Pathophysiological pagkakaisa ng pag-unlad ng osteoporosis at arteriosclerosis ng mga vessels ng dugo

Sa istruktura ng dami ng namamatay sa mga binuo bansa, ang nangungunang papel ay kabilang sa mga sakit ng sistema ng sirkulasyon. Cardiovascular sakit (hypertension, ischemic sakit sa puso, myocardial infarction), na kung saan ay batay sa atherosclerosis, tinatawag nang tama ang epidemya ng XXI siglo.

. Ayon sa WHO, ang bilang ng mga namamatay ay inaasahang tataas sa 20 milyong sa parehong panahon, isa sa mga nangungunang mga dahilan ng pagganap pagpapahina at kapansanan sa mga adult na populasyon ay osteoporosis (OP) sa buong mundo para sa taon mula sa cardiovascular sakit kills higit sa 17 milyong mga tao at sa pamamagitan ng 2015 - ang pinaka-kilala at kadalasang nagaganap sa sakit sa mundo ng sistema ng buto na may pagkalat ng edad na kaugnay. Osteoporosis ay isang multifactorial polygenic sakit ng ang balangkas, ay ang pinaka-karaniwang anyo ng metabolic osteopathy. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagkawala ng buto mass, na labag sa kanilang microarchitectonics (pagkawasak ng trabecular), nabawasan lakas at ang isang mataas na panganib ng fractures.

Ito fractures, kung saan ang pinakamalalang - bali ng femoral leeg at radius sa mas mababang ikatlong ng mga bisig, - tukuyin ang mga medikal at medikal-social kabuluhan ng mga sakit, kabilang ang nadagdagan ang dami ng namamatay at ang mga kaugnay makabuluhang pang-ekonomiyang pagkalugi. Ang kakaibang uri ng osteoporosis ay nakasalalay sa katotohanang ang sakit na ito ay nakakaapekto sa karamihan sa mga matatanda at mga kabataan. Ang isang makabuluhang pagtaas sa ang saklaw ng Osteoporosis, sinusunod dahil ang ikalawang kalahati ng XX siglo., Natural sumasalamin sa demograpikong mga pagbabago na nagaganap sa mga populasyon at ang pag-iipon ng populasyon nagaganap sa lahat ng pang-industriyang mga bansa. Maraming mga epidemiological na pag-aaral, na isinagawa kamakailan sa mundo at sa Europa, ay nagpapahiwatig ng isang positibong ugnayan sa pagitan ng mga sakit na cardiovascular at pathologies ng system ng buto. Gayunpaman, maraming mga may-akda osteoporosis na nauugnay sa paglala ng atherosclerosis, kabilang ang mga daluyan ng pader pagsasakaltsiyum. Sa mga babae na may osteoporotic bali siniyasat paglago rate ng pagsasakaltsiyum ng ang aorta at coronary sakit sa baga, ang expression na kung saan ay magkakaugnay sa nabawasan buto mineral density (BMD).

Pag-aaral S. O. Song et al. Ang isang relasyon ay natagpuan sa pagitan ng pagbaba sa BMD ng gulugod at ang proximal femur at ang pagtaas sa nilalaman ng kaltsyum sa coronary arteries ayon sa electron-beam computed tomography. M. Naves et al. Sila ay natagpuan na sa mga kababaihan na may postmenopausal Osteoporosis pagbaba sa BMD per standard na paglihis ng peak bone mass ay nauugnay sa mas mataas na peligro ng kabuuang dami ng namamatay sa pamamagitan ng 43% at napaaga kamatayan mula sa cardiovascular sakit. Iba pang mga pag-aaral din natagpuan na ang mga pasyente na may nabawasan BMD ay mas madalas sinusunod pagtaas sa lipid konsentrasyon sa dugo bubuo ng isang mas malubhang coronary atherosclerosis, ang panganib ng stroke at atake sa puso ay nagdaragdag makabuluhang. Ang mga datos na ito ay nagpapahiwatig na ang pagtaas sa dalas ng osteoporosis, ang ectopic calcification at atherosclerosis sa parehong mga pasyente ay may karaniwang pathogenetic na batayan. Ang konsepto na ang mga sakit sa cardiovascular at osteoporosis ay nauugnay sa mga marker na sabay na nakakaapekto sa mga vascular at buto na mga cell ay nakumpirma sa malawak na mga pag-aaral na pang-eksperimentong.

