Ciclosporin

Cyclosporine - isang walang kinikilingan, lipophilic, cyclic endecapeptide unang ihiwalay sa 1970 mula sa dalawang strains ng halamang-singaw Tolypocladium inflatum at Cylindrocarpon lucidum sa pag-unlad ng mga bagong antifungal gamot.

[1], [2], [3], [4]

Mga pahiwatig Ciclosporin

Inirerekomenda para gamitin sa kawalan ng kakayahan ng iba pang mga BPA.

Mga disadvantages ng bawal na gamot:

• mataas na dalas ng mga epekto;
• ang pangangailangan para sa madalas na pagsubaybay ng laboratoryo sa panahon ng paggamot;
• mataas na dalas ng hindi nais na mga pakikipag-ugnayan ng droga.

[5]

Pharmacodynamics

Cyclosporin, dahil sa kanyang lipophilic ari-arian, ay may kakayahang pagsasabog sa saytoplasm pamamagitan ng cell lamad, kung saan ito binds sa mga tiyak na 17kD protina (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), na tinatawag na "cyclophilins." Ang pamilyang ito ng enzymes (na kilala rin bilang rotamases) ay may mahalagang papel sa pagsasakatuparan ng pagganap na aktibidad ng maraming mga selula. Cyclophilins presensya hindi lamang sa mga lymphocytes ngunit din sa iba't-ibang mga cell, non-immune aktibidad, ay nagbibigay-daan upang ipaliwanag ang ilang mga nakakalason nakakaapekto sa mga bawal na gamot, ngunit walang tiyak na dahilan para sa mga epekto ng cyclosporin cytokine synthesis. Dagdag pa rito, cyclosporin makakaapekto sa functional aktibidad ng ilang mga nuclear protina (NF-AT, AP-3, NF-kV) na kasangkot sa transcriptional regulasyon ng mga gene ng mga cytokines. Cyclosporin binds sa catalytic subunit ng serine / threonine phosphatase (calcineurin) na function bilang Ca at kalmodullinzavisimy complex.

Ang pangunahing target na mga cell para sa cyclosporin - T CD4 (helper) lymphocytes, activation ng kung saan underlies ang pag-unlad ng immune tugon. Sa ito mataas na kahusayan at mababang toxicity ng cyclosporine tumutukoy sa kakayahan sa selectively harangan ang unang bahagi ng hakbang ng kaltsyum-nakasalalay T cell activation mediated sa pamamagitan ng TCR-complex at sa gayong paraan makakagambala sa pag-activate ng proseso ng signal transduction, nang hindi naaapektuhan ang mamaya yugto ng cell pagkita ng kaibhan. Cyclosporin pili inhibits ang pagpapahayag ng mga gene (c-myc, srs), na kasangkot sa unang bahagi ng T-lymphocyte activation at transcription ng mRNA ng ilang mga cytokines, kabilang ang IL-2. IL-3, IL-4, KUNG-Y. Mahalagang punto ng application ng cyclosporin - partial pagharang ng pagpapahayag ng lamad IL-2 receptor sa T lymphocytes. Ang lahat ng ito ay humantong sa mas mabagal na paglaganap ng CD4 T-lymphocyte mediated paracrine at autocrine epekto ng mga cytokines. Pagsugpo ng cytokine synthesis sa pamamagitan ng activate C04 T-lymphocytes, siya namang, ay humantong sa pagpigil tsitokinzavisimoy paglaganap ng cytotoxic T lymphocytes at exerts hindi direktang epekto sa functional aktibidad ng iba pang mga cell ng immune system ng host upang ipatupad ang kanyang mga functional aktibidad: B-lymphocytes, mononuclear phagocytes at iba pang mga antigen-pagtatanghal cell (APC), mast cell, eosinophils. Natural killer cells. Dagdag pa rito, mayroong katibayan ng kakayahan ng cyclosporin direkta pagbawalan pag-activate ng B lymphocytes, upang pagbawalan chemotaxis ng mononuclear phagocytes, TNF-a synthesis, sa isang mas mababang lawak IL-1, at pagbawalan ang expression ng klase II MHC sa APC lamad antigens. Ang huli ay marahil higit sa lahat dahil sa ang epekto ng cyclosporine sa synthesis ng IFN-y, IL-4 at pangalan kaysa sa direktang pagkilos ng bawal na gamot sa cell lamad.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pharmacokinetics

Ang pangunahing mga parameter ng pharmacokinetic ng cyclosporine sa mga tao.

• Ang oras na kinakailangan upang maabot ang maximum na konsentrasyon ay 2-4 na oras.
• Oral bioavailability - 10-57%.
• Nagbubuklod sa mga protina ng plasma - higit sa 90%.
• Nagbubuklod sa erythrocytes - mga 80%.
• Ang antas ng metabolismo ay tungkol sa 99%.
• Ang kalahati ng buhay ng pag-aalis ay 10-27 na oras.
• Ang pangunahing paraan ng pagpapalabas ay apdo.

