Mga modernong pamamaraan ng pagsusuri at paggamot ng paroxysmal na panggabi na hemoglobinuria

Ang Paroxysmal na panggabay hemoglobinuria (APG) ay isang bihirang (namamatay na sakit). Ang dami ng namamatay sa paroxysmal na panggabi hemoglobinuria ay tungkol sa 35% sa loob ng 5 taon mula sa simula ng sakit. Sa kasamaang palad, ang karamihan sa mga kaso ay nananatiling hindi nalalaman. Ang clinical manifestations ay magkakaibang at mga pasyente ay maaaring siniyasat na may diagnoses tulad ng aplastic anemya, trombosis ng hindi kilalang pinagmulan, hemolytic anemya, matigas ang ulo anemia (myelodysplastic syndrome). Ang average na edad ng mga pasyente ay 30-35 taon.

Pagmamaneho link sa pathogenesis ng isang pagkawala dahil sa somatic mutations, protina GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protina) sa ibabaw ng selula. Ang protina na ito ay isang anchor, na ang pagkawala ng ilang mga mahalagang protina ay hindi maaaring sumali sa lamad. Ang kakayahan upang sumali mawalan ng marami sa mga protina na ginagamit para sa pag-diagnose masilakbo panggabi hemoglobinuria pamamagitan immunophenotyping (erythrocytes CD59-, granulocytes CD16-, CD24-, monocytes CD14-). Ang mga cell na may mga palatandaan ng kawalan ng mga protina na pinag-aaralan ay tinatawag na mga cloned APG. Ang lahat ng mga protina na kailangang makipag-ugnayan sa mga protina ng sistema ng pampuno, sa partikular na may C3B at C4b, sa pamamagitan ng pagsira enzyme complexes ng classical at alternatibong daanan pampuno, at sa gayon ay itigil ang chain reaction ng pampuno. Ang kawalan ng mga protina sa itaas ay humahantong sa pagkawasak ng mga selyula sa pagpapagana ng sistemang pampuno.

May tatlong pangunahing clinical syndromes para sa paroxysmal na panggabi hemoglobinuria: hemolytic, thrombotic, at cytopenic. Ang bawat pasyente ay maaaring magkaroon ng isa, dalawa o lahat ng tatlong syndromes.

"Classic" na form ng sakit manifestations ay tinatawag bilang ipinahayag hemolysis ± trombosis, buto utak sa form na ito - hypercellular. Nakahiwalay form na hiwalay na mga kumbinasyon ng masilakbo panggabi hemoglobinuria at buto utak pagkabigo (masilakbo panggabi hemoglobinuria + aplastic anemya, masilakbo panggabi hemoglobinuria + myelodysplastic syndrome) kapag walang markadong clinical manifestations, ngunit mayroong hindi direktang mga palatandaan laboratory ng hemolysis. Sa wakas, mayroong isang third, isang subclinical form na kung saan walang mga klinikal at laboratoryo mga palatandaan ng hemolysis, ngunit hindi sapat ang utak ng buto at maliit (S 1%) APG-clone.

Hemolysis ay dahil sa kawalan ng CD59 protina (membrane inhibitor ng reaktibo lysis (MIRL)) sa ibabaw ng pulang selula ng dugo. Hemolysis sa masilakbo panggabi hemoglobinuria intravascular Maaaring lumitaw ang maitim na ihi (gemosiderinuriya) at malubhang kahinaan. Laboratory naayos pagbabawas haptoglobin (physiological pagtatanggol reaksyon na may hemolysis), nadagdagan lactate dehydrogenase (LDH), positibong halimbawa para sa libreng pula ng dugo sa ihi (gemosiderinuriya), pula ng dugo pagbaba sinundan sa pamamagitan ng isang pagtaas sa reticulocytes, nadagdagan bilirubin kawala bahagi. Tikman Hema (hemolysis kapag idinagdag sa isang sample ng dugo ng ilang patak ng acid) at sucrose probe (karagdagan ng sucrose activates ang pampuno system) ay ginagamit upang mag-diagnose ng masilakbo panggabi hemoglobinuria.

