Mga sakit sa prion: sanhi, sintomas, diagnosis, paggamot

Ang mga sakit sa prion ay isang pangkat ng mga sakit na neurodegenerative na nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong pinsala sa utak at kamatayan.

ICD-10 code

A81.9. Mabagal na impeksyon sa viral ng central nervous system, hindi natukoy.

Ano ang nagiging sanhi ng mga sakit sa prion?

Ang sanhi ng mga sakit sa prion sa mga tao at hayop ay isang protina na tinatawag na prion - isang conformer (conformational form) ng isang normal na cellular protein na matatagpuan sa katawan ng lahat ng mammals at tao. Sa katawan ng tao, ang gene na naka-encode sa synthesis ng cellular prion protein ay itinalaga bilang PRNP. Ang hindi nakakahawa, "cellular" na prion protein ay karaniwang itinalaga bilang PrP ^c (ang index na "C" ay ang unang titik ng English word cell ). Ang "Cellular" prion protein ay kasangkot sa paghahatid ng mga physiological signal, na nakikipag-ugnayan sa mga bahagi ng synapses, iyon ay, ito ay nakikibahagi sa paggana ng mga cell signaling system, sa partikular na mga neuron. Ang kalahating buhay ng PrP ^c ay 4-6 na oras.

Upang italaga ang conformational form ng cellular prion protein na may mga nakakahawang katangian, ang pagtatalaga na PrP ^Sc ay ginagamit. Ang infectivity ng prion protein ay itinalaga ng mga unang titik ng pinakakaraniwang sakit na prion - scrapie - "Sc" (mula sa English scrapie). Ang mga nakakahawang anyo ng prion ay mababang molekular (molecular weight 27-30 kDa) na mga particle ng protina, kung minsan ay itinalaga bilang PrP27-30. Ang haba ng kanilang polypeptide chain ay 253-254 amino acid residues.

Ang proseso ng akumulasyon ng nakakahawang protina ng prion ay sanhi ng pakikipag-ugnay ng dalawang molekula - ang paunang protina na PrP ^c at nakakahawang protina ng prion na PrP ^Sc. Sa proseso ng pakikipag-ugnayan sa normal na cellular protein PrP ^c ang nakakahawang protina ay nagdudulot ng mga pagbabago sa istruktura (conformational) dito at binago ito sa isang katulad, hindi maibabalik na nakakahawang protina. Kaya, ang proseso ng akumulasyon ng nakakahawang protina ng prion ay nangyayari hindi bilang isang resulta ng synthesis ng ^{mga molekula ng PrP Sc sa nahawaang organismo, ngunit bilang isang resulta ng mga pagbabago sa conformational ng mga normal na molekula ng PrPc} na naroroon na sa organismo. Ang proseso ng akumulasyon ng nakakahawang protina ng prion ay katulad ng avalanche.

Kung ang mga cell ay nahawaan ng mga solong nakakahawang molekula, ang bilang ng mga molekula ng PrP ^Sc na nabuo sa araw ay umabot sa 500-1000, sa taon - hanggang kalahating milyon. Ito ay hindi masusukat na mas mababa kumpara sa rate ng pagpaparami ng mga bakterya at mga virus (maraming milyong mga particle sa mga oras), na nagpapaliwanag sa mahabang panahon ng pagpapapisa ng itlog ng mga sakit sa prion.

Ang mga prion ng iba't ibang uri ng hayop ay may makabuluhang pagkakaiba sa kanilang pangunahing istraktura. Dahil ang nakakahawang prion ay nagsisimula lamang sa proseso ng pag-convert ng normal na cellular homologue sa PrPS, ang nakakahawang proseso ay nagreresulta sa mga prion na may pangunahing istraktura na katangian lamang ng species na ito. Molecular biological evidence ay nakuha ng prion overcoming interspecies barriers at ang kakayahang umangkop sa isang bagong host, ibig sabihin, ang posibilidad ng paghahatid ng causative agent ng prion infections mula sa mga hayop patungo sa mga tao ay napatunayan.

