Pathogenesis ng tuberculosis

Ang pag-unlad ng pamamaga ng tubercular ay nakasalalay sa reaktibiti ng katawan at estado ng mga pwersang proteksiyon nito, ang pagkasira ng mycobacteria tuberculosis at ang tagal ng kanilang pagtitiyaga sa mga baga. Ang impluwensiya ng mga iba't ibang mga kadahilanan ng impeksiyon ay maaaring maiugnay sa iba't ibang uri ng tissue at cellular reaksyon ng respiratory department, kung saan tiyak na pagbabago ay pinagsama sa mga di-tiyak, isang paraan o sa iba pang makakaapekto sa manipestasyon at kinalabasan ng ang pangunahing proseso.

Ang bawat yugto ay isang komplikadong istruktura pagbabago ng ayos ng mga iba't-ibang mga sistema ng katawan at mga organo ng hininga, ay sinamahan ng malalim na pagbabago sa metabolic proseso, ang intensity ng metabolic reaksyon sa paghinga departamento, masasalamin sa morphofunctional estado nito cellular at di-cellular elemento. Mahalagang pag-aralan ang pinakamaagang mekanismo ng pagpapaunlad ng pamamaga ng tuberkulosis na itinatag sa mga nakaraang taon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mga kaguluhan ng microcirculation at kondisyon ng barrier ng air-blood

Mayroon isang araw pagkatapos ugat iniksyon ng Mycobacterium tuberculosis sa baga ng mga Mice may mga katangian ang mga pagbabago sa microvasculature: Pagpapalawak ng mga profile ay maaaring obserbahan vascular maliliit na ugat network sladzhirovanie erythrocytes parietal lokasyon polymorphonuclear leukocytes. Electron-microscopic analysis ng endothelial lining ng capillaries sa baga sinusunod activation lyuminarnoy cell ibabaw, intracellular edema sintomas ng kaguluhan micropinocytic vesicles at ang kanilang pagsama-sama sa mga malalaking vacuoles. Land edematous, napaliwanagan endothelial saytoplasm ay naglalagay parusoobraznye protrusions binuo na kung saan ay nag-iiba mula sa halaga at laki ng microvessels. Sa ilang mga kaso, delamination na-obserbahan nang lokal sa kanilang mga cytoplasmic proseso upang maging saligan layer, pampalapot ang huli at larga.

Anuman ang ruta ng pangangasiwa ng Mycobacterium tuberculosis sa lahat ng mga eksperimento na modelo sa unang 3-5 araw sinusunod pagtaas sa dugo barrier pagkamatagusin, bilang ebedensya sa pamamagitan ng ang akumulasyon ng mga likido sa interstitium, intracellular edema unlad hindi lamang endothelial ngunit din alveolocytes type 1 (A1). Mga pagbabagong nakakaapekto sa kanilang cytoplasmic proseso kung saan may mga bahagi ng napaliwanagan, edematous cytoplasm na may kakayahang pag-umbok intraalveolar space.

Sa larangan ng Mycobacterium tuberculosis at kalahatan ng pneumonic foci pagbuo ng pangunahing Pinagsasama-sama granulomatous mononuclear at polymorphonuclear leukocytes A1 tinutukoy na may lubhang thickened, minsan nawasak cytoplasmic proseso, ang isang hubad na bahagi ng basal lamad. Sa maraming alveolocytes type 2 (A2), pamamaga ng apikal microvilli. Hindi pantay na paglawak ng mitochondria at cytoplasmic network profiles. Hyperhydration alveolar epithelial sites sinamahan ng ang paglabas ng likido, plasma protina at cellular elemento sa nagpapasiklab vnutrial-veolyarnoe space.

Ang mga modernong pag-aaral ng microcirculation ay naging posible upang maitatag ang nangungunang papel na ginagampanan ng sistema ng vascular sa pagbuo ng mga unang yugto ng pamamaga. Pinagana ng mga cytokine, ang endothelium ay naglalabas ng biologically active substance - malagkit na mga molecule (selectin integrins). Iba't-ibang mga mediators (arachidonic acid metabolites), at paglago kadahilanan, oxygen radicals, nitrogen oxide, at iba pa, upang matiyak na pakikipag-ugnayan sa pagitan ng endothelium at polymorphonuclear leukocytes pati na rin sa pagitan ng iba pang mga cellular elemento ng pamamaga. Ito ay itinatag na ang L-selectin mediates ang tinatawag na "rolling neutrophil" epekto. Ay ang unang yugto ng pagdirikit ng mga selulang ito sa endothelium. Ang isa pang uri selectin - P-selectin - pagkatapos ng pagkakalantad ng endothelial cell histamine o oxygen metabolite ay translocated hanggang sa ibabaw niyaon, na gagabay sa pagdirikit ng neutrophils. Ang E-selectin ay napansin din sa ibabaw ng mga selula ng cell-activate na endothelial; siya ay kasangkot sa proseso ng endothelium pakikipag-ugnayan ng postcapillary venules sa T-lymphocytes.

Cytokines. Mono-at inilalaan polynuclears maging sanhi ng ang restructuring ng cytoskeleton ng endothelial cell, na nagreresulta sa ang kanilang mga pagbabawas at dagdagan ang maliliit na ugat pagkamatagusin. Kaugnay nito, ang pagpasa-polymorph noyadernyh leukocytes sa pamamagitan ng mga pader ng daluyan ng dugo ito maaaring sinamahan ng pinsala at nadagdagan pagkamatagusin sa tuluy-tuloy at plasma protina at mga pagbabago sa komposisyon o sa aktibidad ng pagdirikit molecules resulta sa pinahusay na migration ng monocytes at lymphocytes, na nagbibigay ng karagdagang pag-unlad ng nagpapasiklab tugon. Umuusbong sa mga organ ng respiratoryo bilang tugon sa pagpapakilala ng mycobacterium tuberculosis, nakakaapekto ito sa lahat ng mga istraktura ng departamento ng paghinga.

Sa panahon ng pagbuo at pagkahinog ng mga tubercle granules, i.e. Sa ikalawang yugto ng pagpapaunlad ng isang tiyak na proseso, ang mga kaguluhan sa istraktura ng interalveolar septa ay lumalaki. Edema, paglaganap ng cell at fibrillogenesis sa interstitium ay makabuluhang baguhin ang morphofunctional na estado ng epithelium ng paghinga, lalo na malapit sa foci ng nagpapasiklab na reaksyon. Ang mga paglabag sa mga kondisyon ng microenvironment at mga mahahalagang function ng mga alveolocyte ay nakakaapekto sa nakakaapekto sa pagganap na kalagayan ng airgematic barrier at ang gas exchange ng mga baga.

Kasama ang mga nabanggit na pagbabago mezhalveolyarnyh partitions sa edema lugar maakit ang pansin ipinahayag mapanirang mga pagbabago sa mga selula epithelium, na kung saan ay maaaring traced sa kanyang mumunti haba. Nakakaapekto ang mga ito sa parehong uri ng alveolocyte at may isang direksyon - ang pamamaga ng intracellular organelles, na humahantong sa pagkagambala sa pag-andar, at pagkatapos ay sa cell death. Mga fragment ng mga nawasak na alveolocyte. Kabilang ang A2, ay maaaring makita sa mga intra-alveolar na nilalaman. Narito isagawa macrophage elemento polymorphonuclear leukocytes, pati na rin ang isang makabuluhang halaga ng pulang selula ng dugo at eosinophils, na sumasalamin sa isang mataas na pagkamatagusin ng maliliit na ugat network. Kabilang sa mga nasirang selula ang tumutukoy sa mga filament ng fibrin at kanilang mga conglomerate.

Sa alveoli, pinapanatili hangin, maaari mo ring makita ang mga palatandaan ng pamamaga ng tissue at cell istruktura mezhalveolyarnyh partitions. Higit pa rito, sa ibabaw ng selula epithelial mangyari puzyreobrazovaniya proseso na sumasalamin sa unang yugto ng barrier marawal na kalagayan ng dugo at "pagbaha" ng mga alveoli. Sa huling yugto ng tibi pamamaga obserbahan ng isang progresibong pagtaas sa degenerative at mapanirang mga pagbabago sa istruktura bahagi ng terminal bahagi ng baga, lalo na sa mga lugar ng baga parenkayma karatig caseous necrotic foci o foci ng tuberculosis pulmonya. Ang mga disturbance ng microcirculatory channel ay laganap.

Transcapillary daanan ng dugo plasma protina facilitates madaling pagpapakilala sa interstitium ng nagpapalipat-lipat immune complexes (CIC) upang mapadali ang pag-deploy sa loob nito ang parehong immunological at sekundaryong immunopathological reaksyon. Ang papel na ginagampanan ng huli sa pathogenesis ng tuberculosis ay napatunayan na, at ito ay dahil sa intrapulmonary na pagtitiwalag ng CEC. Isang depekto sa sistema ng phagocyte, isang kawalan ng timbang sa produksyon ng mga cytokines. Pagsasaayos ng intercellular interaction.

