Amyloidosis at pinsala sa bato: mga sanhi at pathogenesis

Ang batayan ng mga deposito ng tissue ng amyloid ay amyloid fibrils - mga espesyal na istruktura ng protina na may lapad na 5-10 nm at isang haba ng hanggang sa 800 nm, na binubuo ng 2 o higit pang mga parallel filament. Ang mga subunit ng protina ng amyloid fibrils ay nailalarawan sa isang kakaibang oryentasyong spatial ng molecule-isang cross-P-fold conformation. Tinutukoy nito ang likas na amyloid na tinctorial at optical properties. Ang pinaka-tiyak sa mga ito ay ang ari-arian ng double repraksyon ng sinag na may mikroskopya ng marumi Congo pulang paghahanda sa polarized liwanag, na nagbibigay ng isang apple-green glow. Ang pagkakakilanlan ng ari-arian na ito ay ang batayan para sa pagsusuri ng amyloidosis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Pathogenesis ng amyloidosis

Sa kabila ng pagkakaiba sa bilang ng mga uri ng amyloid protina pagbubuo ng mekanismo ng amyloidosis ay katulad. Ang pangunahing kondisyon para sa pagbuo ng sakit - ang pagkakaroon ng mga partikular na, madalas na mataas na halaga ng amyloidogenic precursor. Ang hitsura o amplification amyloidogenic ay maaaring dahil sa ang molecular heterogeneity ng precursor protina (variant transthyretin, light kadena amino acid pamalit, iba't ibang isotypes SAA protina) at bilang isang resulta, sirkulasyon ng protina variant na may pinahusay na pangkalahatang hydrophobicity ng Molekyul at ang putol na ratio ng surface molecular singil, na hahantong sa kawalang-tatag ng protina Molekyul at nagpo-promote nito pagsasama-sama sa amyloid fibrils. Ang mga mekanismo ay lalo malinaw traced halimbawa protina, ang pag-andar na kung saan ay namamalagi pagbabago na kailangan physiological tulad. Kaya, halos lahat ng mga apolipoproteins, ang pangalawang istraktura ay nabuo sa proseso ng translocation ng kolesterol sa pamamagitan ng daluyan ng pader na kasangkot sa pathogenesis ng iba't-ibang mga anyo ng amyloidosis.

Sa huling hakbang ng amyloidogenesis amyloid protina pakikipag-ugnayan ay nangyayari na may isang dugo plasma protina at glycosaminoglycans tisiyu. Sa kasong ito, suwero amyloid deposito ay kinabibilangan ng amyloid P bahagi, heparan sulfates at dermatan interstitial glycocalyx. Ang karagdagang estruktural katangian ay mayroon ding halaga at physico-kemikal na mga katangian ng ang ekstraselyular matrix, na kung saan ay binuo amyloid fibrils (hal, ang isang mababang pH ay maaaring magbigay sa bato interstitium pagsasama-sama negatibong sisingilin protina). Sa pagsasagawa, mga kilalang pang-eksperimentong amyloidosis kakayahan amyloid masa suspension na nakuha mula sa hayop tisiyu apektado amyloid kapag pinangangasiwaan upang mungkahiin sa kanyang malusog na hayop (amiloiduskoryayuschaya sangkap). Ang kakayahan ng amyloid sa transmission ay kilala din sa clinical practice - sa mga pasyente na may Attr-amyloidosis: sa kabila ng pagtigil ng ang pag-ikot ng mga abnormal transthyretin pagkatapos ng paglipat ng malusog na atay, patuloy ang paglago ng masa ng amyloid deposito sa puso dahil sa ang pagkuha ng normal, hindi nababago ang TinyLine transthyretin. Ang isang kakaibang anyo ng nakakahawang amyloidosis ay pinsala sa utak sa mga sakit sa prion. Maraming mga paraan ng amyloidosis sa mga karaniwang ay na sila ay nagaganap sa mga matatanda at katandaan (AL, Attr, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Ito ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng edad istraktura evolution mekanismo ng isang bilang ng mga protina sa paitaas amyloidogenic at amyloidosis maaaring ituring bilang isa sa mga modelo ng pag-iipon.