Morpolohiya ng mga prion

Ang mga prion sa mga nahawaang selula ay matatagpuan pangunahin sa microsomal fraction. Sa morphologically, ang mga prion sa mga tisyu ng katawan ay kinakatawan ng isang polymeric form (pinagsama-samang mga molekula ng nakakahawang prion protein na PrP27-30) at mukhang mga elemento na hugis baras (fibrils). Sa mga tuntunin ng ultrastructural at histochemical na mga katangian, ang mga ito ay magkapareho sa amyloid, ngunit ang materyal na tulad ng amyloid na ito ay hindi nakakahawa, dahil tanging ang mga indibidwal na molekula ng prion ay may mga nakakahawang katangian.

Physicochemical properties ng prion

Ang mga prion ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang hindi pangkaraniwang mataas na antas ng paglaban sa mga kemikal at pisikal na mga kadahilanan, na hindi pangkaraniwan kahit para sa mga protina na matatag sa init. Ang mga prion ay stable sa temperatura na 90 °C sa loob ng 30 min at hindi aktibo lamang sa pamamagitan ng autoclaving sa loob ng 30 min sa 135 °C. Ang mga nakakahawang molekula ng prion ay hydrophobic at may malinaw na tendensya na magsama-sama sa isa't isa at sa mga cellular na protina at istruktura. Ang mga prion (PrP ^Sc ) ay lumalaban sa mga sumusunod na pisikal na impluwensya at reagents: aldehydes, nucleases, organic solvents, non-ionic at ionic detergents, ultraviolet irradiation at ionizing radiation.

Pathogenesis ng mga sakit sa prion

Ang pangunahing pagpaparami ng mga prion ay nangyayari sa mga dendritik na selula, mga glandula ng lymph, pali at thymus. Naiipon ang PrP ^Sc sa mga cell, na naipon sa mga cytoplasmic vesicles. Ang mga prion ay maaaring kumalat sa pamamagitan ng axonal transport, mula sa spleen sa pamamagitan ng thoracic lymphatic duct at higit pa sa kahabaan ng nerve trunks, na nagiging sanhi ng pinsala sa utak at itaas na spinal cord. Ang mga pagkakaiba ng strain ay makikita sa tagal ng panahon ng incubation, ang topograpiya ng mga apektadong istruktura ng utak, at ang pagtitiyak na may kaugnayan sa host.

Nailalarawan sa pamamagitan ng isang kumpletong kawalan ng immune response at nagpapasiklab na reaksyon ng host organism sa impeksiyon, na predetermines ng isang talamak, progresibong kurso ng sakit na walang remissions.

Ang mga prion ay nag-udyok ng apoptosis ng mga nahawaang selula. Ang kakayahan ng mga molekula ng PrP ^Sc na harangan ang mitochondrial genome replication at maging sanhi ng kanilang pagkabulok ay napatunayan na. Ang akumulasyon ng PrP ^Sc sa mga istruktura ng synaptic at ang nauugnay na disorganisasyon ng mga synapses ay maaaring maging sanhi ng pag-unlad ng malalim na mga depekto sa neurological at demensya. Sa mga terminong morphological, ang mga karaniwang tampok ay nabanggit sa lahat ng mga sakit sa prion. Dahil sa nakakapinsalang epekto ng mga prion, nangyayari ang vacuolization at pagkamatay ng mga neuron, bilang isang resulta kung saan ang utak ay biswal na mukhang isang espongha (spongioform degeneration). Sa macroscopically, tinutukoy ang cerebral atrophy. Histologically, spongiform degeneration, atrophy at pagkawala ng nerve cells, proliferation of glia (astrocytic gliosis), pagkamatay ng white matter fibers (leukospongiosis), amyloid plaques na naglalaman ng prion protein, at ang kawalan ng inflammatory reactions ay nakita. Ang mga sakit ng pangkat na ito ay naiiba sa pathohistologically sa ratio ng intensity ng spongiosis, amyloidosis at gliosis sa tisyu ng utak, bilang karagdagan, ang bawat isa sa mga sakit na ito ay may makabuluhang klinikal at epidemiological na mga tampok. Hindi tulad ng mabagal na impeksyon sa viral, walang proseso ng demielination.