Ang lugar ng baga parenkayma air ay nabawasan sa isang 30% cut-off na lugar, ang mga seksyon kahaliling na may zones ipinahayag intraalveolar edema, atelectasis at distelektaza, emphysematous paglawak ng alveoli. Sa kabila ng progresibong katangian ng untreated tibi pamamaga, may mga nauukol na bayad at nagbabagong-buhay proseso sa libreng upuan ng baga parenkayma. Ayon sa aming pananaliksik, sa perifocal pamamaga ng functional aktibidad ng A2 zone ay higit sa lahat naglalayong pagpapanatili ng integridad ng ang may selula epithelium, sa pagpapanumbalik ng populasyon A1, ang pinaka-sensitibo sa ang pagkilos ng tisis proseso kadahilanan. A2 katunayan lumahok sa pagbabagong-buhay proseso bilang isang pinagmumulan ng cellular paghinga epithelium ay malawak na kinikilala ngayon. Sa malinaw na pagtaas A2 proliferative aktibidad sa mga zones na inilalantad 6-10 nagpapahiwatig katabing batang alveolocytes - "bato paglago" nagkakaroon ng parehong core istraktura well binuo, malaki nilalaman sa saytoplasm at mitochondria polyribosomes maliit na bilang ng nag-aalis granules. Kung minsan sa mga selula na ito maaari mong makita ang mga figure ng mitosis. Kasabay nito, ang mga intermediate-type alveolocytes, na sumasalamin sa pagbabago ng A2 sa A1, ay napakabihirang. Ang pagpapanatili ng isang gas exchange organ function ay nangyayari dahil sa ang hypertrophy ng alveolar A2 pagbuo at pagbabago ng paglago punto A1 sa remote na lugar ng baga parenkayma. Dito, sinusunod ang mga senyales ng ultrastructural ng aktibong lihim na function ng A2.

Ang mga data na ito ay may kaugnayan sa mga resulta ng pagsusuri ng mikroskopyo ng elektron ng alveolar epithelium sa operating na materyal. Sa mga pasyente na may healing ng foci ng tuberculosis infection, ang mga istraktura ng adenomatous ay nabuo, na katulad ng mga kurso ng alveolar. Ang mga cell na may lining na ito ay may isang ultrastructure ng A2, na nagpapanatili ng mga single granules. Ito ay katangian na ang pagbabago ng A2 sa A1 ay hindi nangyayari (walang mga alveolocyte ng intermediate type ang napansin), na hindi pinapayagan na iugnay ang mga istrukturang ito sa bagong nabuo na alveoli, ayon sa ilang mga may-akda.

Recovery proseso ng paghinga epithelium, pagbuo alveolocytes transition na-obserbahan lamang sa mas malayong baga parenkayma, na tukuyin ang nodular growths alveolocytes kaukulang "paglago sa bato." Dito, ang pangunahing pag-andar ng gas exchange ng baga ay natanto, ang mga cell ng air-blood barrier ay may mahusay na binuo ultrastructure na may malaking bilang ng mga micropinocytosis vesicle.

Ang pag-aaral ng mga iba't-ibang mga modelo ng tibi pamamaga ay nagpakita na ang pag-unlad sa liwanag ng tukoy na pamamaga na kaugnay hindi lamang sa ilang mga mapanirang mga pagbabago ng respiratory department direkta sa sentro ng impeksyon, ngunit ito ay nakakaapekto sa lahat ng baga parenkayma, kung saan may mga palatandaan ng microcirculation karamdaman. Pagtaas ng pagkamatagusin ng mga daluyan ng dugo ng interalveolar septa. Gamit ang paglala ng nagpapasiklab proseso, edema phenomenon ay ang pagtaas, na kung saan ay masasalamin sa alveolocytes kondisyon, lalo na ang A1. Ang mga lumens ng maraming mga alveoli ay bahagyang o ganap na puno ng fluid at cellular elemento ng pamamaga. Hypoxia at fibrotic pagbabago interalveolar septa gas exchange na nakalarawan sa dugo barrier function na humantong sa paghinga kabiguan at kamatayan ng mga pang-eksperimentong mga hayop.

[7], [8], [9], [10]

Ang papel na ginagampanan ng macrophages ng mga baga

Lung Macrophages ay isang solong bahagi para sa lahat ng mga sistema ng katawan mononuclear phagocytes nagmula sa utak ng buto cell pluripotent stem. Kapag naghahati ng isang stem cell, ang mga monocyte precursor, monoblast at promonocytes, ay ginawa. Ang mga monocytes ay lumaganap sa dugo at bahagyang lumabas sa interstitial tissue ng mga baga, kung saan maaaring hindi sila aktibo nang ilang panahon. Sa pagkakaroon ng inducers ng pagkita ng kaibhan sila ay aktibo, lumipat sa ibabaw ng paghinga at bronchial epithelium, na pumasa sa pamamagitan ng ilang mga yugto ng pagkahinog, at naging, ayon sa pagkakabanggit, sa may selula macrophages at bronchial. Ang pangunahing pag-andar ng mga selula na ito ay ang pag-absorb ng function, na may kaugnayan sa kanilang kakayahang mag-phagocytosis ng isang banyagang materyal. Ang pagiging isa sa mga kadahilanan ng likas na paglaban ng katawan, pinoprotektahan nila ang mga rehiyon ng baga na unang nakikipag-ugnayan sa mga mikrobyo at abiogenic agent, i.e. Mapanatili ang sterility ng epithelial lining ng mga baga sa buong buong haba nito. Karamihan sa mga banyagang materyal, pati na rin ang mga fragment ng nawasak bahagi cell malaki-laking ganap na digested matapos banghay fagosomnoy macrophage vacuole (necrophagia, hemosiderophages) na may lysosomes naglalaman proteolytic enzymes. Para baga macrophages ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na nilalaman ng acid phosphatase, non-tiyak esterase, cathepsin, phospholipase A2, at Krebs cycle enzymes, lalo succinate. Kasabay nito, alam natin na ang isang bilang ng mga pathogens ng mga nakakahawang sakit, kapansin-pansin M. Tuberculosis, maaari katagal nanatili pa rin sa cytoplasma ng may selula macrophages, dahil mayroon silang mataas na lumalaban cell pader, tutol ang pagkilos ng lysosomal enzymes. Sa mga eksperimento modelo, sa untreated hayop, sa kabila ng malinaw pag-activate ng acid phosphatase at iba pang hydrolases sa cytoplasma ng may selula macrophages namamahala obserbahan ang ilang proliferative aktibidad ng Mycobacterium tuberculosis at maliliit na kumpol ng bituin agent kolonievidnyh.

Ang mababang aktibidad ng microbicidal ng mga macrophage sa baga ay nauugnay sa mga organospecific na katangian ng phagocytes, dahil ang mga ito ay gumagana sa isang medium na may mataas na nilalaman ng oxygen. Enerhiya proseso sa kanilang cytoplasm suportado higit sa lahat dahil sa oxidative phosphorylation lipoprotein catabolism isa ay konektado sa isa sa mga pangunahing pag-andar ng mga cell na ito na nakapaloob sa baga surfactant. Ang pagkuha ng enerhiya, ang lokalisasyon ng mga prosesong oxidative ay nakakaapekto sa sistema ng mitochondrial, ang pag-unlad na tumutukoy sa functional state ng phagocyte. Narito naisalokal superoxide dismutase - antioxidant enzymes catalyzing ang dismutation ng kamiseta oxygen na ginawa sa panahon ng pagpasa ng mga electron ng paghinga chain. Ito ay radically distinguishes macrophages mula sa mga baga mula sa polymorphonuclear leukocytes, na tumanggap ng oxygen at bioenergy higit sa lahat dahil sa glycolysis. Sa huli kaso ang substrate direkta cleavage nangyayari sa cytosol at ginawang aktibo oksiheno at binuo gamit myeloperoxidase hydrogen peroxide bumubuo ng isang malaking potensyal na bactericidal epekto sa bakterya.

Mababang biocidal baga macrophages ay makikita bilang isang uri ng pagbabayad para sa pagbagay sa paggana ng aerobic mga kondisyon. Malinaw, kung gayon, paglaban sa tuberculosis mycobacteria ay isinasagawa kasama ang polymorphonuclear leukocytes at monocytes exudate (tinatawag din na macrophage pamamaga). Pathogenetically mahalaga na hindi lahat ng baga macrophages, seized Mycobacterium tuberculosis, ay inalis mula sa baga surfactant at isang naaanod na ng bronchial secretions - ilan sa mga ito na binuo sa interstices, iyon ay ang panimulang punto para sa pagbuo ng mga kumpol katangi-cell - granuloma.