Kandidato para sa papel na ginagampanan ng mga token ay isang kamakailan-lamang na kinilala sa protina osteoprotegerin (OPG), na kabilang sa pamilya ng mga tumor nekrosis kadahilanan receptor at nabibilang sa sistema RANKL-RANK-OPG-cytokine.

[1], [2]

Pag-aayos ng buto at ang papel ng rankl-ranggo-opg-system

Osteoporosis - isang sakit na kung saan ay batay sa proseso ng disorder ng buto remodeling na may isang pagtaas ng buto resorption at pagbawas sa buto fusion. Ang parehong mga buto ng bituin proseso ay malapit na naka-link at ang mga resulta ng cellular mga pakikipag-ugnayan osteoblasts (OB) at osteoclasts (OC) na nagmumula sa precursors ng iba't-ibang linya ng cell osteoblasts - ng mga cell mesenchymal stem, osteoclasts - mula sa monocyte-macrophage cell utak ng buto. Osteoblasts - mononuclear mga cell na kasangkot sa pagbuo ng buto at mineralization ng mga cell ng buto matrix. Osteoblasts play ng isang pangunahing papel sa modulasyon ng buto remodeling at regulasyon ng metabolic aktibidad ng iba pang mga cell buto. Ilihim nila isang iba't ibang mga biologically aktibong sangkap sa pamamagitan ng na nakakaapekto sa proseso ng cell pagkahinog - hinalinhan ng osteoclasts, pagbabago ng ito sa malaking multinucleated cells kaya ng pagiging kasangkot sa buto resorption, ie resorption ng buto, kumikilos lamang sa mineralized buto nang walang pagbabago ng aktwal na matrix ng buto .. .

Pagkahinog at pagkita ng osteoblasts ay natupad sa ilalim ng impluwensiya ng mga iba't-ibang mga tiyak na mga kadahilanan na nakakaapekto sa proseso ng pro-transcriptional pinaka-mahalaga na kung saan ay Cbfal protina (core-bisang kadahilanan ng langis; na kilala rin bilang runt may kaugnayan transcription factor 2; RUNX2). Mice na may Cbfal / RUNX2 failure mayroong isang makabuluhang paghina sa proseso ng pagbuo ng buto, ay hindi maaaring ma-traced pagkahinog ON cells. Sa kaibahan, administrasyon ng recombinant hayop Cbfal nagiging sanhi ng pagpapahayag ng mga gene sa mga cell neosteogennyh taglay na osteoblasts. Makabuluhang papel ginanap Cbfal / RUNX2 sa pagkita ng kaibhan at pagkahinog ng osteoblasts ay maliwanag sa kakayahan ng protina upang makontrol ang pag-andar ng maraming mga gene kasangkot sa synthesis ng buto protina ring: collagen uri 1, osteopontin (OPN), osteocalcin at sialoprotein. Ang paglago at functional na kakayahan TUNGKOL SA impluwensiya ng paracrine at / o autocrine kadahilanan na kumokontrol sa aktibidad ng intranuclear proseso transcription, ang synthesis ng OPN at osteocalcin. Kabilang dito ang isang bilang ng cell paglago kadahilanan, modulators ng cytokines, hormonal mga aktibong compounds. Ang palagay na ang pag-activate at regulasyon ng buto remodeling ay isang resulta ng pakikipag-ugnayan ng osteoblasts at osteoclasts, ay nakumpirma sa maraming mga research papers. Makabuluhang pag-unlad sa pag-unawa sa proseso ng buto remodeling ay nakakamit sa pagbubukas ng cytokine RANKL-RANK-OPG-sistema, na kung saan gumaganap ng isang pangunahing papel sa pagbuo, pagkita ng kaibhan at aktibidad ng osteoclasts. Ang pagbubukas ng system na ito ay ang pundasyon para sa pag-unawa sa pathogenesis ng Osteoporosis, ipinaguutos osteoclastogenesis at buto resorption, pati na rin ang iba pang mga proseso na kasangkot sa lokal na buto remodeling. Ang regulasyon ng osteoclastogenesis ginanap lalo na sa pamamagitan ng dalawang cytokines: ligand receptor - activator ng nuclear kadahilanan-kappa B (RANKL), at OPG sa isang background permissive pagkilos macrophage kolonya stimulating factor (M-CSF).