Mga katangian ng mga pangunahing uri ng amyloidosis

Sa configuration ng P-fold ng fibril, ang katatagan ng amyloid ay may kaugnayan sa proteolytic enzymes ng intercellular matrix, na nagiging sanhi ng makabuluhang akumulasyon nito sa progresibong pagkasira ng apektadong organ at kawalan ng function nito. Sa kabila ng heterogeneity ng amyloid fibrils (glycoprotein), bukod sa amyloidogenic mga kadahilanan na humahantong papel withdraw conformational lability amyloid pasimula protina na tiyak sa bawat uri ng amyloidosis, kung saan ang nilalaman ng fibril umabot sa 80%.

Kabilang sa iba pang mga protina amyloid ay may espesyal na kahalagahan ng tinatawag na amyloid P component - isang hinalaw na ng talamak phase protina na-synthesize sa pamamagitan ng atay, ay structurally katulad sa C-reaktibo protina. Ang kakayahang pagbawalan ang cellular adhesion ay nagpapaliwanag sa paglahok ng amyloid P protein sa paglilimita sa nagpapaalab na tugon at pagharang sa autoimmunity. Sa komposisyon ng amyloid, pinoprotektahan ng P-component ang fibrils mula sa enzymatic na pagkasira ng amyloid-macrophage macrophages. Depende sa pangunahing protina, na bahagi ng amyloid fibrils, maraming uri ng amyloidosis ang nakikilala.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidoses

Kabilang sa grupong ito ang reaktibo (pangalawang) amyloidosis; pinaka-madalas ito ang nagiging sanhi - rheumatoid sakit sa buto (30-50%), talamak suppurative mapanirang sakit (osteomyelitis, bronchiectasis), nagpapasiklab magbunot ng bituka sakit (ulcerative kolaitis, Crohn ng sakit), tuberculosis, tumor (karaniwan ay lymphoma at bato cell kanser na bahagi). K AA amyloidosis ring magsama ng hindi kriopirinopatiyah amyloidosis (hal, Muckle-Wells syndrome - familial periodic fever kaisa sa tagulabay at kabingihan) panaka-nakang sakit.

Panaka-nakang Disease (familial Mediterranean lagnat) - isang sakit na may autosomal umuurong mode ng inheritance na magmumula mula sa mga naninirahan sa ang Mediterranean: ang mga Hudyo, Armenians, hindi bababa sa Arabo, Turks, at ang mga tao ng Greece, Italy, sa baybayin ng North Africa. Nailalarawan sa pamamagitan ng paulit-ulit na pag-atake ng aseptiko serozity (peritonitis, pamamaga ng pliyura, synovitis), ipinahayag sa pamamagitan ng pananakit sa tiyan, dibdib, joints na sinamahan ng lagnat sa 20-40% ng mga kaso ay humahantong sa ang pagbuo ng amyloidosis. Ang palagay ng ang minanang pag-kalikasan ng pana-panahong mga sakit na batay sa etnikong likas na katangian ng sugat, isang familial sakit at simula ng sakit sa pagkabata. Ang genetic konsepto ng sakit ay nakumpirma noong 1997 kapag on the maikling braso ng kromosoma 16 kinilala MEFV gene (Mediterranian Fever - Mediterranean lagnat). Ang MEFV gene, na pangunahin na ipinahayag ng mga neutrophils, ay naka-encode sa pagbubuo ng pyrin protein (marenostrino). Ayon sa mga modernong ideya, ang pirin ang pangunahing regulator ng nagpapaalab na tugon ng mga neutrophils. Mayroong higit sa 20 mutations ng pyrin gene na nauugnay sa pag-unlad ng pana-panahong sakit. Ang mga mutations magresulta sa depektibong protina synthesis at, sa huli, sa isang paglabag ng control neutrophil pamamaga, pagpapanatili ng permanenteng pro-nagpapasiklab potensyal.