Ang pagkuha sa interstitium, mayaman sa mga daluyan ng dugo, ang mga macrophage ng mga baga na may hindi kumpletong phagocytosis ay nagsisimulang makagawa ng mga nagpapaalab na cytokine. Pag-activate ng katabing endothelium. Sa mga lamad ng huli, ang pagpapahayag ng mga immunoglobulin ay nagdaragdag, sa tulong ng pagpili ng pagdirikit ng mga monocytes. Ang pag-iwan ng vascular bed, ang mga selula ay binago sa mga macrophage ng exudate, na gumagawa ng mga nagpapakalat na mediator, na nakakaakit hindi lamang mono-ngunit din polynuclears sa focus.

Sa sabay-sabay, ang signal para sa pagpapaunlad ng granulomatous reaction ay mula sa sensitized T-lymphocytes, ang mga effectors ng hypersensitivity ng delayed type, Kabilang sa mga lymphocytes. Kung saan nagsisimula ang mga selula na ito, ang kadahilanan na pumipigil sa paglilipat ng mga monocytes, at IL-2, ay napakahalaga para sa granulomeogenesis. Pinapabilis nila ang pagdagsa at ayusin ang mga monocytes sa pokus ng impeksyon, ayusin ang kanilang pagbabago sa phagocytic, secreting at antigen na nagpapakita ng mga macrophage.

Kinakailangan na bigyang-diin iyan. Ang pagiging cellular pagtatanggol mekanismo ng respiratory system mula sa baon ng mga pathogen, granulomatous reaksyon sa sakit na tuyo baga pamamaga sa huli ay sumasalamin sa kabiguan ng mononuclear phagocytes sa paglaban sa Mycobacterium tuberculosis. Samakatuwid, macrophages kailangan palagiang ilaganap (taasan ang bilang ng populasyon) at ang pagkakaiba sa mas malaki phagocytes (upang mapabuti ang kalidad proteoliea). Ano ang mga higanteng selula gaya ng mga banyagang katawan. Ang phagosomes huling sa ilalim ng isang elektron mikroskopyo, maaari mong makita hindi lamang ang Mycobacterium tuberculosis, ngunit din malaking apoptotic cells at fragments ng nawasak polymorphonuclear leukocytes. Kasabay ultrastructural mga palatandaan ng proteolytic aktibidad (na antas ng pag-unlad ng lysosomal patakaran ng pamahalaan) sa mga phagocytes bawat yunit ng lugar ng saytoplasm ay hindi makabuluhang naiiba mula sa mga single-core. Kaugnay nito, sa baga macrophages ay patuloy na naaakit sa sentro polymorphonuclear leukocytes, na kung saan ay may isang mas mataas na biocidal. Huling activation ay sinamahan ng release sa ekstraselyular na kapaligiran at isang makabuluhang bilang ng hydrolases oxidants, na humahantong sa paghiwalay ng tissue. Pagbubuo ng mga kaso ng masa sa gitna ng focus.

Ang pinaka binibigkas metabolic abnormalities sinusunod sa mga pasyente na may kakaunti progresibong porma ng baga tuberculosis, na nagaganap may isang pamamayani ng exudative at may kaya sa pagbago nagpapasiklab tugon, na may higit sa progresibong paraan ng baga tuberculosis ay nailalarawan, bilang isang panuntunan, ipinahayag T cell immunosuppression. Pagsugpo ng T cell kaligtasan sa sakit, malubhang lymphopenia humantong sa pagkaputol ng mga pakikipag-ugnayan cell-cell, pagsugpo ng granulomatous reaksyon.

Ang kakulangan ng mga aktibong monocytes at lymphocytes, na sinamahan ng kanilang kakulangan sa morpho-functional, ay maaaring maging resulta ng mas mataas na apoptosis. Ang kawalan ng timbang ng mga cytokine na nangyayari sa mga ganitong kaso ay maaaring magsilbing marker ng depekto sa immune system. Ang proseso ng apoptosis ay katangian morphological tampok: paghalay ng chromatin sa nuclear lamad, nucleolus agnas, pagbuo ng mga cell fragment (apoptotic katawan) at ang kanilang mga phagocytosis pamamagitan ng macrophages.

Gamit ang mga tampok ng gumagana sa baga macrophages ay nauugnay hindi lamang sa kanilang kakayahang phagocytosis, ngunit din sa pag-unlad ng isang malaking bilang ng mga cytokines na kinakailangan para sa activation at regulasyon ng maraming ekstraselyular reaksyon at mga proseso na nagaganap sa apuyan ng tibi pamamaga. Sa kanilang tulong natupad autoregulation update at pagkita ng kaibhan ng mononuclear cell, mga pakikipag-ugnayan ng cell-cell ay itinayo sa isang tiyak na proseso at pagbabagong-buhay.

Ang pangkalahatang tagapamagitan ng intercellular interaction ay IL-1, ang target na kung saan ay mga lymphocytes, polymorphonuclear leukocytes, fibroblasts. Endotheliocytes at iba pang mga cellular na elemento. Sa kasong ito, ang pagpapagana ng lung macrophages ay itinayo sa mga prinsipyo ng self-regulation, kapag ang parehong cell ay hindi nakakasiguro sa mga regulator ng mga proseso ng extracellular, kundi mga inhibitor na nagbabawal sa kanilang pagkilos. Ang mga macrophage ng sekretarya sa kanilang ultrastructural na organisasyon ay naiiba mula sa phagocytic. Bihira ang mga ito na naglalaman ng phagosome vacuoles at pangalawang lysosomes, ngunit mayroon silang isang binuo vesicular patakaran ng pamahalaan at iba pang mga ultrastructural palatandaan ng pagtatago. Lalo na rin ang mga ito ay ipinahayag sa mga cell na epithelioid, na nabibilang sa hyperactive secretory macrophages.

Ang ilang mga yugto ng pagkita ng kaibahan ng mga macrophages ng baga ay maaaring malinaw na masubaybayan sa ilalim ng liwanag at lalo na ang elektron mikroskopyo sa materyal ng bronchoalveolar lavage. Depende sa istruktura ng organisasyon ng nucleus at saytoplasm kasama ng mga ito tukuyin ang mga batang, non-activate at biosynthesized mononuk-Leary, pati na rin ang mature at phagocytic macrophages secreting. Ang mga batang di-aktibo na selula (15-18 microns ang lapad) ay kadalasang bumubuo ng halos 1/5 ng lahat ng mga elemento ng macrophage. Mayroon silang isang bilog na nucleus na may makinis na mga contour: ang cytoplasm ay mahina basophilic, walang naglalaman ng anumang mga inclusions. Sa ilalim ng mikroskopyo ng elektron sa mga selulang ito, ang mga bihirang profile ng cytoplasmic network at mitochondria, maraming maliit na lysosome-like granules, at libreng ribosomes ang nakikita.

Na-activate, ang mga biosynthetic macrophage ay may mas malaking laki (18-25 microns ang lapad), ang nucleus ay nagkakaiba sa kulot na mga contour at isang natatanging nucleolus. Mayroon silang isang basophilic cytoplasm, na naglalaman ng mga mahuhusay na tubules ng granular cytoplasmic network at maraming polysomes. Ang mga elemento ng lamellar complex ay nakita nang sabay-sabay sa dalawa o tatlong zone, kung saan ang mga pangunahing lysosome ay nakakakuha. Ang pangalawang lysosomes ay kinakatawan ng iisang inclusions; Ang mga Phagosomes ay bihirang napansin, na nagpapakita ng pagiging handa ng cell sa phagocytic function.

Lapad ng mature macrophages ilaw ay nag-iiba sa loob ng isang malawak na hanay (30-55 microns), depende sa aktibidad at functional orientation cells. Ang pinakamalaking sukat ay katangian ng macrophages na may maliwanag istruktura tampok ng phagocytosis. Ang ibabaw ng mga cell na ito ay bumubuo ng maraming mga mikrovyrosty at mahabang pseudopods pseudopods. Oval o pabilog core madalas ay acentric, ay may kulot na contours. Ang isang makabuluhang halaga ng letse chromatin ay namamalagi na malapit sa nuclear lamad, nucleolus maliit (1-1.2 microns). Sa cytoplasma ay natutukoy sa pamamagitan ng pagsasama ng maikling tubules butil-butil na cytoplasmic network, tangke at mga vacuole plate kumplikado, libreng ribosome. Ang mga selula ay naglalaman ng isang malaki halaga ng mitochondria, pangunahing (0.5-1 microns) at pangalawa (1.2-2 microns), lysosomes, at differing sa laki at bilang fagosomnye vacuoles. Ang huli ay naglalaman ng fragment ng nawasak elemento cell at Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamellar inclusions phospholipid kalikasan ( "fosfolipofagi") at / o granules ng neutral taba ( "lipofagi"), dust particle, tabako alkitran, kaolin ( "coniophage "," Smoker macrophages ").