RANKL - isang glycoprotein ginawa ng mga cell osteoblastic serye, activate T-lymphocytes, na kabilang sa superfamily ligands ng tumor nekrosis kadahilanan (TNF) ay ang pangunahing pampasigla osteoclast pagkahinog. Molecular batayan ng pagitan ng mga selula na pakikipag-ugnayan na kinasasangkutan RANKL-RANK-OPG-sistema maaaring katawanin ang mga sumusunod: RANKL, na ipinahiwatig sa ibabaw ng osteoblasts, ito ay nauugnay sa RANK-receptor na matatagpuan sa cell membranes - precursors OK, at induces ang proseso ng kaugalian-tsirovki at activation ng osteoclasts. Kasabay nito, ang mga cell bone stem cell at OB release M-CSF. Ito polypeptide paglago kadahilanan nakikipag-ugnayan na may mataas na affinity transmembrane receptors (c-FMS), pagiging aktibo ng intracellular tyrosine kinase sa pamamagitan ng stimulating paglaganap at pagkita ng kaibhan ng mga cell - ang osteoclast precursor. Proliferative aktibidad ng M-CSF makabuluhang ay nagdaragdag kapag nakalantad sa ON parathyroid hormone, bitamina D3, interleukin 1 (IL-1), TNF at, pasalungat, bumababa sa ilalim ng impluwensiya ng estrogen at OPG. Estrogens makipag-ugnayan sa intracellular receptor ON, dagdagan ang paglaganap at functional aktibidad ng cell, sa parehong oras ang pagbaba ng pag-andar ng osteoclasts, stimulating ang produksyon ng osteoblast OPG. OPG - natutunaw receptor para RANKL, synthesize at inilabas sa pamamagitan osteoblastic cell at stromal cell, vascular endothelial cell at B-lymphocytes. OPG ay gumaganap bilang isang endogenous receptor-bitag para RANKL, pag-block sa kanyang pakikipag-ugnayan sa kanyang sariling receptor (RANK), at sa gayon ay inhibits ang pagbuo ng mature multinucleated osteoclast cells, disrupting ang proseso ng osteoclastogenesis at nagpapababa sa aktibidad ng buto resorption. Synthesized at pinakawalan SA cell RANKL ay isang partikular na kadahilanan na kinakailangan para sa pag-unlad at gumagana ang OK. RANKL nakikipag-ugnayan sa tropic dito RANK receptor sa cell lamad - hinalinhan OK (karaniwang precursor para osteoclasts at monocytes / macrophages), na nagreresulta sa isang intracellular cascade genomic trans-formations. RANK gawa sa nuclear kadahilanan kapa B (NF-kB) sa pamamagitan ng TRAF6 kaisa receptor protina na kung saan aktibo at translokiruet NF-kB mula sa cytoplasma sa nucleus.

