Repurposing aprubadong mga gamot ng tao upang gamutin ang mga sakit sa prion

Ang

Prion ay mga abnormal na pathogenic agent na maaaring maipasa at maging sanhi ng maling pagtiklop ng ilang normal na cellular protein. Ang Mga sakit sa prion ay ang pangkalahatang pangalan para sa isang pangkat ng mga hindi magagamot at nakamamatay na sakit na neurodegenerative na nakakaapekto hindi lamang sa mga tao, kundi pati na rin sa mga ligaw at alagang hayop. Kasama sa mga sakit na ito ang Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) sa mga tao, bovine spongiform encephalopathy (BSE, o “mad cow disease”), at chronic wasting disease (CWD), na nakakaapekto sa usa, elk at elk.

Ang pangunahing kaganapan sa mga sakit na ito ay ang conversion ng prion protein (PrPC) mula sa normal nitong anyo sa isang pathological na istraktura (PrPSc), na nakakalason sa mga neuron at maaaring mag-self-replicate sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga hindi na-convert na molekula ng PrPC. Dahil sa kakayahang ito na mag-self-replicate, nakakahawa ang mga maling nakatiklop na protina na ito, na may napakalaking implikasyon sa kalusugan ng publiko.

Sa isang bagong pag-aaral, ang mga mananaliksik mula sa Chobanian at Avdisian School of Medicine sa Boston University ay nakilala ang 10 mga compound na nakapagpababa ng mga antas ng PrPSc sa mga nahawaang selula at nagpakita na ang pinakamakapangyarihang mga molekula ay maaari ring maiwasan ang toxicity na naobserbahan kapag inilapat ang PrPSc sa mga kulturang neuron.

"Nakakatuwa, lima sa mga molekulang ito ay ginagamit nang medikal: rimcazole at haloperidol para sa paggamot ng mga kondisyon ng neuropsychiatric, (+)-pentazocine para sa paggamot ng sakit na neuropathic, at SA 4503 at ANAVEX2-73 ay nasa mga klinikal na pagsubok para sa ang paggamot ng ischemic stroke at sakit na Alzheimer, ayon sa pagkakabanggit," paliwanag ng lead author na si Robert S.S. Mercer, Ph.D., na nagtuturo ng biochemistry at cell biology sa paaralan.

Unang pinag-aralan ng mga mananaliksik ang mga katangian ng antiprion ng mga molekula na ito dahil kilala silang nagbubuklod sa mga sigma receptor (σ1R at σ2R), na inaakalang kasangkot sa paglaganap ng prion. Gamit ang gene knockout technology (CRISPR), nalaman nila na ang mga sigma receptor ay hindi ang target ng mga gamot na ito sa mga tuntunin ng kanilang mga katangian ng antiprion.

Gamit ang Neuro2a (N2a) na mga cell mula sa isang modelong pang-eksperimentong nahawaan ng prion, ang mga cell na ito ay nalantad sa pagtaas ng mga konsentrasyon ng bawat gamot at natukoy ang mga antas ng PrPSc. Pagkatapos ay ginamit nila ang teknolohiyang CRISPR upang "i-edit" ang σ1R at σ2R na mga gene upang hindi na sila naka-code para sa protina, at nalaman na wala itong epekto sa pagbawas sa mga antas ng PrPSc na nakikita sa mga gamot. Ito ay humantong sa kanila upang tapusin na ang σ1R at σ2R ay hindi mananagot para sa mga epekto ng antiprion ng mga gamot na ito. Pagkatapos ay sinubukan nila ang kakayahan ng mga gamot na ito na pigilan ang conversion ng PrPC sa PrPSc at nalaman na hindi nito naaapektuhan ang mga reaksyong ito sa labas ng mga cell, na nagpapahiwatig na may ibang protina na kasangkot sa mga pagkilos ng mga gamot na ito.

Ang mga sakit sa prion ay may napakalaking implikasyon sa kalusugan ng publiko, mula sa kaligtasan ng suplay ng dugo hanggang sa wastong pagdidisimpekta ng mga instrumentong pang-opera na ginagamit sa neurosurgery, sabi ng mga mananaliksik. "Mula sa klinikal na pananaw, naniniwala kami na ang pag-aaral na ito ay natukoy ang mga katangian ng antiprion ng mga gamot na naipakita nang ligtas para sa paggamit ng mga tao. Dahil dito, lalo na dahil sa kakulangan ng mga epektibong paggamot para sa mga sakit na ito, ang mga compound na ito ay maaaring magamit muli para sa ang paggamot ng mga sakit sa prion," sabi ng senior author ng The study, David A. Harris, MD, PhD, ay isang propesor at chair ng Department of Biochemistry at Cell Biology ng paaralan.

Ang mga resultang ito ay na-publish online sa journal na ACS Chemical Neuroscience.