunahing epekto ay ang pagsugpo sa utak ng buto, lalo na ang neugropenia na may pag-unlad ng mga impeksiyon. Kasama sa iba pang mga komplikasyon ang anemia, thrombocytopenia, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, mga sakit sa gastrointestinal, at mas mataas na panganib ng mga tumor, lalo na ang kanser sa balat at mga lymphoma.

Sa pangkalahatan, kumpara sa cyclophosphamide, ang azathioprine ay hindi gaanong kumikilos sa pamamaga ng bato, ngunit nagiging sanhi ng mas kaunting malubhang komplikasyon. Sa mga pasyente na may mga palatandaan ng pagkabigo sa bato, ang azathioprine ay hindi inirerekomenda na inireseta kasama ng allopurinol, na humaharang sa hindi aktibo nito.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selective immunosuppressants at paggamot ng glomerulonephritis

Cyclosporine A

Ang Cyclosporine A ay isang cyclic polypeptide na pinagmulan ng fungal, na na-synthesize noong 1980. Ito ay inalis mula sa katawan ng atay sa pamamagitan ng mga duct ng apdo. Ang epekto ng cyclosporine A sa immune response ay dahil sa pagsugpo hindi lamang sa aktibidad ng mga T-helpers sa oras ng pagtatanghal ng antigen, kundi pati na rin ang produksyon ng interleukin-2, ang paglaganap ng cytotoxic T-cells, at hindi direkta (sa pamamagitan ng pagsugpo sa T-cells) ang activation ng B-cells. Ang Cyclosporine A ay walang epekto sa isang nabuo nang tugon ng antibody.

Ang pinakadakilang karanasan sa paggamit ng cyclosporine A ay naipon sa paglipat ng bato. Sa mga nakalipas na taon, ito ay ginagamit upang gamutin ang steroid-resistant nephrotic syndrome, na may mas mababang dosis na inireseta upang maiwasan ang nephrotoxicity kaysa sa renal transplantation. Ayon sa ilang data, sa kaibahan sa mga pasyente na may transplanted kidney, ang pagiging epektibo ng cyclosporine A sa mga pasyente na may glomerulonephritis ay hindi malinaw na nauugnay sa konsentrasyon ng gamot sa plasma ng dugo.

Ang Cyclosporine A ay maaaring isang alternatibong paggamot para sa mga pasyente na may glomerulonephritis na may steroid-resistant o steroid-dependent nephrotic syndrome. Ang mga ito ay pangunahing mga pasyente na may kaunting mga pagbabago (lipoid nephrosis) at focal segmental glomerulosclerosis, sa pathogenesis kung saan ang hyperproduction ng mga lymphokines, na pinigilan ng cyclosporine A, ay gumaganap ng isang papel.

Ang dalas ng mga positibong resulta ng paggamot ay humigit-kumulang 80% na may kaunting pagbabago, at 50% sa FSGS. Sa aming mga obserbasyon, ang paggamot ng glomerulonephritis na may cyclosporine A ay sinamahan ng pagpapatawad sa 20 sa 25 na mga pasyente na may steroid-dependent at steroid-resistant nephrotic syndrome.

Bago ang paggamot, ang isang biopsy sa bato ay ipinag-uutos: ang interstitial sclerosis, tubular atrophy o pinsala sa vascular ay pumipigil sa pangangasiwa ng cyclosporine A. Sa mga pasyente na higit sa 60 taong gulang, ang gamot ay nagdaragdag ng panganib na magkaroon ng mga tumor.

Ang paunang pang-araw-araw na dosis ng cyclosporine A para sa mga matatanda ay 2.5-5 mg/kg, para sa mga bata - 6 mg/kg. Depende sa morpolohiya ng glomerulonephritis, ang pagbaba ng proteinuria ay karaniwang sinusunod sa loob ng 1-3 buwan. Ang antas ng cyclosporine A sa dugo ay hindi palaging nauugnay sa pagiging epektibo ng paggamot, ngunit kapaki-pakinabang para sa pagsubaybay sa katumpakan ng paggamit ng gamot ng pasyente at pag-detect ng mga posibleng pakikipag-ugnayan ng cyclosporine A sa iba pang mga gamot. Ang pagsubaybay sa pag-andar ng bato ay sapilitan: ang pagtaas ng creatinine ng 30% na may kaugnayan sa paunang antas ay nangangailangan ng pagbawas sa dosis ng cyclosporine A ng 30-50%.

Ang pinaka-seryosong epekto ay nephrotoxicity, na nakasalalay sa dosis at kadalasang nababaligtad, at ang pagbuo ng arterial hypertension, na nauugnay sa spasm ng afferent glomerular arteriole.

Kasama sa iba pang mga side effect ang hypertrichosis at gingival hypertrophy (nakakatulong ang azithromycin sa huli; maaaring makatulong din ang metronidazole).