Ano ang mga sintomas ng mga sakit sa prion?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome

Ang Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome ay isang bihirang sakit sa pamilya na nauuri bilang isang genetically determined form ng spongiform encephalopathy na may autosomal dominant na uri ng inheritance (PRNP gene mutations). Ang sakit ay nakarehistro na may dalas ng 1 kaso sa bawat 10 milyong populasyon. Ang mga klinikal na pagpapakita ng sakit ay nakarehistro sa ika-3 o ika-4 na dekada ng buhay. Hindi tulad ng sakit na Creutzfeldt-Jakob, ang demensya ay maaaring hindi magpakita mismo. Ang mga unang pagpapakita ng sakit ay mga cerebellar disorder. Depende sa lokalisasyon ng mutation sa PRNP, cerebellar o extrapyramidal disorder, gaze palsy o pagkabingi at pagkabulag ay maaaring mangibabaw sa advanced stage ng sakit. Ang tagal ng sakit ay 4-5 taon.

Familial fatal insomnia

Kasingkahulugan: fatal familial insomnia.

Unang inilarawan noong 1986. Ang familial fatal insomnia ay isang bihirang sakit na minana sa isang autosomal dominant pattern. Ang sakit na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang mutation sa codon 178, na nakarehistro din sa mga pasyente na may sakit na Creutzfeldt-Jakob. Aling sakit ang bubuo ay depende sa kung aling amino acid ang nasa posisyon 129: kung ito ay methionine, pagkatapos ay bubuo ang familial fatal insomnia, kung ito ay valine, pagkatapos ay bubuo ang sakit na Creutzfeldt-Jakob. Ang isang pamilya ay inilarawan kung saan ang isang mutation sa codon 183 ay nakarehistro. Noong 2003, 26 na pamilya mula sa mga pamilyang Italyano at Italyano-Amerikano ang inilarawan. Ang sakit ay maaaring mag-debut sa edad na 25 hanggang 71 taon at may variable na kurso (mula 6-13 buwan hanggang 24-48 na buwan). Ang mga pangunahing sintomas ng sakit ay: walang lunas na insomnia, pagkawala ng circadian rhythms, mga karamdaman sa paggalaw at demensya. Kasama sa mga maagang sintomas ang mga autonomic disorder: mga pagbabago sa pagpapawis at paglalaway, paninigas ng dumi, hypertension, tachycardia, tachypnea, at kung minsan ay lagnat. Ang mga spongy lesyon sa cerebral cortex ay bihira, at higit sa lahat ay naisalokal sa thalamic nuclei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10 code

A81.8. Iba pang mabagal na impeksyon sa viral ng central nervous system.

Sintomas ng kuru

Ang Kuru ay ang unang sakit na prion na ang pagkahawa ay napatunayan sa pamamagitan ng pag-eksperimento sa mga unggoy na may biological na materyal na nakuha mula sa mga tao. Ang Kuru ay isang endemic slow infection na matatagpuan sa silangang bahagi ng New Guinea. Ang sakit ay unang natuklasan noong 1953 at pagkatapos ay inilarawan ng American researcher na si D. Gajdusek noong 1957. Ang sakit ay nakilala sa Fore tribes, na nagsagawa ng ritwal na cannibalism. Kinain ng mga kinatawan ng mga tribong ito, kabilang ang mga bata, ang utak ng kanilang mga ninuno nang hindi nagluluto. Nang ang mga tradisyon ng cannibalism ay inalis ng batas, ang saklaw ng sakit sa isla ay bumaba nang husto, at sa pagtatapos ng ika-20 siglo, ang mga kaso ng sakit ay nairehistro lamang sa mga taong ipinanganak bago ang 1956, nang ang kanibalismo ay opisyal na inalis. Ang sakit ay maaaring magsimula sa edad na 5 hanggang 60 taon at mas matanda. Ang panahon ng pagpapapisa ng itlog ay mahaba, mula 5 hanggang 30 taon (sa average na 8.5 taon). Ang pangunahing klinikal na sintomas ng sakit na ito ay progresibong cerebellar ataxia. Pagkatapos ay sumali ang dysarthria, panginginig ng ulo, hindi mapigilang pagtawa ("kuru" ay isinalin bilang "pagtawa" o "panginginig sa takot"). Ang sakit ay tumatagal mula 4 na buwan hanggang 3 taon. Ang mga pasyente ay namamatay mula sa respiratory failure o bronchopneumonia laban sa background ng matinding hypotonia ng kalamnan at kahinaan ng kalamnan. Ang demensya ay nangyayari lamang sa mga huling yugto ng sakit. Ang EEG ay karaniwang hindi nagbabago. Ang autopsy ay nagpapakita ng pagkasayang ng cerebellum, pangunahin ang vermis. Sa mikroskopiko, ang pinakamalaking pagbabago ay naisalokal din sa cerebellum. Ang mga ito ay ipinahayag sa pagkawala ng mga neuron, gliosis at amyloid plaques. Sa cerebral cortex, ang mga pagbabago ay kinakatawan ng isang banayad na spongiosis ng neuroglia.