Akumulasyon ng activate NF-kB NFATcl pinatataas expression ng protina, na kung saan ay tiyak na-trigger na nagpasimula ng proseso ng transcription ng intracellular gene osteoclastogenesis bumubuo ng proseso. Differentiated osteoclast tumatagal ng isang tiyak na posisyon sa ibabaw ng mga buto at bubuo specialized cytoskeleton, na kung saan ay nagbibigay-daan sa kanya upang lumikha ng isang nakahiwalay cavity resorption microenvironment pagitan ng osteoclasts at buto. OK lamad nakaharap sa cell lukab ay nabuo, ay bumubuo ng mayorya ng mga pleats, ito acquires isang corrugated form, na lubhang pinatataas ang resorbed surface. Ang microenvironment ng nilikha na lukab ng resorption ay acidified sa pamamagitan ng electrogenic pumping ng protons sa ito. Intracellular PH OK suportado kinasasangkutan ng karbon anhydrase II sa pamamagitan ng pakikipagpalitan ng ions HCO3 / antiresorptive C1 pamamagitan ng cell lamad. Ionized chloro channels ng anionic corrugated resorptive lamad penetrates ang microcavity resorption, na nagreresulta sa isang ph sa cavity umabot halaga ng 4.2-4.5. Ang acidic na kapaligiran ay nagbibigay ng mga kondisyon para sa pagpapakilos ng buto mineral phase, at bumubuo ng pinakamainam na kondisyon para sa marawal na kalagayan ng organic matrix ng buto na may cathepsin K enzyme synthesized at pinakawalan sa bibig resorption "acidic vesicles" OK. Ang pagpapataas ng ekspresyon ng RANKL ay direktang humahantong sa pag-activate ng bone resorption at pagbawas sa BMD ng balangkas. Panimula D-kombinantnogo RANKL sa pagtatapos ng unang araw na humantong sa pag-unlad ng hypercalcemia, at sa pagtatapos ng ikatlong - isang makabuluhang pagkawala ng buto mass at bawasan BMD. Ang balanse sa pagitan ng RANKL at OPG ay talagang tumutukoy sa dami ng resorbed bone at ang antas ng pagbabago sa BMD. Sa mga hayop mga eksperimento nagsiwalat na overexpression ng OPG sa Mice ay humantong sa isang pagtaas sa masa ng buto, at osteopetrosis nailalarawan sa pamamagitan ng pagbabawas ng halaga at aktibidad ng osteoclasts. Sa kabilang banda, kapag isinara mo ang OPG gene sinusunod BMD pagbaba, ang isang makabuluhang pagtaas sa ang bilang ng mga mature, multinuclear osteoclasts, buto pagkawala at ang paglitaw ng kusang makagulugod fractures.

Ang pangangasiwa sa balat sa mice ng recombinant OPG sa isang dosis ng 4 mg / kg / araw sa loob ng linggo ay naibalik ang MIC. Sa modelong adjuvant sakit sa buto sa rats pangangasiwa OPG (2,5 at 10 mg / kg / araw) para sa 9 na araw sa unang yugto ng pathological proseso RANKL function na naharang at napigilan ang pagkawala ng buto mass at kartilago. Ang mga isinasagawa na mga eksperimento ay nagpapahiwatig na ang OPG function ay karaniwang binubuo sa pagbawas o makabuluhang "paglipat off" ang mga epekto na dulot ng RANKL. Ito ay naging maliwanag na ang pagpapanatili ng relasyon sa pagitan ng RANKL at OPG ay isang mahalagang kondisyon para sa pagpapanatili ng isang balanse sa pagitan ng resorption at pagbuo ng buto. Ang pagsasama ng dalawang prosesong ito, ang mga kamag-anak na konsentrasyon ng RANKL at OPG sa tisyu ng buto ay tinutukoy ang mga pangunahing determinants ng buto masa at lakas. Dahil ang pagbubukas ng sistema RANKL-RAMK-OPG bilang ang tunay na paraan ng pagbuo at pagkita ng kaibhan ng osteoclasts sa pamamagitan ng maraming mga mananaliksik nakumpirma ang nangungunang papel na ginagampanan ng cellular at molekular mekanismo ng pathogenesis ng Osteoporosis.

Ang papel na ginagampanan ng rankl-ranggo-opg-cytokine system sa proseso ng vasodilation ng vessels

Ang palagay na ang isang kabuuang ng osteoporosis at atherosclerosis, ang pathogenetic na batayan, ang isang tiyak na pagkakatulad sa pagitan ng mga mekanismo ng osteoporosis at vascular pagsasakaltsiyum ay nakumpirma na sa pamamagitan ng maraming mga pang-eksperimentong at klinikal na mga obserbasyon. Ito ay nagpakita na ang buto at mga tisyu ng vascular ay may maraming magkatulad na katangian sa parehong mga antas ng cellular at molekular. Buto at utak ng buto maglaman ng endothelial cell at osteoclasts preosteoblasts - nagmula monocytes, ang lahat ng kung saan ay bahagi ng normal na cell populasyon ng vascular pader din. Tulad ng buto tissue at ang arterial vascular pader sa atherosclerotic kondisyon proseso bumubuo OPN, osteocalcin, buto morphogenetic protina, matrix Gla-protina, collagen uri ko, pati na rin ang matrix vesicles. Sa pathogenesis ng atherosclerosis at OP ay kasangkot sa pagkita ng kaibhan ng monocytes sa macrophages na may mabula saytoplasm sa loob ng isang daluyan ng pader at sa osteoclasts sa buto. Sa vascular wall may mga cellular element na nag-iiba sa mga osteoblast alinsunod sa mga yugto ng pagbuo ng buto OM, na gumagawa ng isang mineral bahagi ng buto.