Ang nephrotoxicity ng cyclosporine sa panahon ng pangmatagalang pangangasiwa ay kadalasang mahirap masuri sa klinikal. Ang patuloy na pangangasiwa ng cyclosporine sa loob ng 12-38 na buwan ay sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa tubulointerstitial fibrosis, at ang kalubhaan nito sa mga paulit-ulit na biopsy ay nauugnay sa bilang ng glomeruli na may segmental sclerosis sa unang biopsy, ang antas ng creatinine sa oras ng unang biopsy, at may cyclosporine na dosis na lumampas sa bawat araw ng 5 mg/kg. Ang pag-unlad ng nephrotoxicity ay maaaring hindi kapansin-pansin sa klinika, dahil walang direktang ugnayan sa pagitan ng kalubhaan ng pinsala sa istruktura at ang estado ng pag-andar ng bato. Upang maiwasan ang nephrotoxicity, ang sapat na paggamit ng likido at pagbubukod, hangga't maaari, ng iba pang mga nephrotoxic na gamot, lalo na ang mga NSAID, ay kinakailangan, dahil sa mga pasyente na may hypovolemia, ang blockade ng produksyon ng prostaglandin ay maaaring mapalala nang husto ang daloy ng dugo sa bato.

Pagkatapos ng paghinto ng cyclosporine A, ang pagbabalik ng nephrotic syndrome ay posible at ang steroid-dependent nephrotic syndrome ay maaaring maging cyclosporine A-dependent. Gayunpaman, ang mga pasyente na may mga komplikasyon ng steroid therapy ay lubos na pinahihintulutan ang cyclosporine A.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) at mycophenolate mofetil

Sa kasalukuyan, ang mga pagtatangka ay ginagawa na gumamit ng mga bagong immunosuppressant sa nephrology - tacrolimus at mycophenolate mofetil.

Ang Tacrolimus (FK-506) ay isang calcineurin inhibitor, na katulad ng mekanismo ng pagkilos sa cyclosporin A, medyo pinipigilan ang CD4 T-helpers; posibleng pinipigilan ang paglabas ng cytokine nang medyo mas malakas; ang isang nagbabawal na epekto sa paggawa ng vascular permeability factor ay hindi maaaring itapon. Sa isang eksperimento, ang pagpapakilala ng FK-506 ay humadlang sa pagbuo ng autoimmune nephritis sa mga daga.

Ang Tacrolimus ay may parehong spectrum ng maraming side effect gaya ng cyclosporine A: talamak at talamak na nephrotoxicity, neurotoxicity, hypertension, hyperlipidemia, tumaas na antas ng potassium at uric acid.

Ang Mycophenolate mofetil, isang derivative ng mycophenolic acid, ay isang inhibitor ng inosine monophosphate dehydrogenase na nag-uubos ng guanidine nucleotides sa mga cell, pinipigilan ang paglaganap ng T at B lymphocytes, produksyon ng antibody, at pagbuo ng mga cytotoxic T lymphocytes. Bilang karagdagan, pinipigilan nito ang glycosylation ng mga molekula ng pagdirikit, na maaaring makaapekto sa pag-agos ng mga lymphocytes sa mga lugar ng pamamaga sa mga tinanggihang transplant. Ito ay pangunahing ginagamit sa transplantology. Pinipigilan nito ang paglaganap ng mga mesangial cells ng daga at tao sa tissue culture nang walang pag-unlad ng cellular necrosis o apoptosis.

Ang Mycophenolate mofetil ay nagdudulot ng maraming malubhang epekto sa gastrointestinal: pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, na nangangailangan ng pagbawas sa dosis ng gamot o kahit na paghinto ng paggamot para sa glomerulonephritis. Ang leukopenia ay bubuo na may parehong dalas tulad ng kapag nagrereseta ng azathioprine. Ang panganib ng mga oportunistikong impeksyon ay tumataas.

Ang bagong anyo ng gamot (Mayfortic), na natutunaw lamang sa bituka, ay nagdudulot ng mas kaunting gastrointestinal side effect at nagbubukas ng daan para sa mas malawak na paggamit ng gamot na ito.

Ang mga klinikal na obserbasyon ng glomerulonephritis ay kakaunti pa rin. Kaya, F. Schweda et al. (1997) ay nakamit ang pagpapatawad sa panahon ng paggamot ng tacrolimus ng isang kabataang babae na may kaunting pagbabago sa glomeruli at NS, lumalaban sa glucocorticoids at cyclosporine A, sa loob ng 20 buwan nang walang nakikitang mga epekto. M. Choi et al. (1997) gumamit ng mycophenolate mofetil upang gamutin ang 8 pasyente na may steroid- o cyclosporine A-dependent nephrotic syndrome (na may iba't ibang morphological basis) - bumuti ang kondisyon sa 6 na pasyente. Ang pinakadakilang karanasan ay nakuha sa mga kinokontrol na pagsubok sa mga pasyente na may diffuse proliferative lupus nephritis, kung saan ginamit ang mycophenolate mofetil bilang suppressive [Chan, 2000] o maintenance [Contreras, 2004] therapy. Ang pangunahing konklusyon ng mga pag-aaral na ito ay ang mycophenolate mofetil ay kasing epektibo ng cyclophosphamide sa pagdudulot ng pagpapatawad ng nephritis, ngunit pinapataas ang kaligtasan ng mga pasyente dahil sa mas mababang bilang ng mga komplikasyon ng septic.