Sa kasalukuyan, pinaniniwalaan na ang hemolysis ay dumadaloy halos palagi, ngunit may mga panahon ng paglaki. Ang isang malaking halaga ng libreng hemoglobin ay na-trigger ng isang kaskad ng clinical manifestations. Avidly binds libreng hemoglobin sa nitrik oksido (NO), na humahantong sa pagkagambala ng ipinaguutos makinis na kalamnan tono, platelet activation at pagsasama-sama (sakit ng tiyan, dysphagia, kawalan ng lakas, trombosis, baga Alta-presyon). Libre hemoglobin ay hindi nakatali sa haptoglobin, bato pinsala (acute tubulonekroz, pigment nephropathy) at pagkatapos ng ilang taon ay maaaring humantong sa bato pagkabigo. Ang maagang pag-ihi ng umaga ay dahil sa pag-activate ng sistema ng komplikasyon dahil sa acidosis ng paghinga. Ang kawalan ng maitim na ihi sa ilang mga pasyente kapag ang ibang mga palatandaan sa laboratoryo ng hemolysis (pinataas LDH) ay pare-pareho sa diyagnosis at ipinaliwanag sa pamamagitan ng may-bisang mga libreng hemoglobin na may haptoglobin at nitrik oksido pula ng dugo reabsorption sa kidney.

Trombosis diagnosed sa 40% ng mga pasyente at ay isang pangunahing sanhi ng kamatayan, trombosis madalas na nangyayari sariling hepatic ugat trombosis (Budd-Chiari syndrome) at baga embolism. Ang trombosis sa panahon ng paroxysmal panggabi hemoglobinuria ay may mga tampok: madalas na nag-tutugma sa mga episodes ng hemolysis at nangyari sa kabila ng anticoagulant therapy at isang maliit na clan APG. Ang pathophysiological pagbibigay-katarungan trombosis talakayin ang platelet activation dahil sa kakulangan ng CD59, buhayin ang endothelium, kapansanan fibrinolysis, pagbuo ng microparticles pagpasok at phospholipids ng dugo bilang isang resulta ng pag-activate ng sistema ng pampuno. Ang isang bilang ng mga may-akda ay nagpapahiwatig ng pagtaas sa D-dimer at sakit ng tiyan, bilang pangunahing tagahula ng trombosis.

Ang pathogenesis ng bone marrow failure syndrome sa paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ay hindi maliwanag. Ang normal na mga cell stem ng buto (GPI +) at mutated cells (GPI-) magkakasamang nabubuhay sa buto ng utak. Kadalasan mayroong isang maliit (mas mababa sa 1%) APG clone sa mga pasyente na may aplastic anemia at myelodysplastic syndrome.

Ang pamantayan ng ginto para sa pagsusuri ng paroxysmal na panggabi na hemoglobinuria ay ang immunophenotyping ng mga paligid na selula ng dugo para sa presensya ng APG clone. Sa katapusan ng ang pag-aaral na ipinahiwatig ang laki ng mga clone-APG sa pulang selula ng dugo (CD 59-), granulocytes (CD16-, CD24-) at monocytes (CD14-). Ang isa pang diagnostic pamamaraan ay FLAER (fluorescently may label na hindi aktibo lason aerolysin) - aerolizin bacterial lason label na may fluorescent label na kung saan binds sa GPI protina at simulan ang hemolysis. Ang bentahe ng ang paraan na ang posibilidad ng pagsubok sa lahat ng mga linya ng cell sa parehong sample, ang dehado - ang kawalan ng kakayahan upang subukan para sa napakababang mga numero ng granulocytes na-obserbahan sa aplastic anemya.

