Repurposing mga gamot na inaprubahan ng tao para sa paggamot ng mga sakit sa prion

Ang mga prion ay mga abnormal na pathogen na maaaring mailipat at maging sanhi ng maling pagtiklop ng ilang normal na cellular protein. Ang mga sakit sa prion ay ang pangkalahatang pangalan para sa isang pangkat ng mga hindi magagamot at nakamamatay na mga sakit na neurodegenerative na nakakaapekto hindi lamang sa mga tao kundi pati na rin sa mga ligaw at alagang hayop. Kabilang sa mga sakit na ito ang Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) sa mga tao, bovine spongiform encephalopathy (BSE, o "mad cow disease") sa mga baka, at chronic wasting disease (CWD), na nakakaapekto sa deer, elk, at moose.

Ang pangunahing kaganapan sa mga sakit na ito ay ang pag-convert ng prion protein (PrPC) mula sa normal na anyo nito sa isang pathological na istraktura (PrPSc) na nakakalason sa mga neuron at maaaring mag-self-replicate sa pamamagitan ng pagbubuklod sa hindi na-convert na mga molekula ng PrPC. Ang kakayahang ito sa pagkopya sa sarili ay ginagawang nakakahawa ang mga mali-mali na protinang ito, na may napakalaking implikasyon sa kalusugan ng publiko.

Sa isang bagong pag-aaral, ang mga mananaliksik mula sa Chobanian at Avdisian School of Medicine ng Boston University ay nakilala ang 10 mga compound na nakapagpababa ng mga antas ng PrPSc sa mga nahawaang selula at ipinakita na ang pinakamalakas na mga molekula ay maaari ring pigilan ang toxicity na nakita kapag ang PrPSc ay inilapat sa mga kulturang neuron.

"Nakakatuwa, ang lima sa mga molekulang ito ay ginagamit na sa medikal: rimcazole at haloperidol para sa paggamot ng mga kondisyon ng neuropsychiatric, (+) -pentazocine para sa paggamot ng sakit sa neuropathic, at SA 4503 at ANAVEX2-73 sa mga klinikal na pagsubok para sa paggamot ng ischemic stroke at sakit na Alzheimer, ayon sa pagkakabanggit," paliwanag ng lead author na si RobertD SS., ang nangungunang may-akda ng Ph. paaralan.

Ang mga mananaliksik sa una ay pinag-aralan ang mga anti-prion na katangian ng mga molekula na ito dahil sila ay kilala na nagbubuklod sa sigma receptors (σ1R at σ2R), na naisip na kasangkot sa paglaganap ng prion. Gamit ang gene knockout technology (CRISPR), nalaman nila na ang mga sigma receptor ay hindi ang mga target ng mga gamot na ito para sa kanilang mga anti-prion properties.

Gamit ang Neuro2a (N2a) na mga cell mula sa isang eksperimentong modelo na nahawaan ng prion, ang mga cell ay nalantad sa pagtaas ng mga konsentrasyon ng bawat gamot at natukoy ang mga antas ng PrPSc. Pagkatapos ay ginamit nila ang teknolohiyang CRISPR upang 'i-edit' ang σ1R at σ2R na mga gene upang hindi na sila naka-code para sa protina, at nalaman na wala itong epekto sa pagbawas sa mga antas ng PrPSc na nakikita sa mga gamot. Ito ay humantong sa kanila upang tapusin na ang σ1R at σ2R ay hindi mananagot para sa mga anti-prion na epekto ng mga gamot na ito. Pagkatapos ay sinubukan nila ang kakayahan ng mga gamot na ito na pigilan ang conversion ng PrPC sa PrPSc at nalaman na wala silang epekto sa mga reaksyong ito sa labas ng mga cell, na nagpapahiwatig na ang isa pang protina ay kasangkot sa mga aksyon ng mga gamot.

Ang mga sakit sa prion ay may napakalaking implikasyon sa kalusugan ng publiko, mula sa kaligtasan ng suplay ng dugo hanggang sa wastong pagdidisimpekta ng mga instrumentong pang-opera na ginagamit sa neurosurgery, sinabi ng mga mananaliksik. "Mula sa isang klinikal na pananaw, naniniwala kami na ang pag-aaral na ito ay natukoy ang mga katangian ng antiprion sa mga gamot na naipakita na ligtas para sa paggamit sa mga tao. Dahil dito, lalo na dahil sa kakulangan ng epektibong paggamot para sa mga sakit na ito, ang mga compound na ito ay maaaring muling gamitin upang gamutin ang mga sakit sa prion," sabi ng senior study author na si David A. Harris, MD, PhD, propesor at chair ng Department of Biochemistry at Cell Biology sa paaralan.

Ang mga resultang ito ay nai-publish online sa journal ACS Chemical Neuroscience.