Sa pagkakaroon ng isang permanenteng bagay ng phagocytosis, ang mga multinucleated macrophage (higit sa 70 μm ang lapad) ay lumilitaw na may lima o higit na nuclei. Ang karaniwang mga selula ng mga banyagang katawan - ang huling yugto ng pagkita ng kaibahan ng macrophage na may phagocytic function - ay natutukoy sa granuloma at granulation tissue ng tuberculosis foci. Ang mga macrophage ng baga na may binibigkas na aktibidad na pang-imburnal (25-40 microns ang lapad) ay karaniwang walang tipikal na pseudopodia. Ang likas na katangian ng ibabaw ay maihahambing sa maayos na kalupkop. Nabuo sa pamamagitan ng maraming, relatibong maikling micro-growths. Ang isang bilugan o bilog na core ay naglalaman ng isang maliit na halaga ng condensed chromatin, isang malinaw na malaking nucleolus (1.5-2 μm). Ang Transparent cytoplasm ay halos hindi naglalaman ng malalaking pagsasama. Maikling ducts butil-butil na cytoplasmic network kinakatawan ng solong profile, habang ang mahusay na binuo hanay ng mga elemento plate - maraming vacuoles at vesicles sa isang elektron-transparent o osmiophil mga nilalaman. Ang parehong mga istraktura ay nakita sa ektoplasma, kung saan sila ay direktang pagsasama sa plasmolemma. Kahit na sa mga naninigarilyo na may karanasan, kung saan ang lahat ng mga phagocytic cell ay naglalaman ng mga katangian ng mga inklusyon ng tar na tabako. Ang mga lihim na macrophage ay may isang maliit na bilang ng mga pangalawang lysosomes at nag-iisang phagasm-tulad ng formations, i.e. Halos hindi sumipsip ng dayuhang materyal. Ang mga macrophage na may ultrastructural na palatandaan ng aktibidad na pang-imburnal sa ilalim ng normal na kondisyon ay hindi hihigit sa 4-8% sa broncho-alveolar lavage. Dahil ang pag-andar ng mga cell na ito ay nauugnay sa metabolismo, synthesis at bitawan sa ekstraselyular daluyan biologically aktibong sangkap set, anumang paglabag mekanismo ng mga tiyak at nonspecific pagtatanggol humantong sa isang pagtaas sa kanilang mga numero, pagbuo ng mga macrophages na may mas mataas na nag-aalis ng mga kakayahan - epithelioid cell. Bumubuo sila symplasts o nagreresulta hindi natapos mitotic division ay transformed sa katangi-multinucleated cells Pirogov-Langhans - pangwakas na pagkita ng kaibhan upang macrophage nag-aalis aktibidad.

Depende sa paglaban ng mga organismo, ang likas na katangian ng pagkilos, ang proseso ng pagbabagong-anyo kondisyon microenvironment phagocytic kapasidad, o antigen-aalis aktibidad ay may sariling mga katangian. Ito ay ipinapakita na ang pagkalkula ng mga kamag-anak na porsyento ng nilalaman sa bronchoalveolar lavage morphofunctional i-type ang macrophages (macrophage kahulugan formula) aid sa pagkakaiba diagnosis ng tuberculosis at iba pang pulmonary granulomatosis, nagbibigay-daan upang suriin ang pagiging epektibo ng mga etiotropic therapy.

Ang ratio ng bilang ng mga aktibong phagocytizing at synthesizing macrophages ng baga ay hindi lamang sumasalamin sa likas na katangian ng reaksyon ng tissue sa tubercular pamamaga zone, ngunit maaaring magsilbi bilang isang tagapagpahiwatig ng aktibidad ng proseso ng pathological. Ang problema ng pagkakumpleto ng phagocytosis sa tuberculosis ay nananatiling may kaugnayan din. Ang mga resulta ng aming pag-aaral ng experimental at clinical material ay nagpapakita na ang kinalabasan ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng phagocytosis at ang causative agent ay depende sa functional state ng macrophage at ang biological properties ng microorganism.

Kondisyon ng sistema ng surfactant

Advances experimental at panteorya mga direksyon sa pag-aaral ng baga surfactant Posible upang bumalangkas ang kasalukuyang pag-unawa ng surfactant ay isang multicomponent system bilang cellular at di-cellular elemento, structural-functional integridad na nagbibigay ng normal na biomechanics ng hininga.

Upang petsa, naipon sa isang tiyak na halaga ng mga natalang materyal, ebedensya hindi lamang sa pamamagitan ng malaki adaptation posibilidad ng sistema ng surfactant sa isang malalim na restructuring ng baga bentilasyon at hemodynamics, ngunit din ipinahayag ang pagiging sensitibo ng mga bahagi nito sa maraming mga kadahilanan nakapanghihina ng loob ng tuberculosis na proseso, ang mga tiyak na katangian ng kung saan ay natukoy sa pamamagitan ng tagal ng pananatili ng pathogen, undulating kurso ng ang proseso , malalim na disturbances ng microcirculatory kama. Ang sinusunod na may mga pagbabago makakaapekto hindi lamang ang pagbuo zone ng foci ng impeksyon, ngunit din remote aktibong operating bahagi ng baga parenkayma. Sa koneksyon na ito, ito ay mahalaga upang suriin ang pagiging kapaki-pakinabang ng morphological at functional na mga bahagi ng iba't-ibang mga surfactant system, i-highlight ang mga ito ay mga pagbabago na maaaring magamit upang mag-diagnose karamdaman ng respiratory function na surfaktantzavisimyh at napapanahong pagwawasto.

Ang pinakamaagang mga palatandaan ng pagkawasak ng baga surfactant ay maaaring sundin sa mga eksperimento modelo gamit ang mga espesyal na pamamaraan ng pag-aayos ng baga. Sa unang yugto ng pag-unlad ng tubercular inflammation sila ay lokal na likas na katangian at ipinahayag pangunahin sa mga lugar ng intraalveolar edema. Sa ilalim ng mikroskopyo ng elektron, posible na obserbahan ang iba't ibang mga yugto ng pagtuklap at pagkasira ng panlabas na film - ang surfactant membrane ng edematous fluid. Ang mga pagbabagong ito ay ganap na nagpapakita ng kanilang sarili sa mga focus ng pamamaga ng tubercular, kung saan ang materyal ng nawawalang surfactant ay malawak na nakikilala sa komposisyon ng mga intra-alveolar na nilalaman.

Minarkahan ang mga pagbabago sa ekstraselyular aporo ng alveoli mangyari sa paglaganap ng iba't-ibang bacterial pneumonia. Sa kasong ito bahagi A2. Lalo na sa perifocal alveoli, ay nagsasagawa ng mga kompensasyon na produksyon ng mga sangkap sa ibabaw na aktibo. Ang isang iba't ibang mga pattern ay sinusunod sa respiratory tract sa pagpapaunlad ng pamamaga ng tuberculosis ay pathogen ay may isang salungat na epekto sa proseso ng intracellular synthesis ng surfactant. Direktang pag-iiniksyon ng Mycobacterium tuberculosis sa baga ng mga aso (mabutas ang dibdib) ay nagpakita na ang pagkagambala ng cytoplasmic profiles network obserbahan sa mitochondria at A2 sa unang 15-30 minuto; Pagkatapos ng ilang oras sa site ng impeksiyon, ang mga alveolocyte ay ganap na nawasak. Ang mabilis na pag-unlad ng isang kakulangan ng surfactants ay humantong sa isang pagbaba sa alveoli at ang mabilis na pagkalat ng proseso ng nagpapasiklab sa nakapalibot na parenkayma. Sa tabi ng mga tahanan ng mga alveoli ay pinangungunahan ng maliit, batang A2 may isang solong maliit na nag-aalis granules o malaking mga cell na may mga palatandaan ng vacuolization ng intracellular istruktura, paminsan-minsan na may ganap na nawasak saytoplasm. Sa mga alveolocytes na ito, kung saan may mga elemento ng cytoplasmic network at lamellar complex, ang mga higanteng osmiophilic plate na katulad ng katawan (OPT) ay ipinahayag. Na nagpapahiwatig ng isang pagka-antala (pagbabawal) pag-alis ng intracellular surfactant sa ibabaw ng alveoli.

