Ang paggamit ng therapy hormone para sa hindi tipikal na endometrial hyperplasia

Endometrial kanser (RE) ay ang nangungunang anyo nosological bukod sa ginekologiko sakit ng kanser at dalawang-thirds ng mga pasyente ay ko pathogenetic naunang sagisag at bibigyan proseso precancerous mga pagbabago - hindi tipiko endometrial hyperplasia (AGE). Modern trend sa paggamot ng kanser at precancer na kinasasangkutan ng mga aplikasyon ng organ pamamaraan at Umiiral na paglalapit sa paggamot ng mga pasyente na may hindi tipiko endometrial hyperplasia ay may iba't ibang kahusayan - sa pamamagitan ng kumpletong lunas upang higit pang paglala at pag-ulit. Ang ganitong pagkalat sa mga tagapagpahiwatig ng pagganap ay nauugnay sa mga biological na katangian ng mga pathological na proseso ng endometrium at nangangailangan ng paghahanap para sa mga bagong prognostic marker. Biological marker, pagtukoy ng handulong ng isang pathological proseso sa endometrium at ang pagpapagamot ng epekto ay maaaring maging ESR gene methylation. Higit pa rito, sa 15-40% ng mga kaso ng endometrial kanser sa mga bukol doon ay isang mataas na genetic kawalang-tatag, na kung saan ay nakita ng mga resulta ng pagtatasa ng microsatellite marker - microsatellite kawalang-tatag (MSI +). Nangangahulugan ito na ang mga genes ng enzymes sa pagkumpuni ng DNA ay maaaring mutant. Iminungkahi na ang MSI ay lumilikha ng benign patolohiya ng endometrium at nagtataguyod ng paglala ng sakit, na nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.

Kaya, ang pagpapasiya ng ang relasyon sa pagitan ng ang pagiging epektibo ng paggamot ng hindi tipiko endometrial hyperplasia at ang kalakip na molekular lesyon ay bubukas up prospects para sa pagkilala ng mga bagong marker upang mapabuti ang mga resulta ng therapy at pag-iwas sa endometrial kanser na bahagi.

Ang layunin ng pananaliksik - upang pag-aralan ang mga klinikal na espiritu, ang dalas ng relapses at paglala ng hindi tipiko endometrial hyperplasia kapag gumagamit ng hormone therapy sa mga pasyente na ayon sa edad, ang pagkakaroon ng MSI at methylation ESR gene.

Ang 67 na pasyente na may hindi normal na hyperplasia ng endometrium ay napagmasdan sa edad na 35 hanggang 69 taon, ang average na edad ay 55.7 ± 5.3 taon. Ang mga pasyente ay nahahati sa 3 mga grupo: grupo 1 - mga pasyente na may presensya ng MSI (n = 15); grupo 2 - mga pasyente na may methylation ng ESR gene (n = 22), grupo 3 - mga pasyente na may presensya ng MSI at methylation ng ESR gene (n = 10). Ang grupo ng kontrol ay binubuo ng 20 mga pasyente na may AGE nang hindi sinuri ang gene disorder. Ang diagnosis sa lahat ng mga kaso ay na-verify na morphologically pagkatapos diagnostic curettage at / o hysteroscopy na may naka-target na biopsy. Ang pagsusuri sa tisyu ng histological ay isinagawa alinsunod sa karaniwang pamamaraan.

Sa lahat ng mga pasyente sa tisyu, ginamit ang reaksyon ng polymerase chain upang pag-aralan ang pagkakaroon ng MSI + at methylation ng ESR gene. Pagkatapos ng DNA pagkuha mula sa tissue (hyperplastic endometrium) phenol ay nakita ng ESR methylation ng tagataguyod rehiyon ng gene kung saan ang DNA ay itinuturing na may paghihigpit enzymes metilchuvstvitelnymi. Ang pagkakaroon ng MSI + genome ay tinutukoy gamit ang marker BAT 25 at BAT 26. Ang mga pag-aaral ay isinagawa sa laboratoryo ng Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Ang lahat ng mga pasyente ay nagkaroon ng hormone therapy na isinasagawa ayon sa mga pamamaraan sa ilalim ng Protocol Ministry of Health ng Ukraine ng 2004/12/31 number 676. Ang pagiging epektibo ng hormone therapy ay tinasa sa pamamagitan ng dalas ng mga reklamo, relapses at paglala ng sakit. Ang data na nakuha bilang isang resulta ng pagsisiyasat ay naproseso ayon sa mga maginoo na pamamaraan ng mga istatistika ng pagkakaiba-iba gamit ang x2-