Paggamot ay maaaring nahahati sa pagpapanatili therapy, pag-iwas sa trombosis, immunosuppression, pagpapasigla ng erythropoiesis, stem cell transplantation, paggamot sa biological ahente. Ang suportang therapy ay kinabibilangan ng transfusion ng erythrocytes, ang appointment ng folic acid, bitamina B12, paghahanda ng bakal. Karamihan sa mga pasyente na may "klasikal" na anyo ng paroxysmal na panggabi na hemoglobinuria ay nakasalalay sa mga pagsasalin ng dugo. Hemochromatosis na may puso at atay pinsala sa mga pasyente na may paroxysmal panggabi hemoglobinuria ay bihira, tulad ng hemoglobin ay na-filter sa ihi. Ang mga kaso ng hemosiderosis ng mga bato ay inilarawan.

Ang pagpigil sa trombosis ay isinasagawa ng warfarin at mababang molekular heparin, ang INR ay dapat na nasa antas na 2.5-3.5. Ang panganib ng trombosis ay hindi nakasalalay sa laki ng APG clone.

Ang immunosuppression ay ginagawa ng cyclosporine at antitumocyte immunoglobulin. Sa panahon ng talamak na hemolysis, ang prednisolone ay ibinibigay sa isang maikling kurso.

Ang stem cell transplantation ay ang tanging paraan na nagbibigay ng pagkakataon ng isang kumpletong lunas. Sa kasamaang palad, ang mga komplikasyon at paghihirap ng pagpili ng donor, na nauugnay sa allogeneic transplantation, ay naglilimita sa paggamit ng pamamaraang ito. Ang dami ng namamatay ng mga pasyente na may paroxysmal na pang-araw-araw na hemoglobinuria sa allogeneic transplantation ay 40%.

Mula noong 2002, ginagamit ng mundo ang ekulizumab ng gamot, na isang biological agent. Ang bawal na gamot ay isang antibody na humahadlang sa bahagi ng C5 ng komplikadong sistema. Ang karanasan ng application ay nagpakita ng isang pagtaas sa rate ng kaligtasan ng buhay, isang pagbawas sa hemolysis at thromboses, isang pagpapabuti sa kalidad ng buhay.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Ang klinikal na kaso ng "klasiko" na variant ng paroxysmal na pang-araw-araw na hemoglobinuria

Patient D., 29 taong gulang. Mga Reklamo ng kahinaan, ang dilaw na kulay ng sclera, maitim ihi sa umaga, ilang araw - ihi ay dilaw, ngunit maputik na may isang hindi magandang amoy. Noong Mayo 2007, lumitaw ang maitim na ihi. Noong Setyembre 2007, surveyed sa Hematology Research Center (SRC), Moscow. Batay sa pagkakaroon ng positibong samples Hema at sucrose sample, pag-detect sa dugo ng 37% (pamantayan - 0) clone erythrocytes immunophenotype CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemya, dugo reticulocytosis sa 80% (pamantayan - 0.7-1%), hyperbilirubinemia sa pamamagitan ng hindi direktang bilirubin ay diagnosed na bilang masilakbo panggabi hemoglobinuria, secondary folievo- at bakal kakulangan anemya.

Hemolysis intensified laban sa background ng pagbubuntis sa 2008. Sa Hunyo 2008, sa 37 linggo, ang isang cesarean seksyon ay ginanap na may kaugnayan sa bahagyang placental abruption at ang pagbabanta ng fetal hypoxia. Ang postoperative period ay kumplikado sa matinding renal failure, malubhang hypoproteinemia. Laban sa backdrop ng intensive therapy, ang OPN ay nalutas sa ika-apat na araw, ang bilang ng dugo ay bumalik sa normal, ang edematous syndrome ay tumigil. Pagkatapos ng isang linggo, ang temperatura ay umabot sa 38-39 ° C, kahinaan, panginginig. Nasuri ang Metroendometritis. Ang ginawa therapy ay hindi epektibo, pag-extort ng mga matris na may tubes ay ginanap. Ang postoperative panahon ay kumplikado sa pamamagitan ng sakit sa atay na may cholestasis, cytolytic, mesenchymal pamamaga, malubhang hypoalbuminemia, thrombocytopenia. Ayon sa ultrasound, ang trombosis ng sariling veins at portal vein ay diagnosed. Antibacterial at anticoagulant therapy, ang pagpapakilala ng hepatoprotectors, prednisolone, kapalit na therapy ng FFP, EMOLT, thromboconcentrate ay natupad.