Mathematical pagmomolde ng ang nag-aalis ng function ng A2 sa libreng upuan ng baga parenkayma na may mas mataas na functional load ay nagpakita na sa kabila ng isang pagtaas sa mga bulk density at kasaganaan ng mature aalis granules, ang reserve potensyal ng populasyon ay hindi baguhin ang makabuluhang. Ito ay itinatag. Na sa mga kondisyon ng nadagdagan vascular pagkamatagusin, pag-unlad ng hypoxia at fibrotic nagbabago mezhalveolyarnyh partition nabalisa ang balanse ng proseso ng pagtula at ang pagkahinog ng protektadong lugar sa pamamayani ng huli. Pinabilis na pag pagkahinog OPT madalas ay humahantong sa isang pagtaas sa mga nag-aalis granules binubuo ng isang elektron-transparent na substansiya matrix, habang ang mga nilalaman ng osmiophil surfactant materyal na maaaring hindi pansinin; Ang lamellar materyal ng surfactants ay maluwag na nakaimpake, sumasakop lamang ng 1 / 3-1 / 5 ng dami ng sekretong butil. Ang paglabag sa mga unang yugto ng pagtatago ay maaaring ipaliwanag ang paglitaw ng isang makabuluhang bilang ng A2 na may vacuolated OPT. Ang ganitong mga cells karaniwang may ultrastructural mga palatandaan ng marawal na kalagayan (pagpapaputi cytoplasmic matrix, edematous pamamaga ng mitochondria, tubules at lamellar cytoplasmic komplikadong network) na nagsasaad ng pagpapalambing ng intracellular proseso bumuo ng surfactant.

Characteristically, ang pagbabawas ng synthesis ng surfactant sinamahan ng ang hitsura ng phospholipids sa cytoplasmic granules A2 neutral lipids. Sapat na salamin ng lipid metabolismo sa mga apektadong baga tuberculosis pang-eksperimentong mga hayop at ng tao ay ang akumulasyon sa alveoli at materyal Bron-hoalveolyarnogo lavage lipofagov-macrophages (cell foam) ng iba't ibang mga antas ng pagkahinog. Parallel sinusunod ng isang makabuluhang pagtaas sa ang lavage likido nilalaman ng neutral lipids at pagbawas sa ang bahagdan ng kabuuang phospholipids.

Isa sa mga pinakamaagang mga palatandaan ng degradation surfactant sa pang-eksperimentong at klinikal na paghinga tuberculosis ay ang pagkawala ng kanyang kakayahan upang bumuo ng lamad istruktura pag-back materyal. Sa halip, ang ibabaw ng alveoli sa may selula macrophage phagosomes direkta sa bronchoalveolar lavage ng materyal ay maaaring makita kulutin sa bola lamad ( "giant layered bola") nang walang katangi-three-dimensional samahan. Ang lalim ng mga mapanirang pagbabago sa sistema ng surfactant ay ipinahiwatig din ng dalas ng pagtuklas sa flush ng deflated A2. Ang mga data na ito ay may kaugnayan sa mga resulta ng mga biochemical at physico-chemical na pag-aaral ng mga baga surfactant.

Sa pagsasaalang-alang sa lahat ng mga ipinahayag na tampok, upang makilala ang estado ng surfactant system, tatlong degree ng mga paglabag nito ang nakilala: menor, malubha, kalat. Ang huli ay sumasalamin sa isang mas mataas na panganib ng pag-unlad ng surfactant-dependent respiratory failure sa mga pasyente na may advanced destructive forms ng sakit.

Ang mga resulta ng pananaliksik ay nagpapakita na ang mga proseso na nauugnay sa pagtaas ng air-blood barrier permeability ay ang batayan ng mga kaguluhan na lumitaw sa surfactant na sistema ng baga sa tuberculosis:

• pinsala sa surfactant sa ibabaw ng alveolar;
• pagbabago sa metabolismo at pinsala sa A2;
• paglabag sa mga mekanismo ng pag-alis mula sa alveoli ng ginugol na surfactant.

Kasabay nito, itinuturo ng mga pag-aaral na ang pangunahing cytological na mekanismo na sumusuporta sa pagganap na potensyal ng surfactant system sa binagong pamamaga ng tuberculosis ay madaling madagdagan ang bilang ng hypertrophic A2. Higit sa lahat sa isang malayong lugar mula sa tiyak na pokus ng baga parenkayma.

[11], [12], [13], [14], [15]

Mga genetic na aspeto ng pagkamaramdamin sa tuberculosis

Bago natin simulan ang pag-aaral ng kasalukuyang kalagayan ng pananaliksik sa larangan ng mga mekanismo ng antituberculous immunity at immunogenetics ng tuberculosis, itinuturing nating kinakailangang ituring ang ilang mga karaniwang posisyon.

• Una, ang mycobacteria ay kilalang multiply at bumagsak sa mga macrophages. Ang napakakaunting data (at ang mga ito ay kasalungat) ay nagmumungkahi na. Na may ilang mga kadahilanan na maaaring sirain ang mycobacterium extracellularly.
• Pangalawa, walang malakas na katibayan na ang neutrophilic phagocyte system ay may malaking papel sa pagprotekta laban sa impeksiyon sa tuberculosis.
• Ikatlo, walang malakas na katibayan na ang antituberculosis antibodies ay maaaring sirain ang mycobacterium extracellularly, o magsusulong ng intracellular destruction sa macrophages o ilang ibang uri ng cell.
• Ika-apat - may maraming mga katotohanan na sumusuporta sa sugnay tungkol sa na. Na ang sentral na link ng anti-tuberculosis na kaligtasan sa sakit ay T-lymphocytes at pinilit nila ang kanilang regulatory influence sa pamamagitan ng phagocyte system.
• Ikalima - mayroong isang bilang ng mga katibayan na ang namamana na mga kadahilanan ay may mahalagang papel sa impeksyong tuberculosis.

Ang data na nagpapatotoo sa mahalagang papel ng mga genetic na kadahilanan sa pagkamaramdamin sa tuberkulosis sa mga tao ay sapat na nakakumbinsi. Una sa lahat, ito ay ipinahiwatig ng katotohanan na sa isang napakataas na rate ng impeksiyon ng M. Tuberculosis (humigit-kumulang sa isang-katlo ng populasyon ng may sapat na gulang sa planeta), ang sakit ay bubuo lamang sa isang maliit na bahagi ng mga tao. Ito ay ipinahiwatig din ng iba't ibang antas ng pagkamaramdaman sa impeksiyon sa iba't ibang grupo ng mga etniko at ang mana ng pagkamaramdamin at paglaban sa tuberculosis sa mga pamilya na may maraming mga kaso ng sakit. Sa wakas, ang katibayan ng sitwasyong ito ay isang makabuluhang pagtaas ng concordance ng clinically express tuberculosis sa monozygotic (identical) twins kumpara sa dizygotic.

Tradisyunal na pag-aaral ng genetiko sa tuberculosis

Ang papel na ginagampanan ng pangunahing histocompatibility complex at NRAMP *

Identification ng mga gene at ang kanilang mga alleles, ang expression ng kung saan ay depende sa sensitivity o paglaban sa TB, posible hindi lamang upang maarok ng matindi sa mga pangunahing mekanismo ng immune system at ang pagbuo ng mga pathological proseso sa tuberculosis, ngunit din nagdala ng mas malapit sa isang katotohanan, ang paggamit ng mga pamamaraan ng genetic pag-type upang makilala ang mga kabilang sa malusog na mga tao Ang genetically increase na panganib ng impeksiyon ng tuberculosis, na nangangailangan ng mga hakbang sa pag-iwas sa priority, sa partikular - isang espesyal na diskarte sa pagbabakuna.

* - Natural na paglaban-kaugnay macrophage protina ay isang macrophage protina na nauugnay sa natural na pagtutol.

Mayroong di kakaunting pang-eksperimentong trabaho na nagpapakita ng mga papel na ginagampanan ng isang bilang ng mga genetic mga sistema at mga indibidwal na mga gene (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) Sa paglaban (sensitivity) upang tuberculosis sa Mice. Sa mga tao, ang pinaka-nag-aral ay kinabibilangan ng mga gene ng mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) klase II ng, kabilang ang complex allele pamilya HLA-DR2 (ng tao) ay nagpapakita ng sa halip mataas na antas ng pakikipagtulungan sa mas mataas na saklaw sa ilang mga ethnically malayong mula sa bawat isa na populasyon, at mga allele na HLA-DQ makakaapekto sa klinikal na larawan ng tuberculosis. Kamakailan, ang unang tagumpay sa pag-aaral ng koneksyon sa tuberculosis sa mga tao ng NRAMP1 gene ay nakamit. Ang mga data ay lalong kapansin-pansin dahil ito gene ay may mataas na homology may pili ipinahayag sa macrophages NRAMP1 mouse genome (ang lumang pangalan - BCG 1, dahil ito kumokontrol pagkamaramdamin sa M. BovisBCG), na walang sala ay nakakaimpluwensya sa pagkamaramdamin sa intracellular pathogens (kabilang ang kabilang ang mycobacteria).

