Zolinza

Ang Zolinza ay isang antineoplastic na gamot.

Mga pahiwatig Zolinza

Ginagamit ito para sa paggamot ng cutaneous T-cell lymphoma (progresibo o paulit-ulit na anyo). Ang paggamot sa gamot ay isinasagawa nang walang sanggunian sa parallel general chemotherapy.

[ 1 ], [ 2 ]

Paglabas ng form

Ang gamot ay inilabas sa mga kapsula, 120 piraso sa isang bote ng polyethylene. Mayroong 1 ganoong bote sa isang pack.

Pharmacodynamics

Ang Vorinostat ay isang substance na epektibong pumipigil sa mga histone deacetylases (gaya ng HDAC1, pati na rin ang HDAC2 na may HDAC3 (category I) at HDAC6 (category II)) (ang mga value ng PC50 ay <86 nmol). Ang mga enzyme na ito ay nagpapagana ng proseso ng pag-cleavage ng mga elemento ng acyl mula sa lysine residues ng mga protina, kabilang ang mga transcription factor at histones.

Ang epekto ng antitumor ng vorinostat ay bubuo sa pamamagitan ng pagsugpo sa aktibidad ng bahagi ng HDAC at karagdagang akumulasyon ng mga acetylated na protina, kabilang ang mga histones. Ang proseso ng histone acetylation ay naghihikayat sa transcriptional gene activation (kabilang dito ang mga gene na may suppressive effect sa mga tumor), habang ang kanilang expression ay nagtataguyod ng cellular differentiation o apoptosis, pati na rin ang pagsugpo sa paglaki ng tumor. Kasabay nito, ang mga tagapagpahiwatig ng vorinostat na kinakailangan para sa akumulasyon ng mga acetylated na histone ay nakakatulong na ihinto ang cell cycle, pati na rin ang apoptosis o pagkita ng kaibahan ng mga binagong cell.

Sa mga kultura ng cell, ang sangkap ay nagdudulot ng apoptosis ng maraming uri ng binagong mga selula ng tumor. Sa mga tumor cell culture, ang gamot ay nagpakita ng synergistic o additive effect kapag isinama sa iba pang mga uri ng antitumor treatment, kabilang ang mga radiation therapy session, pati na rin ang paggamit ng mga cytotoxic na gamot, mga gamot na nagpapabagal sa aktibidad ng kinase, at mga cell differentiation inducers.

Sa vivo, ang vorinostat ay nagpapakita ng aktibidad na antitumor sa medyo malawak na hanay ng mga modelo ng rodent cancer. Kabilang dito ang mga xenograft na modelo ng mga malignant na neoplasma sa mga glandula ng mammary ng tao at prostate na may colon.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pharmacokinetics

Pagsipsip.

Ang mga pharmacokinetic na katangian ng gamot ay pinag-aralan sa 23 mga pasyente na may malawak na anyo ng kanser na refractory o paulit-ulit.

Sa isang solong paggamit ng gamot sa isang 0.4 g na bahagi (kasama ang mga mataba na pagkain), ang average na halaga (± karaniwang halaga ng AUC) ng serum Cmax ng gamot ay, ayon sa pagkakabanggit, 5.5±1.8 μmol/oras at 1.2±0.62 μmol, at ang antas ng Tmax nito ay umabot sa 4 (sa loob ng 2-10) na oras.

Sa isang solong dosis na 0.4 g sa walang laman na tiyan, ang average na AUC at Cmax ay umabot sa 4.2±1.9 μmol/hour, pati na rin 1.2±0.35 μmol, at ang average na antas ng Tmax ay 1.5 (sa loob ng 0.5-10) na oras.

Ito ay nagpapahintulot sa amin na tapusin na ang paggamit ng gamot kasama ng mga mataba na pagkain ay humahantong sa isang 33% na pagtaas sa tagal ng pagsipsip nito, pati na rin ang isang bahagyang pagbaba sa bilis nito (ang Tmax indicator ay naitala 2.5 oras mamaya) kumpara sa paggamit ng Zolinza sa walang laman na tiyan. Sa panahon ng mga klinikal na pagsusuri sa mga taong may cutaneous T-cell lymphomas, ang vorinostat ay kinuha kasama ng pagkain.