Ang data na nakuha sa klinikal na espiritu ng hormone therapy sa mga pasyente na may reproductive at perimenopausal edad na may hindi tipiko hyperplasia ng endometrium, depende sa pagkakaroon ng MSI + at methylation ESR gene ay nagpakita na ang dalas ng acyclic pagdurugo bago paggamot bilang isang porsyento ay katulad nezavismoy ng kung microsatellite kawalang-tatag sa mga pasyente epigenetic disorder ng gene ESR o parehong uri ng genetic disorder. Pagkatapos ng 3 buwan ng paggamot dalas acyclic dumudugo sa control group at sa presensya ng parehong mga uri ng mga paglabag nabawasan 1.5 beses sa presensya ng mga kababaihan MSI + - 1.25 beses at sa pangkat na may ESR gene methylation - 1.4 beses. Pagkatapos ng paggamot ng mga sintomas analyte napansin mas madalas, at ang pinakadakilang mga klinikal na epekto ay na-obserbahan sa control group (ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan ng 6 na beses). Sa natitirang grupo ng mga pasyente, ang dalas ng acyclic dumudugo ay nabawasan sa mas mababang antas at nakasalalay sa uri ng mga pagbabago sa genetiko. Ang pinakamahusay na klinikal epekto ay nakakamit sa presensya ng mga kaguluhan sa mga pasyente epigenetic gene ESR (dalas ng mga reklamo ay nabawasan sa pamamagitan ng 3.5 beses), at ang pinakamasama - sa mga grupo ng mga pasyente na may isang kumbinasyon ng mga MSI + phenotype at gene expression paglabag ESR (dalas ng mga reklamo ay nabawasan sa 1,5 beses).

Bago sa paggamot ang dalas ng pre- at post-panregla dumudugo sa pinag-aralan ng mga grupo sa una differed: paglaan ng mas madalas na nakaranas sa mga pasyente na may parehong mga uri ng genetic disorder (30%) at mas madalas - sa mga pasyente na may ang presensya ng ESR gene methylation (45%).

Ang pansamantalang pagtatasa ng pagiging epektibo ng paggamot ay nagpakita ng isang malinaw na positibong dynamics sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente. Matapos makumpleto ang therapy, ang pinakamahusay na epekto ay nakuha sa control group at grupo 2 - ang dalas ng mga reklamo ay bumaba ng 8 at 5 beses, ayon sa pagkakabanggit. Ang pagiging epektibo ng paggamot ng mga pasyente na may microsatellite instability (grupo 1) o parehong uri ng genetic disorder (pangkat 3) ay mas mababa (ang dalas ng mga reklamo ay bumaba ng 3 beses).

Ang dalas ng menorrhagia bago magsimula ang paggamot ay umabot sa 33.3% sa mga pasyente na may presensya ng MSI + phenotype hanggang 50% sa mga pasyente ng grupong kontrol. Ang epekto ng paggamot sa 3 buwan ay natagpuan sa lahat ng mga grupo ng pasyente (mula sa 1.25 beses sa pagkakaroon ng MSI + phenotype sa 2.5 beses sa control group). Pagkatapos makumpleto ang paggamot, ang dalas ng menorrhagia ay bumaba nang malaki, ngunit ang mga pagkakaiba-iba sa pagiging epektibo ay makabuluhan din. Ang pinakadakilang epekto ay nakilala sa control group at sa mga pasyente ng grupo 1 (ang dalas ng menorrhagia nabawasan ng 10 at 5 beses, ayon sa pagkakabanggit).