Pag-uuri ng mga sakit sa prion

Mayroong 4 na kilalang nosological na variant ng mga sakit sa prion sa mga tao:

• Creutzfeldt-Jakob disease (sporadic, familial at infectious forms) - iatrogenic at bagong variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome;
• familial fatal insomnia;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Paano nasuri ang mga sakit sa prion?

Ang mga diagnostic para sa mga sakit sa prion ay hindi pa binuo.

EEG. Ito ay itinatag na 60-80% ng mga pasyente na may sakit na Creutzfeldt-Jakob ay may 0.5-2.0 Hz pangkalahatan dalawa- o tatlong-phase complex, paulit-ulit sa isang dalas ng 1 oras bawat segundo (katulad na mga katangian ng EEG ay nangyayari sa iba pang mga pathologies ng utak). Gayunpaman, ang isang negatibong resulta ng EEG ay hindi maaaring magsilbing batayan para sa pagkansela ng diagnosis ng sakit na Creutzfeldt-Jakob.

Ang MRI ay may mababang halaga ng diagnostic, dahil ang mga di-tiyak na signal ay naitala sa 80% ng mga sinusuri. Gayunpaman, pinapayagan tayo ng MRI na makita ang pagkasayang ng utak, ang kalubhaan nito ay lumalala habang lumalala ang sakit.

Pagsusuri ng cerebrospinal fluid. Posibleng subukan ang pagkakaroon ng neurospecific na protina 14-3-3. Ang pag-aaral na ito ng ELISA o Western blot ay nagpapakita ng magandang sensitivity at specificity sa mga sporadic na kaso ng Creutzfeldt-Jakob disease kapwa sa maaga at huling yugto ng sakit. Sa mga anyo ng pamilya at sakit na iatrogenic na Creutzfeldt-Jakob, ang pamamaraang ito ay hindi gaanong nakapagtuturo (ang pagiging tiyak ay halos 50%).

Mga pagsusuri sa dugo. Ang pagkakakilanlan ng mga prion sa pamamagitan ng immunoblotting sa peripheral lymphocytes ay posible.

Molecular genetic na pag-aaral. Sa kasalukuyan, ang mga pamamaraan ng immunoblotting ay binuo gamit ang mga monoclonal antibodies (MKA-15BZ), na nagpapahintulot sa pagkilala sa PrP ^Sc at PrP ^c.

Ang mga pamamaraan ng PCR ay ginagamit upang maisagawa ang pagkakasunud-sunod ng genome ng tao at pagsusuri ng lokalisasyon ng PRNP gene mutations.

Pagsusuri ng materyal sa autopsy. Ang status spongiosis (mga anyo ng vacuolization ng nervous tissue), ang mga palatandaan ng cerebral amyloidosis, ang pagbuo ng mga katangian ng amyloid plaques ay ipinahayag.