Ang maramihang oral administration ng gamot (0.4 g dosis) na may pagkain ay nagresulta sa average na steady-state na AUC at Cmax na mga halaga na 6.0±2.0 μmol/hour at 1.2±0.53 μmol, ayon sa pagkakabanggit, at bilang karagdagan dito, isang average na antas ng Tmax na 4 (saklaw ng 0.5-14) na oras.

Mga proseso ng pamamahagi.

Sa spectrum ng mga indeks ng plasma na 0.5-50 mcg/ml, humigit-kumulang 71% ng sangkap ay na-synthesize sa mga protina sa loob ng plasma ng dugo. Ang Vorinostat ay tumagos sa inunan sa mataas na bilis (sa mga daga at kuneho - kapag gumagamit ng pang-araw-araw na dosis na katumbas ng 15 at 150 mg/kg, ayon sa pagkakabanggit). Sa kasong ito, ang transplacental equilibrium ay nakakamit ng humigit-kumulang kalahating oras pagkatapos ng pangangasiwa.

Mga proseso ng pagpapalitan.

Kabilang sa mga pangunahing landas ng metabolic transformations ng gamot ay ang mga proseso ng glucuronidation, pati na rin ang hydrolysis na may kasunod na β-oxidation. Sa serum ng dugo ng tao, ang mga indeks ng dalawang produkto ng pagkabulok ay sinusukat: O-glucuronide ng vorinostat na may 4-analino-4-oxobutanoic acid. Ang parehong mga elemento ay walang aktibidad na panggamot.

Kung ikukumpara sa elementong vorinostatin, ang equilibrium exposure ng 2 produkto ng metabolismo ng gamot ay mas mataas kaysa sa analogous indicator ng vorinostat, ayon sa pagkakabanggit, ng 4 (vorinostat O-glucuronide) at 13 (4-analino-4-oxobutanoic acid) na beses.

Ang mga in vitro na pagsusuri sa microsome ng atay ng tao ay nagpapakita na ang gamot ay hindi maganda ang biotransformed ng mga enzyme ng hemoprotein P450 (CYP) system.

Paglabas.

Ang Vorinostat ay pangunahing pinalabas sa panahon ng metabolismo, at mas mababa lamang sa 1% ng dosis ang nailalabas nang hindi nagbabago sa ihi. Ito ay nagpapahintulot sa amin na matukoy na ang renal excretion ay halos walang papel sa mga proseso ng pag-aalis ng gamot mula sa katawan.

Ang mga halaga ng equilibrium sa ihi ay may 2 therapeutically inactive na produkto ng metabolismo ng droga - vorinostat proglucuronide (16±5.8% ng bahagi) at 4-analino-4-oxobutanoic acid (36±8.6% ng bahagi). Ang kabuuang paglabas ng aktibong sangkap at ang 2 produkto ng pagkabulok nito ay nasa average na katumbas ng 52±13.3% ng dosis ng Zolinza.

Ang kalahating buhay ng aktibong sangkap ng gamot at ang O-glucuronide metabolite ay humigit-kumulang 2 oras, at ang kalahating buhay ng 4-analino-4-oxobutanoic acid ay humigit-kumulang 11 oras.

[ 6 ]

Dosing at pangangasiwa

Ang gamot ay iniinom nang pasalita, kasama ng pagkain. Ang inirerekumendang laki ng paghahatid ay 0.4 g (katumbas ng 4 na kapsula), na iniinom isang beses sa isang araw. Kung kinakailangan, ang dosis ay maaaring bawasan sa 3 kapsula (0.3 g ng sangkap), na kinukuha din isang beses sa isang araw. Ang regimen ng dosis ay maaaring bawasan sa 5 magkakasunod na araw bawat linggo.

Isinasagawa ang Therapy hanggang sa ganap na mawala ang lahat ng sintomas ng pag-unlad ng patolohiya o lumitaw ang mga palatandaan ng toxicity.