Mutasyon na humahantong sa kawalan ng function

Maraming mga gene ay kinilala, na kapag may mga pagbabago na humahantong sa makumpleto ang pagkawala ng kakayahan upang i-encode ang isang functionally aktibong produkto ( "knockout" gene), lalo na naghihirap kakayahan ng mga daga upang bumuo ng isang proteksiyon immune response sa panahon impeksiyon na may Mycobacterium. Ito ang mga gene na naka-encode ng IFN-γ. IL-12, TNF-α, pati na rin ang mga receptor ng mga cell ng immune system sa mga cytokine na ito. Sa kabilang dako, kapag ang "knockout" ng mga gene encoding IL-4 at IL-10 sa panahon tuberculosis impeksiyon ay hindi naiiba mula sa na ng mga ligaw (pinagmulan) daga type Ang mga data na nakumpirma sa isang genetic na antas pangunahing proteksiyon papel sa tuberculosis kakayahan ng immune system ( una sa lahat, T1-lymphocytes) tumugon sa impeksyon sa pamamagitan ng paggawa ng mga uri ng 1 cytokine, ngunit hindi type 2.

Ang paggamit ng mga datos na ito sa mga impeksiyon sa mycobacterial sa mga tao ay ipinakita. Sa napakabihirang mga pamilya kung saan ang mga bata mula sa isang maagang edad ay nagdusa mula sa pagbalik ng mga impeksiyon ng mikrobyo at salmonellosis. Ultrahigh pagkamaramdamin ay dahil sa homozygous nonconservative mutations sa gene encoding cell receptors para IFN-γ at IL-12, minana mula heterozygous magulang upang ang mga mutations; gaya ng inaasahan, na may ganitong pamana ng mga bihirang mutasyon, ang mga pag-aasawa ay malapit na nauugnay. Gayunpaman, ang gayong mga paglabag ay humahantong sa mataas na pagkamaramdaman sa mga impeksiyon, na halos hindi pinapayagan ang bata na mabuhay nang mas matagal kaysa sa maraming taon. At kahit na sa halos payat na kondisyon.

Ang parehong mga pagsasaalang-alang ay nagiging sanhi ng isang medyo pag-aalinlangan na pagtatasa ng napaka diskarte ng pagtulad sa mga impeksiyon ng hayop na may mga mutasyong knockout sa mga gen na naglalaro ng pangunahing papel sa pagprotekta laban sa mga impeksyong ito. Ang ganitong mga mutasyon ay humantong sa pagpapahayag ng phenotypes na walang pagkakataon na mabuhay sa ilalim ng normal na kondisyon at ay mabilis na matanggal sa pamamagitan ng pagpili. So. Mice na hindi nagpapahayag ng mga produkto ng MHC class II at samakatuwid ay walang normal na pool ng CD4 lymphocytes. Pagkatapos ng impeksiyon M. Tuberculosis sa isang maikling panahon mamatay mula sa disseminated impeksiyon. Ang isang katulad na daloy ng tuberkulosis sa mga tao ay sinusunod na may binibigkas na pagbaba sa bilang ng mga selulang CD4 sa mga huling yugto ng AIDS. Sa paglutas ng mga problema ng mga genetic pagpapasiya ng mga grupo ng panganib at sa pangkalahatan upang maunawaan ang genetic nagiging sanhi ng nadagdagan pagkamaramdamin sa loob ng isang normal na populasyon pamamahagi tagapagpananaliksik deal bagaman hindi sa mga pinakamahusay na (sa mga batayan), ngunit lubos na viable indibidwal. Ang aspeto ng problema ay nagsasalita sa pabor sa paggamit ng mas tradisyunal na mga pang-eksperimentong modelo para sa pagtatasa ng genetiko, halimbawa, ang mga pagkakaiba ng interlinear sa daloy ng tuberculosis sa mga daga.

Pagsusuri ng genome at mga dating hindi kilalang mga genes ng pagkamaramdamin sa tuberculosis

Bumalik sa 1950-1960-ngian ay pinapakita na ang inheritance ng pagkamaramdamin at paglaban sa mga palatandaan ng tuberculosis sa mga hayop laboratoryo ay isang complex, polygenic character. Sa situasyon na ito, una sa lahat, dapat mong piliin malinaw na ipinahayag, "lubos na iba't-ibang" sa pagitan ng sensitibo at lumalaban phenotypes ng mga hayop o mga indibidwal, iyon ay, sakit sa katangian, at pagkatapos ay upang siyasatin ang likas na katangian ng kanilang mana. Pangalawa, kinakailangang isaalang-alang na ang isang priori ay wala kaming ideya tungkol dito. Kung gaano karaming mga gene ang kasangkot sa pagkontrol ng sakit at kung paano ito matatagpuan sa genome. Samakatuwid, dapat mong alinman sa paggamit ng genetic pamamaraan nang maaga upang mabawasan ang genetic pagkakaiba-iba sa populasyon pag-aaral, isang split ng mga aral ng ugali (na kung saan ay posible lamang sa mga eksperimento ng hayop) o pag-screen sa buong genome paggamit ng statistical pamamaraan ay hindi Mendelian at nabibilang na genetics, o ng isang kumbinasyon ng mga pamamaraan na ito. Pagkatapos skinning mga pamamaraan ay binuo gamit genomic PCR microsatellite DNA plots at statistical processing at interpretasyon ng mga resulta, genetic pagtatasa ay nagsimula na pagkamaramdamin sa tuberculosis sa isang bagong antas.

Ang approach sa itaas ay matagumpay na inilalapat sa mga kamakailan-lamang genetic eksperimento sa Mice linear dalawang grupo ng mga mananaliksik. Isang pangkat ng mga may-akda mula sa CTRI kasama ang mga kasamahan mula sa Center para sa Pag-aaral ng mga host ng paglaban sa McGill University (Montreal, Canada) at ang Royal Stockholm Institute na isinasagawa ang unang genomic screening sa Mice mamanahin sa tindi ng sakit na sanhi ng intravenous administrasyon ng mataas na dosis ng M. Tuberculosis H37Rv strain. Bilang magulang ng mga linya na may isang kabaligtaran sensitivity na tuberculosis ay kinuha line A / Sn (lumalaban) at I / St (sensitive). Clutch makabuluhang sensitivity ay natagpuan sa mga babae na may hindi bababa sa tatlong iba't ibang mga loci na matatagpuan sa chromosomes 3, 9 at 17. Higit pang mga kamakailan-lamang na pagkabit na may loci sa proximal bahagi ng kromosomang 9 at central part 17 chromosomes at ito ay ipapakita sa mga lalake. Ang pinakamatibay na pagdirikit sa sensitivity natagpuan locus ng chromosome 9. Ang isa pang pangkat ng mga mananaliksik sa Estados Unidos gaganapin ang isang screening ng mouse genome upang matukoy ang likas na katangian ng mana ng pagkamaramdamin kaugalian M. Tuberculosa strain Erdman. Ang kumbinasyon ng mouse strains C57BL / 6J (lumalaban sa kanilang mga modelo) at C3HeB / FeJ (sensitive) sa pagtatasa ng F2 hybrids. At pagkatapos ay mga kaapu-apuhan BC1 locus ay nama-map sa chromosome 1. Ang gitnang pagkontrol kalubhaan ng sakit. Matapos ang paunang pagmamapa mas tumpak localization locus ay nakakamit gamit recombinational pagtatasa at impluwensiya nito sa mga mahahalagang phenotypic katangian tulad ng ang kalubhaan ng mga baga granulomatous tissue lesyon, ito ay natagpuan sa Mice backcross (BC3 generation), hal Matapos ang genetic pagkakaiba-iba sa mga hayop na pinag-aralan ay makabuluhang nabawasan sa pamamagitan ng genetic diskarte. Mahalagang tandaan na ang pagmamapa ng locus. Ay itinalaga sst1 (pagkamaramdamin sa tuberculosis 1), kahit na matatagpuan sa kromosomang 1, tiyak ay hindi tumutugma sa locus NRAMP1. Ito ay evidenced sa pamamagitan ng ang parehong lokasyon nito sa isang kromosoma, at ang katotohanan na ang C57BL / 6 Mice ay sensitibo allele ng gene ng BCG NRAMP1, ngunit allele paglaban sa M tuberculosis locus sst1.

Nai-publish sa mga nakaraang taon, ang data sa presensya sa genome ng mouse loci, sa panimula makakaapekto sa likas na katangian ng ang daloy ng isang may sakit na tuyo proseso, payagan upang Umaasa para sa mga makabuluhang pag-unlad sa lugar na ito at sa pag-aaral ng genetic pagkamaramdamin sa mga tao. Fantastically mabilis na pag-unlad sa genome pagtatasa malamang na gawin ang paglipat mula sa genetika ng tuberculosis mouse genetics na tao tuberculosis ay napakabilis, dahil ang buong genome sequence ng parehong pantao at mouse halos deciphered.