Communication nasasalin talamak nagpapaalab sakit at complicating nito AA amyloidosis ay humantong sa ang teorya ng isang genetic predisposition sa amyloidosis sa pana-panahong mga sakit. Ang konsepto ng minanang likas na katangian ng sakit na ito amyloidosis umiral para sa isang mahabang panahon, sa kabila ng katotohanan na ito contradicted isang sister na may pangalawang amyloidosis ultrastructure ng amyloid (AA protina), na kung saan ay nagbibigay-daan upang ipatungkol amyloidosis sa pana-panahong mga sakit sa reaktibo, pagbuo bilang isang resulta ng paulit-ulit na aseptiko pamamaga. Tanging ang pagkatuklas ng isang gene sa kromosomang 11, SAA, at ang pagkakakilanlan ng kanyang pagbago pinapayagan upang pasinungalingan ang teorya ng isang karaniwang genetic likas na katangian ng pana-panahong mga sakit at amyloidosis, at kilalanin ang pangalawang katangian ng ang huli.

AA-amyloid ay nabuo mula sa serum protina precursor SAA-talamak na bahagi protina, karaniwang synthesized sa pamamagitan ng hepatocytes, neutrophils at fibroblasts sa mga halaga ng trace. Ang konsentrasyon nito ay makabuluhang nagdaragdag sa ilalim ng impluwensya ng interleukins-1 at -6, TNF-a bilang tugon sa pamamaga, paglaki ng tumor. Ang pagtaas sa nilalaman ng SAA sa dugo ay may pangunahing papel sa pathogenesis ng AA-amyloidosis.

Gayunpaman, ang isang mataas na konsentrasyon ng SAA ay hindi sapat para sa pagpapaunlad ng amyloidosis - kinakailangan din na ang precursor protein ay may amyloidogenicity. Ang genotype ng tao ay naka-encode ng 4 SAA na protina, kung saan ang SAA1 at SAA2 lamang ang nabibilang sa mga protina sa matinding bahagi. Ang pag-unlad ng amyloidosis sa mga tao ay nauugnay sa pagpapataw ng SAA1; Mayroong 5 isotypes ng SAA1, na kung saan 1a / a at 18 isotypes ay maiugnay sa pinakamataas na amyloidogenicity. Ang huling hakbang ng amyloidogenesis - fibril pagbuo ng amyloid pasimula protina na ginawa sa hindi kumpletong cleavage sa pamamagitan proteases na nauugnay sa ang ibabaw lamad ng monocytes-macrophages. Ang kasunod na pagsasama-sama ng AA protein sa amyloid fibrils ay nangyayari rin sa ibabaw ng mga macrophage na may activating effect ng membrane enzymes. Ang pagpapapanatag ng amyloid fibril at isang matalim pagbawas sa solubility ng macromolecular complex na ito ay higit sa lahat dahil sa pagdagdag ng P component at pakikipag-ugnayan sa polysaccharide interstitium.

Sa AA-amyloidosis, ang amyloid ay matatagpuan sa iba't ibang bahagi ng katawan: mga bato, atay, pali, adrenal glandula, gastrointestinal tract. Gayunpaman, ang klinikal na larawan at pagbabala ay tinutukoy ng pinsala sa bato.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidosis

Sa pamamagitan ng AL-amyloidosis mga pangunahing (idiopathic) amyloidosis, at amyloidosis na kaugnay sa maramihang myeloma, kung saan siya develops sa 7-10% ng mga pasyente. Ayon sa modernong konsepto, ang pangunahing AL-amyloidosis at myeloma (parehong nauugnay sa amyloidosis, at hindi isinama sa ito) ay isinasaalang-alang sa ang balangkas ng isang solong B-lymphocytic dyscrasias - paglaganap ng abnormal na panggagaya ng mga cell plasma o B mga cell sa utak ng buto na may labis na monoclonal immunoglobulin production , na may amyloidogenicity. Precursor protina na may amyloidosis AL-monoclonal isaalang-alang ang light chain immunoglobulins, na kung saan ay mula sa pangalan pagpapaikli L, kung saan kapag ang pangunahing ilaw chain amyloidosis AA-type ang 3 makalibo pa sa dami sa uri, hindi tulad ng maramihang myeloma, nailalarawan sa pamamagitan ng ang kadakilaan ng mga light chain ng k-type. Ang AL-amyloid formation ay ng malaking kahalagahan na paglabag proteolysis light chain upang bumuo ng polypeptide fragment na may kakayahang pagsasama-sama.