Mga pamamaraan ng biological diagnostic. Ang mga transgenic na daga na nagdadala ng gene na naka-encode ng normal na human PrP ay inirerekomenda ng WHO para sa pagsubok sa nakakahawang aktibidad ng mga materyales na pinaghihinalaang kontaminado ng prion.

Differential diagnosis ng mga sakit sa prion

Ang mga pagkakaiba-iba ng diagnostic ng mga sakit sa prion, kabilang ang sakit na Creutzfeldt-Jakob, ay isinasagawa sa lahat ng mga sakit, isa sa mga pagpapakita kung saan ay demensya: Alzheimer's disease, vasculitis, neurosyphilis, streptococcal meningitis, herpes encephalitis, myoclonus epilepsy, Parkinson's disease, atbp.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Paggamot ng mga sakit sa prion

Walang paggamot para sa mga sakit sa prion.

Ang mga pasyente na may mga klinikal na pagpapakita ay hindi pinagana. Ang mga sakit sa prion ay may hindi kanais-nais na pagbabala, ang sakit ay nagtatapos sa kamatayan.

Paano maiwasan ang mga sakit sa prion?

Inirerekomenda ang mga paraan ng pagdidisimpekta para sa praktikal na paggamit sa mga ospital at naglalayong i-inactivate ang mga prion

Kaugnay ng mga prion, ang pagiging epektibo ng paraan ng inactivation ay maaaring ituring na napatunayan lamang pagkatapos na gamutin ang nakakahawang materyal na may mga inactivating agent na sinusundan ng intracerebral infection ng mga hayop sa laboratoryo na may ganitong ginagamot na sample. Dahil wala pang pinagkasunduan sa maximum na tagal ng panahon ng pagpapapisa ng itlog, imposible ring hatulan ang kawalan ng natitirang nakakahawang aktibidad ng sample na ginagamot sa mga inactivator. Kasalukuyang walang lehislatibo na tinatanggap na paraan para sa titrating ng nakakahawang aktibidad ng mga prion.

Kasalukuyang inirerekomenda ng WHO ang tatlong uri ng pagproseso ng mga di-disposable na instrumentong medikal:

• pisikal na paggamot: autoclaving sa 134-138 °C sa loob ng 18 min;
• paggamot sa kemikal: pagbababad sa 1 N NaOH na solusyon sa loob ng 1 oras sa 20 °C;
• paggamot sa kemikal: pagbababad sa isang 2.5-12.5% na solusyon ng bleach sa loob ng 1 oras sa 20 °C.

Ang pagpoproseso ng mga pathological sample ay nagdudulot ng isang tiyak na panganib, kaya ang mga tauhan ng laboratoryo ay mahigpit na kinakailangan na sunugin ang anumang mga disposable na instrumento kasama ang mga sample ng materyal na sinusuri.

Ang mga ginamit na materyales na nauugnay sa paggamot ng isang pasyenteng may sakit na Creutzfeldt-Jakob (CJD) o isang pasyenteng nasa panganib na magkaroon ng sakit na Creutzfeldt-Jakob ay agad na sinusunog.

Kung pinaghihinalaang may sakit na Creutzfeldt-Jakob sa isang pasyente, dapat i-quarantine ang endoscopic equipment. Sa kaso ng anumang hiwa o pagbutas ng balat ng manggagawa sa pangangalagang pangkalusugan sa panahon ng mga medikal na pamamaraan, ang isang pasyente na may sakit na Creutzfeldt-Jakob ay inirerekomenda na gamutin ang sugat ng manggagawa sa pangangalagang pangkalusugan na may bleach (12.5% na konsentrasyon) sa loob ng 5-10 minuto pagkatapos ng masusing pagbabanlaw. Sa kaso ng anumang kontak ng kontaminadong materyal sa mga mata, kinakailangan na lubusan at patuloy na banlawan ang mga mata ng tubig o isotonic sodium chloride solution.

Ang mga sakit sa prion ay hindi mapipigilan sa isang emerhensiya, iyon ay, ang emergency na pag-iwas sa impeksyon ng mga tauhan ay hindi pa binuo.