[ 8 ]

Gamitin Zolinza sa panahon ng pagbubuntis

Ang sapat at maayos na kinokontrol na mga pagsusuri tungkol sa paggamit ng Zolinza sa panahon ng pagbubuntis ay hindi pa naisagawa. Ang mga kababaihan ng edad ng reproductive ay pinapayuhan na pigilin ang sarili mula sa pagpaplano na magbuntis sa panahon ng therapy. Kung may pangangailangan na uminom ng gamot sa panahon ng pagbubuntis o kung ang pagbubuntis ay nangyayari sa panahon ng therapy, dapat ipaalam sa pasyente na ang paggamot ay maaaring magkaroon ng negatibong epekto sa fetus.

Walang data kung ang gamot ay maaaring makapasok sa gatas ng ina. Dahil maraming gamot ang nailalabas sa gatas ng suso, at may panganib ng malubhang epekto sa sanggol, inirerekomendang ihinto ang pagpapasuso sa panahon ng therapy.

Contraindications

Pangunahing contraindications:

• matinding hypersensitivity sa anumang bahagi ng gamot;
• isang karamdaman sa paggana ng atay na may malubhang anyo ng pagpapahayag.

[ 7 ]

Mga side effect Zolinza

Ang isang solong paggamit ng 0.4 g ng sangkap bawat araw ay humahantong sa paglitaw ng mga sumusunod na epekto:

• gastrointestinal dysfunction: pagduduwal, paninigas ng dumi, pagbaba ng timbang, pagtatae, pagkawala ng gana, pagsusuka at anorexia;
• Pangkalahatang sintomas: panginginig at pakiramdam ng panghihina;
• mga karamdaman ng hematopoiesis: anemia o thrombocytopenia;
• mga kaguluhan sa panlasa: pagkatuyo ng oral mucosa o dysgeusia.

Bilang karagdagan sa mga inilarawan sa itaas na mga paglabag, ang mga sumusunod na negatibong sintomas ay karaniwan din (pagkatapos ng isang solong paggamit ng 0.4 g ng gamot bawat araw):

• epidermal lesyon: pag-unlad ng alopecia;
• mga karamdaman na nakakaapekto sa musculoskeletal system: kalamnan spasms;
• mga resulta ng pagsusuri sa laboratoryo: tumaas na antas ng creatinine sa dugo.

Ang mga taong umiinom ng gamot sa iba't ibang dosis ay karaniwang may katulad na mga profile ng masamang sintomas:

• nakakahawa o invasive na mga palatandaan: paminsan-minsan, nabuo ang bacteremia ng streptococcal na pinagmulan;
• mga karamdaman ng mga proseso ng nutrisyon at metabolic: madalas na nabanggit ang pag-aalis ng tubig;
• vascular dysfunction: minsan bumababa ang mga pagbabasa ng presyon ng dugo o nabuo ang deep vein thrombosis;
• mga problema sa aktibidad ng paghinga: madalas na nabanggit ang embolism sa mga pulmonary vessel;
• mga palatandaan na nakakaapekto sa gastrointestinal tract: minsan ay napapansin ang pagdurugo sa loob ng gastrointestinal tract;
• mga karamdaman ng hepatobiliary tract: ang ischemia sa lugar ng atay ay paminsan-minsan ay sinusunod;
• mga problema sa paggana ng sistema ng nerbiyos: kung minsan ay naitala ang nahimatay o ischemic stroke;
• systemic manifestations: kung minsan ay may sakit sa loob ng sternum o pagtaas ng temperatura, at gayundin, sa hindi kilalang dahilan, naganap ang kamatayan.

Labis na labis na dosis

Walang tiyak na data tungkol sa therapy para sa Zolinza intoxication.

Ang mga sumusunod na pang-araw-araw na dosis ay nasubok sa mga klinikal na pagsubok: 0.6 g (isang beses sa isang araw), 0.8 g (2 beses sa isang araw para sa 0.4 g) at 0.9 g (3 beses sa isang araw para sa 0.3 g). Walang masamang reaksyon ang naobserbahan sa 4 na tao na kumuha ng dosis na mas mataas kaysa sa inirekumendang dosis (ngunit hindi ang pinakamataas na dosis na sinuri).