Pakikipag-ugnayan ng macrophage-mycobacterium

Ang mga macrophage ay may napakahalagang papel sa pagprotekta laban sa impeksiyon ng tuberculosis sa parehong bahagi ng pagkilala sa antigen at sa pag-aalis ng mycobacteria.

Matapos ang pagtagos ng mycobacteria sa mga baga, ang kalagayan ay maaaring umunlad alinsunod sa apat na pangunahing scheme:

• ang pangunahing reaksyon ng host ay maaaring sapat na upang ganap na alisin ang lahat ng mycobacteria, sa gayon ay aalisin ang posibilidad ng tuberculosis;
• sa kaso ng mabilis na pag-unlad at pagpaparami ng mga microorganism, isang sakit na kilala bilang pangunahing tuberculosis ay bubuo;
• na may nakatago na impeksiyon, hindi nagkakaroon ng sakit, ngunit ang mycobacteria ay nanatili sa katawan sa tinatawag na estado ng pahinga, at ang kanilang presensya ay ipinakita lamang bilang positibong reaksyon sa balat sa tuberculin;
• sa ilang mga kaso, ang mycobacteria ay maaaring lumipat mula sa isang estado ng pahinga sa isang paglago phase, at ang latent impeksiyon ay pinalitan ng muling pag-activate ng tuberculosis.

Ang unang linya ng depensa laban sa impeksyon matapos Mycobacterium naabot lower respiratory landas ay may selula macrophages. Ang mga selyenteng ito ay maaaring direktang sugpuin ang paglago ng bakterya, na tumutula sa kanila. At din na lumahok sa isang malawak na hanay ng cellular tugon magandang tuberculosis kaligtasan sa sakit - sa pamamagitan ng antigen pagtatanghal, pagbibigay-buhay ng T lymphocyte akumulasyon sa pamamaga atbp Ito ay mahalaga na tandaan na ang mga tiyak na mga mekanismo ng nagbubuklod ng lason at avirulent strains ng Mycobacterium medyo may phagocytes maaaring mag-iba ..

May sapat na ebidensya na ang proseso ng pagbabalangkas ng isang vacuole o phagosome M. Tuberculosis kapag nakikipag-ugnayan sa mononuclear pagosayt mediated attachment ng isang mikroorganismo upang makadagdag receptor (CR1, CR3, CR4). Mannose receptors o iba pang mga receptor ng ibabaw ng cell. Pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga mannose receptor ng phagocytic cells at mediated sa pamamagitan ng Mycobacterium, tila glycoprotein ng cell pader ng mycobacteria - lipoarabinomannanom.

Cytokines T-helper type 2 - prostaglandin E2 at IL-4 - pasiglahin ang expression CR at MR, at IFN-γ ng, pasalungat, inhibits ang pagpapahayag at pag-andar ng mga receptors, na hahantong sa isang pagbaba ng pagdirikit ng mycobacteria sa macrophages. Ang data sa pakikilahok sa pag-attach ng mga bakterya sa mga cell ng receptor para sa mga protina ng surfactant ay patuloy na nakakakuha.

Ang papel na ginagampanan ng CD14 molecule (phagocytes marker) ay nagpakita sa mycobacteria modelo ng pakikipag-ugnayan sa microglia - resident phagocytes ng utak tissue. Ito ay itinatag na ang mga antibodies sa CD14 maiiwasan ang impeksiyon ng microglial cells na may makapangyarihang laboratoryo strain H37Rv. Dahil CD14 Molekyul ay hindi tumagos sa pamamagitan ng cell lamad at sa gayon ay hindi direktang makipag-ugnayan sa saytoplasm, ito ay hindi magagamit upang ihatid ang signal sapilitan lipoproteins nag-iisa, ngunit nangangailangan coreceptor para sa pag-activate sa intracellular signaling pathways. Ang mga posibleng kandidato para sa mga kasamang receptors ay mga kinatawan ng pamilya ng mga receptor na tulad ng Toll. Lipoproteins microorganism sa pamamagitan ng pag-activate ng mga receptors sa isang kamay ay maaaring potentiate ang pagtatanggol mekanismo ng host, sa kabilang dako - sa pamamagitan ng pagtatalaga sa tungkulin ng apoptosis humantong sa tissue pinsala. Kasabay nito, ang apoptosis ay nakahihinto sa pagtugon sa immune sa pamamagitan ng pag-aalis ng mga cell na nakikilahok sa mga tugon sa immune, sa gayon pagbabawas ng pinsala sa mga tisyu.

Bilang karagdagan sa mga nabanggit, malamang na ang tinatawag na mga receptor ng hayop na kumakain ng mga karne ay may mahalagang papel sa proseso ng paglakip ng mycobacteria sa mga phagocytic cell. Na kung saan ay matatagpuan sa ibabaw ng macrophages at may affinity para sa isang bilang ng mga ligands.

Ang kapalaran ng M. Tuberculosis pagkatapos ng phagocytosis ay pagsupil sa paglago nito sa pamamagitan ng macrophages. Matapos ipasok ang phagosome, pathogenic bacteria ay apektado ng ilang mga kadahilanan na naglalayong sa kanilang pagkasira. Ang ganitong mga factors ay kasama ang phagosome fusion na may lysosomes, ang synthesis ng reaktibo oxygen radicals at nitrik reactive radicals, lalo na nitrik oksido. Kamatayan ng mycobacteria sa macrophages ay maaaring gawin sa pamamagitan ng ilang mga mekanismo bilang isang resulta ng kumplikadong mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga cytokines mediated sa pamamagitan ng lymphocytes at phagocytes. Ito ay posible na ang kakayahan ng mycobacteria upang maiwasan ang nakakalason epekto ng reaktibo oxygen at nitrogen radicals ay isang mahalagang hakbang sa paglipat sa latentong yugto ng impeksiyon. Macrophage kakayahan upang pagbawalan ang paglago ng M. Tuberculosis nang malaki-laki ay depende sa yugto ng cell activation (hindi bababa sa bahagyang) at ang balanse ng cytokines (lalo na marahil platelet nagmula paglago kadahilanan alpha (TGF-α) at IFN-γ).

Ang isang mahalagang bahagi ng mekanismo ng aktibidad ng antimycobacterial ng macrophages ay, tila, apoptosis (programmed cell death). Sa culturing modelo M.bovis BCG sa monocytes nagpakita na apoptosis (ngunit hindi nekrosis) na sinamahan ng isang pagbaba ng macrophage posibilidad na mabuhay ng phagocytosed mycobacteria.

Ang papel na ginagampanan ng T-lymphocytes sa antituberculous immunity

Ang T-lymphocytes ay kilala bilang pangunahing bahagi ng nakuhang kaligtasan sa sakit sa mga kaso ng impeksiyon ng tuberculosis. Ang pagbabakuna ng mga hayop na pang-eksperimento na may mycobacterial antigens, pati na rin ang kurso ng impeksiyon sa tuberculosis, ay sinamahan ng pagbuo ng antigen-tiyak na CD4 ⁺ at CD8 ⁺ lymphocytes .