Bago ang pasimula ng paggamot, ang mas mababang sakit sa tiyan na nauugnay sa regla ay naobserbahan sa 20-31.8% ng mga kaso. Ang pansamantalang pagtatasa ng pagiging epektibo ng paggamot ay nagpakita ng isang positibong trend sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente, maliban sa mga pasyente na may presensya ng MSI +. Kasabay nito, pagkatapos ng 6 na buwan sa lahat ng mga grupo, ang pagiging epektibo ng paggamot ay nabanggit: ang dalas ng mga reklamo ay nabawasan sa grupo ng kontrol na 5-fold; sa grupo na may epigenetic disorder ng ESR gene, 3.5 beses; at sa mga pasyente na may MSI + at may parehong uri ng genetic disorder ng lower abdomen na nauugnay sa regla, nawala.

Ang mas mababang sakit ng tiyan, na hindi nauugnay sa regla, ay mas karaniwan kaysa sa regla, at ang kanilang dalas ay mula sa 13.3% (grupo 1) hanggang 20.0% (grupo 3). Ang pagsusuri ng mga resulta ng therapy sa 3 buwan mula sa simula nito ay nagsiwalat ng isang positibong resulta sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente, maliban sa mga pasyente na may kumbinasyon ng MSI + sa methylation ng ESR gene. Pagkatapos ng paggamot, ang pagiging epektibo nito ay sinusunod sa lahat ng mga grupo ng mga pasyente, at ay nailalarawan sa pamamagitan ng ang paglaho ng mas mababang sakit ng tiyan hindi kaugnay sa regla, maliban para sa mga pasyente na may kapansanan pag-andar ng isang gene ESR, kung saan ang dalas ng mga sintomas nabawasan 3-fold.

Kaya, ang pagsusuri ng mga klinikal na espiritu ng hormonal therapy sa mga pasyente na may reproductive at perimenopausal kababaihan na may hindi tipiko endometrial hyperplasia, depende sa availability ng MSI + at may kapansanan sa pag-andar ng ang gene ESR pinahihintulutan na magtatag ng isang bilang ng mga uso. Una, ang karamihan ng mga pasyente ng lahat ng grupo ay may katulad na dalas ng mga reklamo bago ang paggamot. Ang mga pagkakaiba ay binubuo ng mga rate ng menorrhagia at, sa isang mas maliit na lawak, sakit sa ibabang bahagi ng tiyan. Gayunpaman, ang mga sintomas na ito ay hindi nakasalalay sa pinag-aralan na genetic disorder. Pangalawa, ang pagtatasa ng pagiging epektibo sa paggamot, na isinasagawa pagkatapos ng 3 buwan, ay nagpakita na sa yugtong ito ay may malinaw na pagkahilig upang mabawasan ang dalas ng karaniwang mga sintomas. Ang trend na ito ay patuloy para sa mga susunod na buwan ng paggamot. Samakatuwid, ang isang intermediate na pagtatasa ng pagiging epektibo ng paggamot ay isang mahalagang yugto ng therapy, na dapat na isagawa upang matukoy at itama ang karagdagang mga taktika. Ikatlo, sa mga pasyente na may reproductive at perimenopausal na edad na may hindi pangkaraniwang hyperplasia ng endometrium, ang pagiging epektibo ng paggamot ay naiiba sa mga pangkat na pinag-aralan. Ang pinakadakilang pagbawas sa dalas ng mga sintomas ay sinusunod sa grupo ng mga pasyente ng kontrol, at sa iba pang mga grupo ang espiritu ay mas mababa ng 1.5-3 beses at nakasalalay din sa uri ng genetic disorder. Sa gayon, ang pinakamababang pagbaba sa dalas ng mga sintomas ay sinusunod sa pangkat ng mga pasyente na may kumbinasyon ng microsatellite na katatagan ng genome na may paglabag sa pagpapahayag ng ESR gene.

Ang mga pasyente ng edad ng reproductive, anuman ang pagkakaroon ng MSI + at methylation ng ESR gene, ay may mas mahusay na resulta ng paggamot.