Ang therapeutic effect ng gamot ay maaaring umunlad kahit na matapos ang nakapagpapagaling na elemento ay tumigil na matukoy sa serum ng dugo. Walang data sa antas ng paglabas ng sangkap sa panahon ng dialysis.

Sa kaso ng labis na dosis, kinakailangan upang isagawa ang karaniwang mga hakbang sa pagsuporta: alisin ang hindi nasisipsip na gamot mula sa gastrointestinal tract, at pagkatapos ay subaybayan ang paggana ng mga mahahalagang organo at sistema, at magreseta (kung kinakailangan) ng mga sumusuportang pamamaraan.

[ 9 ], [ 10 ]

Mga pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot

Mga derivatives ng Coumarin kasama ang mga anticoagulants.

Ang pagsasama-sama ng mga coumarin form ng anticoagulants sa gamot ay humahantong sa pagtaas ng mga halaga ng PT, pati na rin ang pagtaas sa antas ng INR. Kung kinakailangan ang therapy na may sabay-sabay na paggamit ng Zolinza at coumarin derivatives, dapat na regular na subaybayan ang mga halaga ng INR at PT sa buong panahon ng therapy.

Iba pang mga gamot na pumipigil sa aktibidad ng histone deacetylases.

Ipinagbabawal na pagsamahin ang gamot sa iba pang mga gamot na may katulad na epekto (halimbawa, sa valproic acid), dahil ito ay maaaring magpalakas ng kalubhaan ng mga negatibong sintomas na katangian ng kategoryang ito ng mga gamot.

Ang pinagsamang paggamit ng Zolinza at valproic acid ay nagresulta sa pagbuo ng malubhang thrombocytopenia (grade 4) sa mga pasyente, pati na rin ang anemia at pagdurugo sa loob ng gastrointestinal tract.

Iba pang mga gamot.

Pinipigilan ng Vorinostat ang microsomal isoenzymes sa loob ng CYP hemoprotein system, na lumalahok sa mga metabolic process ng iba pang mga gamot, kapag ginamit lamang sa mataas na konsentrasyon (PC50 level>75 μmol). Sa panahon ng pag-aaral ng pagpapahayag ng gene sa mga hepatocytes ng tao, ang potensyal para sa vorinostat na pigilan ang aktibidad ng CYP2C9 isoenzymes, pati na rin ang CYP3A4, ay natuklasan, ngunit sa mga halaga na ≥10 μmol - lumampas sa mga makabuluhang therapeutically.

Samakatuwid, sa klinikal na kasanayan, ang epekto ng gamot sa mga pharmacokinetic na katangian ng iba pang mga gamot ay hindi inaasahan. Dahil ang mga isoenzymes ng CYP hemoprotein system ay hindi mga kalahok sa metabolic transformations ng mga gamot, ang pagbuo ng mga pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot ay hindi inaasahan kapag ang Zolinza ay kinuha kasama ng mga sangkap na pumipigil o nag-udyok sa mga enzyme ng CYP hemoprotein system.

Gayunpaman, dapat itong isaalang-alang na ang kaukulang mga klinikal na pagsusuri na nag-aaral sa mga pakikipag-ugnayan ng iba pang mga gamot at vorinostat ay hindi pa naisagawa.

[ 11 ], [ 12 ]

Mga kondisyon ng imbakan

Ang Zolinza ay dapat itago sa isang lugar na hindi maabot ng maliliit na bata. Ang mga tagapagpahiwatig ng temperatura ay hindi dapat lumampas sa 30°C.

[ 13 ]

Shelf life

Maaaring gamitin ang Zolinza sa loob ng 24 na buwan mula sa petsa ng paglabas ng therapeutic na gamot.

[ 14 ]

Aplikasyon para sa mga bata

Walang impormasyon tungkol sa posibleng pagiging epektibo at kaligtasan ng gamot sa mga bata, kaya naman hindi ito ginagamit sa pediatrics.

[ 15 ], [ 16 ]

Mga analogue

Ang isang analogue ng gamot ay Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]