Ang AL-amyloidosis ay isang pangkalahatan na proseso na may pangunahing sugat sa puso, bato, gastrointestinal tract, nervous system at balat.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidosis

Ang ATTR-amyloidosis ay nabibilang sa pamilya amyloid polyneuropathy, na minana ng autosomal na dominanteng uri, at systemic na amyloidosis na senile. Precursor protina sa form na ito ay transthyretin amyloidosis - prealbumin component molecules na-synthesize sa pamamagitan ng atay at gumaganap ang pag-andar ng thyroxine transport protina.

Ito ay natagpuan na ang minanang pag-Attr-amyloidosis ay isang resulta ng mga mutasyon sa gene encoding transthyretin, na nagreresulta sa isang amino acid pagbabago sa TTR Molekyul. Mayroong ilang mga uri ng namamana amyloid neuropathy: Portuges, Suweko, Hapon, at ilang iba pa. Sa pinaka-madalas na mga variant ng pamilya (Portuguese) sa ika-30 na posisyon mula sa N-dulo ng Molekyul transthyretin methionine ay substituted sa pamamagitan ng valine, na kung saan ay nagdaragdag ng precursor protina at amyloidogenic pinapadali nito polimerisiyesyon sa amyloid fibrils. Maraming mga variant ng transthyretin ang kilala, na nagpapaliwanag ng iba't ibang mga klinikal na anyo ng hereditary neuropathy.

Sa clinically, ang sakit na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng progresibong paligid at hindi aktibo na neuropathy, na sinamahan ng pinsala sa puso, bato at iba pang mga organo na may iba't ibang degree.

Ang systemic senile amyloidosis ay bubuo pagkatapos ng 70 taon bilang isang resulta ng mga pagbabago na conformational na may kaugnayan sa edad sa normal transthyretin, tila, pinahuhusay ang amyloidogenicity nito. Ang mga target na organo ng senile amyloidosis ay ang puso, mga sisidlan ng utak at aorta.

[22], [23], [24]

Iba pang mga anyo ng amyloidosis

Kasama rin sa mga porma ng amyloidosis ng pamilya ang mas bihirang AGel, AFib, ALys, kung saan ang mutant forms ng gelsoline, fibrinogen, lysozyme ay ayon sa amyloidogenic.

Sa pamamagitan ng mga paraan ng amyloidosis sinusunod nangingibabaw bato paglahok, ngunit para sa gelsolinovogo amyloidosis nailalarawan sa pamamagitan ng kumbinasyon na may mesh nephropathy corneal distropia at paligid neuropasiya (lalo na nakakaapekto sa cranial nerbiyos).

Sa kasalukuyan, higit sa 20 amyloidogenic progenitor proteins at, ayon dito, ang mga clinical forms ng amyloidosis ay kilala. Kaya, AP-amyloid ay ang morphological batayan ng Alzheimer sakit, AIAPP-amyloid - diabetes type 2, gayunpaman, para sa mga form na ito ng amyloidosis ay sakit sa bato ay karaniwang ay hindi magkaroon ng makabuluhang klinikal na halaga.