Ang pagtatasa ng pagiging epektibo ng paggamot sa mga pasyente ng edad ng reproductive ay nagpapakita na walang mga relapses sa control group. Ang pagkakaroon ng epigenetic disorder sa mga pasyente ng ESR gene ay lumala ang mga resulta ng paggamot, at sa 28.6% ng mga kaso ang pagbabalik ng hindi pangkaraniwang hyperplasia ng endometrium ay nabanggit. Ang pinakamasama resulta ang naitala sa grupo ng mga pasyente na may ang phenotype MSI +, at sa kaso ng isang kumbinasyon sa mga pasyente na may microsatellite kawalang-tatag ng mga genome na may kapansanan ESR gene function na medyo mas mahusay na mga resulta ay nakakamit. Ito ay hindi tama na magsalita tungkol sa pagiging maaasahan ng mga resulta na nakuha dahil sa maliit na bilang ng mga pasyente na may microsatellite genome instability o ang kumbinasyon ng MSI + kasama ang methylation ng ESR gene. Gayunpaman, sa pangkalahatan, para sa mga kababaihan sa panahong ito ng edad, ang pag-unlad ng kanilang mga genetic disorder ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang makabuluhang pagbawas sa pagiging epektibo ng therapy ng hormon.

Ang mga pasyente sa perimenopause reacted mas masahol pa sa mga pamamaraan ng paggamot na ginamit. Kaya, ang dalas ng pag-ulit ng hindi tipikal na endometrial hyperplasia sa control group ay 22.2%. Ang pag-unlad ng mga genetic disorder sa kababaihan ay sinamahan ng isang makabuluhang pagbaba sa pagiging epektibo ng paggamot. Makabuluhang mababa mga resulta kumpara sa mga grupo ng control ay nakuha sa mga pasyente na may microsatellite kawalang-tatag ng genome (60.0% ng mga kaso ng pagbabalik sa dati, p <0.05) at ang kumbinasyon ng mga MSI + ESR gene methylation (66.7% ng mga kaso ng pagbabalik sa dati, p <0.01 ). Sa mga pasyente na may paglabag sa ESR gene expression, ang mga resulta ng paggamot ay 2.3 beses na mas masahol kaysa sa mga nasa control group (p> 0.05). Ang mga espesyal na tampok ng mga kababaihan sa ganitong edad dapat isama ang hindi lamang isang makabuluhang pagkakaiba sa bilang ng pagbabalik sa dati rate ng hindi tipiko hyperplasia ng endometrium depende sa genetic kadahilanan, ngunit din ng makabuluhang porsyento - higit sa kalahati ng mga obserbasyon ay nai-nabanggit relapses at paglala ng hindi tipiko hyperplasia sa endometrial kanser na bahagi.

Ang bilang ng mga pasyente na may hindi tipikal na endometrial hyperplasia sa menopause sa mga pinag-aralan na grupo ay maliit, na hindi pinapayagan na magsalita tungkol sa pagiging maaasahan ng mga resulta. Gayunpaman, ang mga trend na nakilala sa pangkat na ito sa edad ay nag-coincide sa mga resulta na nakuha sa mga pasyente ng iba pang mga pangkat ng edad. Sa ganitong koneksyon, maaari naming sabihin na may magandang dahilan na mayroong ugnayan sa pagitan ng dalas ng pag-uulit at mga kaguluhan sa genetiko. Sa partikular, sa pangkat ng control, ang dalas ng pag-ulit ng hindi tipikal na endometrial hyperplasia ay minimal. Ang pinakamasamang resulta ay nakuha sa mga grupo ng mga pasyente na may MSI + phenotype at sa kaso ng isang kumbinasyon ng microsatellite kawalang-tatag sa epigenetic disorder ng gene ESR. Ang mga resulta ng paggamot ng mga pasyente na may methylation ng ESR gene ay 2 beses na mas masahol kaysa sa mga kontrol ng grupo.