Kakulangan ng CD4 lymphocytes at sa isang mas mababang antas CD8, na-obserbahan sa KO daga gene para sa CD4, CD8, MHCII, MHCI, pati na rin sa pagpapakilala ng antibodies tukoy na antigens CD4 o CD8, ay humantong sa isang makabuluhang pagbaba sa ang paglaban ng mga daga sa impeksiyon sa pamamagitan ng M. Tuberculosis. Ito ay kilala na sa mga pasyente na may AIDS, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng kakulangan ng mga lymphocytes ng CD4 ⁺, tandaan ang napakataas na chuvstvitelnostα na tuberculosis. Ang kamag-anak kontribusyon ng mga lymphocytes ng CD4 ⁺ at ng CD8 ⁺ sa proteksiyon immune tugon ay maaaring mag-iba sa iba't ibang yugto ng impeksiyon. Kaya, sa baga granuloma sa Mice nahawaan ng M. BovisBCG, sa maagang yugto ng impeksiyon (2-3 linggo) mamayani T lymphocytes CD4 ⁺. At sa mas huling mga yugto ang pagtaas ng CD8 ⁺ lymphocyte . Kapag ang adoptive paglipat ng mga lymphocytes CD8 ⁺, lalo na ang kanilang subpopulation ng CD44 ^hl, protektnvnoy nagtataglay mataas na aktibidad. Bilang karagdagan sa mga lymphocytes CD4 ⁺ at CD8 ⁺, iba pang mga lymphocyte subpopulations, lalo γδ lymphocytes at CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-hinihigpitan ng MHC class CD1. Gayundin, lumilitaw na nakakatulong sa proteksiyon ng kaligtasan sa sakit laban sa impeksiyon ng tuberkulosis. Ang mekanismo ng pagkilos ng effector T lymphocytes ay nabawasan higit sa lahat alinman sa ang produksyon ng natutunaw salik (cytokines, chemokines) o upang cytotoxicity. Sa mycobacterial impeksyon ay nangyayari katig pagbuo ng T1, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng produksyon ng mga cytokines IFN-γ at TNF-α. Ang parehong mga cytokines ay maaaring pasiglahin ang macrophage antimycobacterial aktibidad kaysa sa. Sa unang lugar, at ang proteksiyon epekto ng CD4 lymphocytes ay angkop. Sa karagdagan, IFN-γ ay magagawang upang sugpuin ang kalubhaan ng mga nagpapasiklab reaksyon sa baga at sa gayon mabawasan ang kalubhaan ng TB infection. TNF-α ay kinakailangan para sa granulomoobrazovaniya, buong kooperasyon macrophages at lymphocytes at pagtataguyod tissue mula sa necrotic mga pagbabago. Kasama ang proteksiyon epekto, TNF-α din nagtataglay "pathological" epekto. Nito mga produkto ay maaaring humantong sa lagnat, pagbaba ng timbang at tissue pinsala - sintomas na kaugnay sa TB infection. Ang T-lymphocytes ay hindi lamang ang pinagmulan ng TNF-α. Ang mga pangunahing producer nito ay macrophages. Ang epekto ng TNF-α ay sa kalakhan natutukoy sa pamamagitan ng antas ng produksyon ng iba pang mga cytokines i-type 1 at 2 sa pamamaga. Ang ginustong mga kondisyon ng cytokine produksyon at kawalan ng type 1 cytokine produksyon sa pamamagitan ng uri 2 TNF-α ay may proteksiyon epekto, at para sa sabay-sabay na output ng type 1 at 2 cytokines - mapanira. Dahil, tulad ng nabanggit sa itaas, mas maganda mycobacteria pasiglahin lymphocytes T1 sa panahon mycobacterial impeksyon ay karaniwang ay hindi sinamahan ng isang pagtaas sa produksyon ng IL-4 at IL-5. Kasabay nito, na may malubhang anyo ng impeksyon, pati na rin ang kanyang mga mamaya yugto ay maaaring maging lokal at systemic pagtaas sa ang produksyon ng IL-4 at IL-5. Ay ang mas mataas na produksyon ng type 2 cytokines maging sanhi ng mas malubhang kurso ng TB infection o ang kinahinatnan, ito ay hindi malinaw.

Cytotoxicity laban nahawaang cell target na magkaroon ng CD8 cells ⁺ pati na rin ang "non-classical" lymphocytes CD8 ⁺, -restricted molecule sa CDlb, lymphocytes, CD4 ⁺ CD8 ⁺, lymphocytes ay CD4 ⁺. Cytotoxicity halaga pagtataguyod na may tuberculosis ay nagpapahiwatig bawasan ang cytotoxic aktibidad ng mga lymphocytes CD8 ⁺ at perforin nilalaman sa mga pasyente ng TB kapag inihambing sa malusog na donor. Ito ay napakahalaga upang sagutin ang tanong ng kung paano ang lysis ng mga nahawaang cells Target maaaring maka-impluwensya ang kurso ng impeksiyon kung ito ay humahantong sa isang pagbawas sa breeding rate ng mycobacteria, na intracellular parasites, o sa salungat, mag-ambag sa paglabas mula mycobacteria-nahawaang macrophages at sa impeksyon ng lahat ng mga bagong mga cell. Ang data ng S. Stronger (1997). Tila nakapag-ambag sa pag-unawa sa problemang ito. Ang mga may-akda ay nagpakita. Na sa cytotoxic lymphocyte ay naglalaman granulizina Molekyul, na kung saan ay may bactericidal pagkilos upang Mycobacterium. Para granulizina pagtagos sa mga nahawaang cells ay nangangailangan ang pagtatago ng mga lymphocytes protina na bumubuo pores sa lamad ng mga cell target. Kaya, ang data ng agarang pagsira ng mycobacteria (macrophages) ay unang nakuha sa pamamagitan ng T-lymphocyte-E, at sa gayong paraan ang posibilidad ng direktang partisipasyon ng T lymphocytes sa pagtataguyod sa panahon mycobacterial impeksyon.

Regulasyon ng T-cell immune response

Tugon ng T lymphocytes at ang produksyon ng effector cytokines kinokontrol ng cytokines nagawa sa pamamagitan ng antigen-pagtatanghal cell, kabilang ang mga macrophages impeksyon. IL-12 shifts ang pagkita ng kaibhan ng T-lymphocytes patungo sa pagbuo ng Thl cell at stimulates produksyon ng IFN-γ. Impeksiyon ng Mouse IL-12 ^% M.bovis BCG ay humantong sa progresibong pag-unlad ng impeksyon, nadagdagan pagpapakalat ng mycobacteria at ay sinamahan ng kakulangan granulomoobrazovaniya sa baga. Sa mga daga, IL-12p40 ^% nahawaan ng M. Tuberculosis, nabanggit ang walang pigil paglago ng mycobacteria, may kaugnayan sa paglabag ng parehong natural na paglaban at nakuha kaligtasan sa sakit at ito ay dahil sa isang makabuluhang pagbaba sa ang produksyon ng mga pro-nagpapasiklab cytokines IFN-gamma at TNF-β. Sa kabaligtaran, paggamot ng mga daga sa recombinant IL-12 na sinundan ng impeksiyon na may M. Tuberculosis Erdmann leads upang madagdagan ang kanilang paglaban sa impeksiyon.

IL-10 ay isang pangkontrol na cytokine na stimulates ang pagbuo ng humoral immune tugon at maraming napakatinding cellular immune tugon. Ito ay pinaniniwalaan na ang impluwensiya ng IL-10 sa T-cell tugon ay maaaring mediated sa pamamagitan ng kanyang aksyon sa macrophages: IL-10 inhibits presentasyon sa pamamagitan ng macrophages antigen at inhibits ang synthesis ng macrophage proinflammatory TNF-α cytokine, IL-1, IL-6, IL-8 at IL -12, GM-CSF, G-CSF. Ang IL-10 ay mayroon ding anti-apoptotic effect. Tulad ng isang hanay ng mga pagkilos, ay tila, ay upang matukoy ang isang makabuluhang epekto ng IL-10 sa ang intensity ng magandang tuberculosis kaligtasan sa sakit, ngunit ang data sa pagtitiwala ng mga proteksiyon kaligtasan sa sakit sa pamamagitan ng produksyon ng IL-10 ay lubos na nagkakasalungatan.

TGF-β ay isang natatanging kadahilanan ng pagsugpo ng cellular immunity. Ang antas ng produksyon nito ay magkakaugnay sa tindi ng tuberculosis, at paggamot ng mga Mice nahawaan ng M. Tuberculosis, anti-TGF-β antibodies o mga natural na TGF-β inhibitors corrects nabawasan T-cell tugon.

Dapat pansinin na ang epekto ng papel na ginagampanan ng T-lymphocytes ay hindi limitado sa produksyon ng mga cytokines at cellular cytotoxicity. Iba pang mga proseso na nagaganap kapag pagtaguyod ng direct contact ng T-lymphocyte-macrophage at T-cell production ng chemokine maaaring mag-ambag nang malaki sa pag-unlad ng lokal na nagpapasiklab reaksyon. Ang huli naman ay dahil hindi lamang sa pagtugon ng macrophages at T-lymphocytes. Ang mga neutrophils, eosinophils, fibroblasts, epithelial at iba pang mga selula ay maaaring aktibong kalahok sa mga proseso na nagaganap sa mga baga sa mga kaso ng impeksiyon ng tuberculosis.

Ang mga morpolohiya na pag-aaral ng proseso ng pagbuo ng granule, pati na rin ang mga resulta ng pagtukoy ng mga dynamics ng pagbuo ng isang tukoy na tugon sa T-cell, ay nagbibigay-daan sa amin, sa aming opinyon, upang makilala ang ilang mga yugto ng pakikipag-ugnayan ng mycobacteria sa isang macroorganism. Ang una ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang progresibong pagpaparami ng mycobacteria sa kawalan ng isang tiyak na tugon sa T-lymphocyte at tumatagal ng mga 2-3 linggo. Ang ikalawang nangyayari pagkatapos ng pagbuo ng mature T-lymphocytes at nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapapanatag ng paglaki ng mycobacteria. Bilang isang patakaran, pagkatapos na ito ay dumating ang yugto ng pagkabulok, magkasabay sa oras sa destructurization ng lymphoid formations at ang hitsura ng necrotic pagbabago sa baga. Ang epekto ng bakuna ay maaaring dahil sa pagbawas sa unang yugto ng tugon.