AP ₂ M-amyloidosis (na nauugnay sa talamak na hemodialysis) ay napakahalaga sa nephrological practice. Precursor protina sa anyo ng amyloidosis, beta ₂ -microglobulin, normal naroroon sa dugo, ihi, spinal at synovial likido. Sa normal na function ng bato, ang konsentrasyon sa dugo ay 1-2 mg / l. Ang protina na ito ay sinala sa glomerulus ng mga bato at pinalitan ng metabolismo pagkatapos ng reabsorption sa proximal tubules. Sa mga pasyente na may talamak na kabiguan ng bato ang konsentrasyon ng beta ₂ -microglobulin sa pagtaas ng dugo, sang-ayon sa nilalaman ng creatinine, ngunit ang maximum na mga halaga (sa 20-70 beses na mas mataas kaysa sa normal), ito ay umaabot ng ilang taon ng regular na hemodialysis. Dahil ang beta ₂ microglobulin ay hindi inalis sa panahon ng pamamaraan, may mga kinakailangan para sa pagpapaunlad ng amyloidosis pagkatapos ng 7 taon ng paggamot o higit pa. Sa mga pasyente na mas matanda kaysa sa 60 taon na dialyzed amyloidosis ay nagiging mas mabilis. Bilang karagdagan sa mataas na konsentrasyon ng prekursor protina sa pathogenesis ng dialyzed amyloidosis, iba pang mga kadahilanan ay may isang mahalagang papel. Amyloidogenic beta ₂ microglobulin pagtaas mula sa hindi kumpletong proteolysis nauugnay sa pagkilos ng cytokines (interleukin-1 at -6, TNF-a), na ang mga produkto pasiglahin monocytes bahagi dialysate at isang dialysis lamad. Ito ay natagpuan na ang beta ₂ microglobulin ay may mataas na aktibidad ng collagen na nagbubuklod, habang ang pagtaas ng konsentrasyon nito sa pagtaas ng dugo. Bilang karagdagan, ipinapakita nito ang pagkakahawig ng beta ₂ -microglobulin na cartilage glycosaminoglycans, na maaaring ipaliwanag ang mga katig mga salaysay ng amyloid fibrils sa articular tisiyu. Sa ganitong uri ng amyloidosis, napinsala sa mga buto at periarticular tissues, bihira sa mga sisidlan.

Pag-uuri ng amyloidosis

Hanggang kamakailan lamang, ang pangkaraniwang tinatanggap na pag-uuri ng amyloidosis ay batay sa pagkakaroon ng sakit na sanhi nito. Pagkatapos na ito ay pinapakita na ang heterogeneity dahil sa ang iba't-ibang mga suwero amyloid pasimula protina, at may isang relasyon ng klinikal na mga form ng sakit sa mga uri ng mga protina ay itinatag amyloidosis-uuri batay sa anumang uri ng biochemical precursor protina.

Amyloid protina	Protein precursor	Klinikal na anyo ng amyloidosis
AA	SAA-protein	Pangalawang amyloidosis sa mga talamak na nagpapaalab na sakit, kabilang ang panaka-nakang sakit at McLean Wells syndrome
AL	Lambda, sa mga light chains ng immunoglobulins	Ang Amyloidosis sa plasma cell dyscrasia ay idiopathic, na may myeloma disease at Waldenstrom macroglobulinemia
ATTR	Transthyretin	Mga porma ng pamilya ng polyneuropathic, cardiopathic at iba pang amyloidosis, systemic senile amyloidosis
Abeta2M	Beta 2- Microglobulin	Dialysis amyloidosis
AGel	Gelsolin	Finnish pamilya amyloid polyneuropathy
View ng artikulo AApoAI	apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropathy (uri III, ayon kay van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nephropathy
Abe	Beta-Protina	Alzheimer's disease, Down's syndrome, namamanaang hemorrhages sa utak na may amyloidosis (Holland)
APrpscr	Prion protina	Sakit ng Creutzfeldt-Jakob sakit ng Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atrial natriuretic factor	Isolated amyloidosis ng atria
AIAPP	Amilin	Isolated amyloidosis sa islets ng Langerhans na may type 2 diabetes, insulin-number
ACAL	Procalcitonin	May medullary thyroid cancer
ACys	Cystatin C	Mga namamana ng dugo sa utak na may amyloidosis (Iceland)

Ayon sa kasalukuyang pag-uuri ng lahat ng uri ng amyloidosis ay dinaglat, kung saan ang unang titik A ang ibig sabihin ay "amyloidosis" at sa ibang pagkakataon - dinaglat na pangalan ng pangunahing fibrillar protina amyloid A - amyloid protina A, L - light chain immunoglobulins, ng TTR - transthyretin, P2M - beta2- microglobulin at iba pa. Mula sa isang clinical pananaw ito ay marapat na maglaan ng systemic o pangkalahatan at lokal na mga paraan ng amyloidosis. Kabilang sa mga pangunahing systemic form itinuturing AA, AL, Attr at Abeta ₂ M-amyloidosis.

[25], [26], [27], [28]