Sa panimula mahalaga ay ang katunayan na RANKL-RANK-OPG-cytokine system, pagpapasimuno osteoblasto- osteoclastogenesis at buto, kabilang ang Induces pagkita ng kaibhan ng osteoblasts at ang OK, at ang proseso ng mineralization ng ang daluyan ng pader. Kabilang sa mga bahagi ng sistemang ito, direktang nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng kaugnayan sa pagitan ng osteoporosis at atherosclerosis, ang OPG ay umaakit sa pinakadakilang pansin ng mga mananaliksik. Ito ay kilala na OPG ay ipinahayag hindi lamang ang mga cell ng buto tissue, ngunit ang mga cell ng cardiovascular system: myocardiocytes, makinis na kalamnan cell ng arteries at veins, vascular endothelial cell. OPG ay isang moduleitor ng vascular kaltsfikatsii ay yaong nakumpirma sa experimental trabaho Mogopu S. Et al., Isinagawa sa buo daga at hayop na may kapansanan / kawalan ng gene expression ay nagbibigay OPG. Ito ay natagpuan na Mice na may pinahina kakayahan upang synthesize OPG (OPG - / -), sa kaibahan sa ang control grupo ng mga hayop sinusunod activation proseso artery pagsasakaltsiyum kasabay ng pag-unlad ng osteoporosis at maramihang fractures. Sa kaibahan, ang pangangasiwa sa mga hayop na may hindi sapat na pagpapahayag ng OPG ng isang gene na nagsasangkot nito ay naipo-promote na pagsugpo ng parehong pag-alis ng buto at pagdalisay ng daluyan.

Pamamaga ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa lahat ng mga yugto ng atherosclerosis, sinamahan ng isang makabuluhang pagtaas sa plasma konsentrasyon ng mga marker ng pamamaga - cytokines (interleukin-1, a-TNF), na kung saan, sa pagliko, ibuyo buto resorption. Ayon sa nagpapasiklab likas na katangian ng atherosclerosis expression at bitawan sa stream ng dugo at ang mga nakapaligid na tisyu OPG endothelial cell at makinis na kalamnan cell ng pader daluyan ay natupad sa ilalim ng impluwensiya ng mga pro-nagpapaalab kadahilanan. Sa kaibahan, stromal cell, endothelial cell at vascular makinis na kalamnan tissue ay hindi reaksyon nadagdagan synthesis at release ng OPG baguhin ang nilalaman ng bitamina D3 o parathyroid hormone (PTH) sa plasma ng dugo. OPG pumipigil sa bitamina D3 dahil sa ectopic pagsasakaltsiyum sa vessels ng dugo, habang ang pagtaas ng OPN nilalaman basic non-collagenous buto matrix protina na gumaganap bilang isang inhibitor ng vascular mineralization, at bilang isang trigger ang synthesis at bitawan endothelial at makinis na kalamnan cell OPG. OPN, inhibiting ang pagbuo ng hydroxyapatite matrix (sa vitro) at vascular pagsasakaltsiyum (sa Vivo), sa sapat na mataas na concentrations ay synthesized at ipinalabas ng makinis na mga cell ng kalamnan, vascular pader at media intimal macrophages. Synthesis OPN ang nasa bukid ay may ginustong mineralization vascular pader at ay kinokontrol ng proinflammatory mi at osteogenic kadahilanan. Sama-sama sa Auz integrin na-synthesize sa pamamagitan ng endothelial cell sa larangan ng atherogenesis, OPN tumutukoy sa NF-kB-umaasa epekto ng OPG upang mapanatili ang integridad ng endothelial cell. Sa gayon, ang pagtaas ng konsentrasyon sa dugo plasma at vascular tisyu OPG, na-obserbahan sa cardiovascular sakit ay maaaring ang resulta ng mga aktibidad ng endothelial cell sa ilalim ng impluwensiya ng nagpapaalab marker, at sa pamamagitan ng ang epekto ng OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mekanismo.