Pinagsamang regimen para sa paggamot ng glomerulonephritis

Kabilang sa mga pinagsamang regimen ng paggamot, ang pinakakaraniwang regimen ng paggamot ay mga glucocorticoids na may cytostatics at ang tinatawag na 4-component.

Ang mga glucocorticoids kasama ang iba't ibang cytostatics ay maaaring ibigay nang pasalita, pati na rin parenteral. Halimbawa, ang pulse therapy na may methylprednisolone ay pinangangasiwaan na sinusundan ng oral administration ng prednisolone at cytostatics, pulse therapy na may cyclophosphamide at methylprednisolone. Ang mga sumusunod na pinagsamang pulse therapy regimens ay ginagamit: sa unang araw, 800-1200 mg ng cyclophosphamide at 1000 mg ng methylprednisolone o prednisolone ay ibinibigay sa intravenously, sa susunod na dalawang araw - methylprednisolone o prednisolone lamang.

Ang isang natatanging regimen ng paggamot na may alternating glucocorticoids at cytostatics ay iminungkahi ni S. Ponticelli et al. (1984). Sa unang 3 araw ng unang buwan ng paggamot, ang methylprednisolone ay ibinibigay sa intravenously (1000 mg), sa susunod na 27 araw, ang methylprednisolone ay ibinibigay araw-araw sa isang dosis na 0.4 mg/kg, ibig sabihin, 28 mg para sa bigat ng katawan na 70 kg; sa ika-2 buwan ng paggamot, ang pasyente ay kumukuha lamang ng chlorbutin sa napakataas na dosis - 0.2 mg/kg x araw), ibig sabihin, 14 mg para sa bigat ng katawan na 70 kg. Ang 2 buwang cycle na ito ay inuulit ng 3 beses; ang kabuuang tagal ng paggamot ay 6 na buwan.

[ 53 ], [ 54 ]

Anim na buwang therapy na may methylprednisolone at chlorbutin (PONTICELLI regimen)

A. Buwan 1st, 3rd, 5th

Methylprednisolone - 1000 mg intravenously sa loob ng 3 araw, na sinusundan ng oral administration ng prednisolone, 0.5 mg/kg/day) - para sa 27 araw.

B. Ika-2, ika-4, ika-6 na buwan

Chlorbutin - 0.2 mg/kg/araw) - para sa 30 araw

Mga Rekomendasyon:

Intravenous methylprednisolone - ang dosis ay maaaring bawasan sa 500 mg bawat pulso sa mga pasyente na tumitimbang ng mas mababa sa 50 kg.

Chlorbutin - ang dosis ay dapat bawasan sa 0.1 mg/kg/araw) kung ang leukocyte level ay mas mababa sa 5000 cells/mm3 ^at ganap na itinigil kung ang level ay mas mababa sa 3000 cells/ ^mm3.

Mga posibleng pagbabago

Ang chlorbutin ay ipinahiwatig sa isang dosis na 0.1 mg/kg bawat araw:

• sa mga kabataang lalaki upang maiwasan ang azoospermia;
• sa mga pasyente na nagkaroon ng leukopenia pagkatapos ng 1 buwan ng paggamot.

Noong 1968, iminungkahi ni P. Kincaid-Smith na pagsamahin ang mga immunosuppressant (prednisolone at cytostatics) sa mga anticoagulants (heparin na sinusundan ng pagpapalit nito ng warfarin) at mga ahente ng antiplatelet (dipyridamole 400 mg/araw) sa paggamot ng mabilis na pag-unlad ng glomerulonephritis. Nang maglaon, ang naturang kumbinasyon ay tinawag na 4-component scheme. Ang mga katulad na scheme ay ginagamit din, kung saan ang chlorbutin ay inireseta sa halip na cyclophosphamide. Bilang karagdagan, iminungkahi ang isang binagong pamamaraan: prednisolone sa isang dosis na 60 mg / araw, azathioprine sa 2 mg / kg x araw), dipyridamole sa 10 mg / kg x araw), heparin sa isang dosis na nagdudulot ng pagdodoble ng oras ng thrombin ay inireseta para sa 8 linggo. Pagkatapos, sa loob ng isang taon, ang paggamot ng glomerulonephritis ay ipinagpatuloy na may azathioprine at dipyridamole sa parehong mga dosis, at ang heparin ay pinalitan ng phenylin (sa isang dosis na nagiging sanhi ng pagdodoble ng oras ng prothrombin). Ang mga katulad na regimen na walang prednisolone ay inirerekomenda.

Sa ilang mga pasyente na may mabagal na progresibong pagkabigo sa bato, ang agresibong paggamot na may corticosteroids at/o cytostatics ay maaaring mapabuti ang paggana ng bato. Gayunpaman, ang mga pasyente na may kabiguan sa bato ay mas sensitibo sa mga side effect ng immunosuppressants. Samakatuwid, ang paggamot ng glomerulonephritis ay dapat gamitin lamang kung mayroong isang tunay na pagkakataon ng pagpapabuti.