Ito ay muling pinapapasok sa SSC na may kaugnayan sa trombosis ng portal at hepatic veins sarili, trombosis ng maliit na sanga ng baga arterya, ang pag-unlad ng mga nakakahawang komplikasyon na may mabilis na pagtaas ng ascites. Nagsagawa ng matinding anticoagulant therapy, ang antibiotic therapy na humantong sa isang bahagyang recanalization ng portal ugat at sarili nitong mga veins sa atay, isang pagbaba sa ascites ay nabanggit. Nang maglaon, ang pasyente ay injected na may mababang-molekular timbang heparin-clexane para sa isang mahabang panahon.

Sa kasalukuyan, mga parameter ng laboratoryo na naka-imbak pasyente hemolysis - pagbaba sa hemoglobin sa 60-65 g / L (normal 120-150 g / l), reticulocytosis sa 80% (pamantayan - 0.7-1%), nadagdagan LDH antas sa 5608 U / n (pamantayan - 125-243 U / l), hyperbilirubinemia at 300 micromoles / l (pamantayan - 4-20 micromol / l). Immunophenotyping ng paligid ng dugo - ang kabuuang halaga ng erythrocytic clone APG 41% (pamantayan - 0), granulocytes - FLAER- / CD24- 97,6% (pamantayan - 0) monocytes - FLAER- / CD14 - 99,3% (pamantayan - 0) . Isang permanenteng kapalit na therapy hugasan erythrocytes (2-3 pagsasalin ng dugo tuwing 2 buwan), folic acid, iron paghahanda, bitamina B ₁₂. Dahil sa mataas na thrombogenic panganib ay isinasagawa warfarin therapy (INR - 2.5). Ang pasyente ay ilagay sa sa National Register ng APG para sa pagpaplano ng therapy na may ekulizumab.

Isang klinikal na kaso ng isang kumbinasyon ng aplastic anemia at paroxysmal na panggabi hemoglobinuria

Patient E., 22 taong gulang. Mga reklamo ng pangkalahatang kahinaan, ingay sa tainga, pagdurugo ng gilagid, pasa sa katawan, pagbaba ng timbang ng 3 kg, pagtaas ng temperatura ng katawan sa 38 g.

Unti-unting simula, tungkol sa 1 taon, kapag sila ay nagsimulang upang lumitaw bruises. Anim na buwan na ang nakakalipas, dumudugo ang mga gilagid, lumalaki ang pangkalahatang kahinaan. Noong Abril 2012, nagkaroon ng pagbaba sa hemoglobin sa 50 g / l. Ang CRH gaganapin bitamina therapy sa ₁₂, iron supplementation ay hindi makabuo ng isang positibong epekto. Sa hematological department RSC - malubhang anemya, Hb - 60 g / l, leukopenia 2.8x10 ⁹ / L (normal - 4.5-9x10 ⁹ / l), thrombocytopenia 54h10 ⁹ / L (normal - 180-320x10 ⁹ / l), ang pagtaas LDG - 349 E / l (ang pamantayan ay 125-243 E / l).

Ayon sa biopsy ng aspirasyon ng utak ng buto, isang pagbawas sa mikrobyo ng megakaryocyte. Immunophenotyping ng paligid ng dugo - ang kabuuang dami ng APG-erythrocytic clone 5.18% granulocytes - FLAER- / CD24 - 69,89%, monocytes - FLAER- / CD14- 70,86%.

Ang pasyente ay transfused tatlong beses sa erythrocyte mass. Sa kasalukuyan, ang posibilidad ng transplantation ng allogeneic stem cell o ang appointment ng biological therapy ay isinasaalang-alang.

Assistant ng Department of Hospital Therapy ng KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Mga modernong pamamaraan ng diagnosis at paggamot ng paroxysmal na panggabay hemoglobinuria // Praktikal na gamot. 8 (64) Disyembre 2012 / volume 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]