Activation ng NF-kB sa mga macrophage ng arterial wall at sa OC ay din isa sa mga mahahalagang mekanismo ng pag-uugnay sa osteoporosis at atherosclerosis. Tumaas na NF-kB aktibidad ay ang resulta ng exposure sa cytokine na ipinalabas ng activate T cell sa intima ng sasakyang-dagat, at dahil doon pagtaas ng kinase aktibidad ng serine / threonine (Akt, protina kinase B), isang mahalagang kadahilanan para sa mga pag-andar, lalo na ng mga vascular endothelial cell.

Ito ay naitatag na dahil sa isang pagtaas sa protina kinase aktibidad ay sinusunod Enos pagbibigay-buhay at dagdagan ang nitrik oksido (NO), ang mekanismo na kasangkot sa pagpapanatili ng integridad ng endothelial cell. Tulad ng OPG, RANKL synthesis at release ng endothelial cell ay ginanap sa ilalim ng impluwensiya ng mga nagpapasiklab cytokines ngunit hindi sa pamamagitan ng ang epekto ng bitamina D3 o PTH ang kakayahan na pagtaas ng konsentrasyon ng RANKL sa mga cell stromal o ON.

Ang pagtaas ng RANKL konsentrasyon sa arterial at kulang sa hangin sasakyang-dagat ay ginanap bilang isang resulta ng nagbabawal epekto ng pagbabago ng paglago kadahilanan (TGF-Pj) sa OPG proseso expression, ang mga nilalaman ng kung saan ay masyado nabawasan ilalim ng impluwensiya ng mga kadahilanan na ito ay may multidirectional epekto sa nilalaman ng RANKL sa buto at dugo vessels: buto TGF -Pj nagpo-promote ng pagpapahayag ng OPG ON at bilang isang resulta, OPG, nagbubuklod RANKL, binabawasan nito konsentrasyon at ang aktibidad ng osteoclastogenesis. Ang daluyan ng pader TGF-Pj pinatataas ang ratio ng RANKL / OPG, at dahil diyan, RANKL nilalaman sa pamamagitan ng pakikipag-ugnay sa kanyang receptor RANK sa lamad ibabaw ng endothelial cell sa pamamagitan ng intracellular pagbibigay ng senyas system, stimulates osteogenesis vascular cell activates pagsasakaltsiyum proseso, paglaganap at cell migration, remodeling matris. Ang resulta ng isang bagong konsepto batay sa mga modernong ideya ng cellular at molekular mekanismo ng buto remodeling sa Osteoporosis-tion at aterosklerozirovaniya proseso, linawin ang nangungunang papel ng cytokine RANKL-RANK-OPG-sistema sa pagpapatupad ng mga sakit na ito, ito ay ang synthesis ng isang bagong henerasyon ng mga bawal na gamot - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - tiyak na tao monoclonal antibody na may mataas na affinity para sa RANKL, bina-block ang pag-andar ng protina. Maraming laboratoryo at klinikal na pag-aaral ay pinapakita na denosumab, exhibiting mataas na kakayahan upang bawasan ang aktibidad ng RANKL, makabuluhang retards at weakens ang antas ng buto resorption. Sa kasalukuyan, denosumab ay ginagamit bilang isang unang-line, kasama ang mga bisphosphonates sa mga pasyente na may systemic Osteoporosis upang maiwasan ang buto fractures. Sabay-sabay, S. Helas et al. Denosumab set nagbabawal epekto sa kakayahan ng RANKL upang ipatupad ang proseso ng vascular pagsasakaltsiyum. Kaya, ang mga natuklasan magbukas ng mga bagong pagkakataon para sa pagbagal ng paglala ng osteoporosis at vascular atherosclerosis, pag-iwas sa cardiovascular komplikasyon sa osteoporosis, ang kalusugan at buhay ng mga pasyente.

S. Sagalovsky, Richter. Pathophysiological pagkakaisa ng pag-unlad ng osteoporosis at arteriosclerosis ng vessels // International Medical Journal - №4 - 2012