Kaya, pag-aaral na ito ay nagpapahiwatig ng makabuluhang tagapagpahiwatig pagbabago sa dalas ng pag-ulit at paglala ng sakit sa mga pasyente na may hindi tipiko hyperplasia ng endometrium, na may mga resulta ng paggamot ay depende sa edad at ang pagkakaroon ng MSI + sa isang pasyente at / o methylation ESR gene. Ang mga kababaihan ng edad ng reproductive ay nakatanggap ng pinakamahusay na mga resulta ng paggamot. Sa edad, ang dalas ng pag-ulit at pag-unlad ng sakit sa mga pasyente ay nadagdagan. Gayunpaman, ang pagkakaroon ng microsatellite na kawalang katatagan sa genome, epigenetic na pagkagambala sa gene ng ESR, o isang kumbinasyon nito, ay bumababa sa pagiging epektibo ng paggamot. Ang pagpapakandili na ito ay sinusunod sa mga kababaihan ng lahat ng mga pangkat ng edad at may malinaw na koneksyon sa uri ng karamdaman. Sa partikular, gulo ESR gene expression ay humantong sa isang makabuluhang pagtaas sa ang dalas ng relapses tipiko endometrial hyperplasia (3-fold kumpara sa control group, p <0.01). Pag-diagnose pasyente microsatellite kawalang-tatag genome ay sinamahan ng isang kahit na mas malaki (1.4 beses kumpara sa mga pasyente pagkakaroon ng ESR gene methylation) na pagtaas sa ang bilang ng mga recurrences at paglala ng sakit. Ang pagsasama-sama mga pasyente MSI + ESR gene methylation at bahagyang nabawasan ang ispiritu ng paggamot kumpara sa isang grupo ng mga pasyente pagkakaroon lamang tellitnuyu microsatellite-kawalang-tatag ng genome (70.0 at 66.6% ng relapses, ayon sa pagkakabanggit). Ang mga data magpahiwatig na ang pagkakaroon ng mga pasyente na may hindi tipiko hyperplasia ng endometrium ng isang genetic disorder tulad ng MSI +, methylation ESR gene, o kumbinasyon nito nang paulit-ulit binabawasan ang pagiging epektibo ng ang standard na hormone. Ang ganitong pagbawas sa pagiging epektibo ng paggamot ay maaaring dahil, sa aming pagtingin, sa sumusunod na aspeto. Ang mga genetic disorder nakakaapekto hindi lamang ang pag-unlad at pagiging epektibo ng paggamot ng hindi tipiko hyperplasia, ngunit din ay mga salik sa paglala ng endometrial hyperplasia walang atypia upang tipiko at sa hinaharap - sa kanser na bahagi.

Ang isinasagawa ng mga pananaliksik ay nagpapahintulot na gumuhit ng mga sumusunod na konklusyon.

Ang presensya sa mga pasyente na may hindi normal na hyperplasia ng endometrium ng microsatellite na kawalang katatagan ng genome, ang methylation ng ESR gene, o ang kanilang kumbinasyon, ay walang katangian na clinical manifestations.
Ang pagbawas sa kadalasan at kalubhaan ng mga clinical manifestations ng hindi tipikal na hyperplasia ng endometrium sa proseso ng therapy ng hormon ay maaaring magamit bilang pantulong na pamantayan sa pagtatasa ng pagiging epektibo nito.

Hindi alintana ang edad ng mga pasyente ang pagiging epektibo ng mga standard na hormone tipiko endometrial hyperplasia ay makabuluhang nabawasan sa mga pasyente na may diagnosis ng MSI +, methylation gene ESR, o kumbinasyon hinggil doon.

Karamihan sa mga pag-ulit rate at progressions ng hindi tipiko hyperplasia ng endometrium gamit hormon sa mga pasyente na may MSI + o ng isang kumbinasyon ng MSI + methylation ESR gene therapy ay nangangailangan ng napapanahong pagwawasto, o gumamit ng mas radikal na paggamot.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Ang paggamit ng hormone therapy para sa hindi tipikal na endometrial hyperplasia sa mga pasyente na may microsatellite kawalang-katatagan at methylation ng esr gene // International Medical Journal - №4 - 2012