May kaugnayan sa pagkakaiba-iba ng pagsipsip, inirerekomenda na subaybayan ang konsentrasyon ng cyclosporin sa suwero (o buong dugo) gamit ang radioimmunoassay na pamamaraan.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosing at pangangasiwa

Ang gamot na cyclosporine ay hindi dapat inireseta sa mga pasyente na may kapansanan sa paggana ng bato, malubhang arterial hypertension, mga nakakahawang sakit at malignant neoplasms.

Bago paggamot, upang magsagawa ng isang detalyadong klinikal at laboratoryo pagsusuri: pagpapasiya ng aktibidad ng atay enzymes, bilirubin, potasa at magnesiyo, urik acid, lipid profile sa suwero urinalysis.

Magsimula ng paggamot na may dosis ng gamot na hindi hihigit sa 3 mg / kg bawat araw, sa dalawang hakbang.

Palakihin ang dosis sa pinakamainam na 0.5-1.0 mg / kg bawat araw, depende sa pagiging epektibo (sinusuri pagkatapos ng 6-12 na linggo) at katatagan. Ang maximum na dosis ay hindi dapat lumagpas sa 5 mg / kg bawat araw.

Suriin ang presyon ng dugo at serum creatinine (itakda ang baseline sa pamamagitan ng hindi bababa sa dalawang pagpapasiya bago paggamot) bawat 2 linggo para sa unang 3 buwan ng therapy, pagkatapos bawat 4 na linggo.

Sa isang pagtaas sa antas ng creatinine sa pamamagitan ng higit sa 30%, bawasan ang dosis ng bawal na gamot sa pamamagitan ng 0.5-1.0 mg / kg bawat araw para sa 1 buwan.

Sa pamamagitan ng isang pagbaba sa mga antas ng creatine sa pamamagitan ng 30% magpatuloy paggamot na may cyclosporine. Kung ang isang 30% na pagtaas sa konsentrasyon ng creatinine ay pinananatili, hindi ipagpatuloy ang paggamot. Kung ang creatinine content ay mababawasan ng 10% kumpara sa antas ng basal, ipagpatuloy ang paggamot.

Iwasan ang kumbinasyon sa mga gamot na nakakaapekto sa konsentrasyon ng cyclosporine sa dugo.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gamitin Ciclosporin sa panahon ng pagbubuntis

Ang Cyclosporine ay hindi inirerekomenda para gamitin sa panahon ng pagbubuntis at sa panahon ng paggagatas.

Contraindications

Cyclosporine ay kontraindikado sa presensya ng hypersensitivity, kanser, mga nakakahawang sakit, karamdaman ng paggana ng bahagi ng katawan gaya ng bato at atay, Alta-presyon, mataas na antas ng urik acid at potassium sa dugo sa panahon ng pagbubuntis at paggagatas.

[18], [19], [20], [21], [22]

Mga side effect Ciclosporin

Kung ikukumpara sa ibang mga immunosuppressive gamot cyclosporin sa pangkalahatan ay nagdudulot mas mababa ang parehong direktang at remote side effects, lalo na sa pag-unlad ng mga nakakahawang komplikasyon, at mapagpahamak neoplasms. Sa parehong oras, laban sa background ng paggamot sa cyclosporine, ang pag-unlad ng ilang mga tiyak na komplikasyon ay sinusunod, ang pinaka-seryoso na kung saan ay pinsala sa bato.

• Cardiovascular: arterial hypertension.
• CNS: pananakit ng ulo, pagkahilo, hindi pagkakatulog, depression, sobrang sakit ng ulo, pagkabalisa, kapansanan sa pag-isiping mabuti, atbp.
• Dermatological: hirsutism, hypertrichosis, purpura, pigmentation disorder, angioneurotic edima, cellulitis, dermatitis, tuyong balat, eksema, folliculitis, pruritus, pantal, pagkawasak ng kuko.
• Endocrine / Metabolic: hypertriglyceridemia, irregular regla, dibdib sakit, hyperthyroidism, flushing, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoglycemia, nadagdagan / nabawasan libido.
• Gastrointestinal tract: pagduduwal, pagtatae, gingival hyperplasia, sakit sa tiyan, hindi pagkatunaw ng pagkain; paninigas ng dumi, dry mouth, dysphagia, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastroenteritis.
• Renal: dysfunction / nephropathy, isang pagtaas ng creatinine na higit sa 50%.
• Ang baga: mga impeksiyon sa itaas na respiratory tract, ubo, igsi ng hininga, sinusitis, bronchospasm, hemoptysis.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematologic: anemia, leukopenia.
• Neuromuscular: paresthesia, panginginig, convulsions ng mas mababang paa't kamay, arthralgia, buto fractures, myalgia, neuropathy, katigasan, kahinaan.
• Ophthalmic: visual impairment, katarata, conjunctivitis, sakit sa mata.
• Impeksyon.

[23], [24],

Labis na labis na dosis

Ang mga sintomas ng labis na dosis ng Cyclosporin ay nag-tutugma sa mga epekto.

[30], [31], [32], [33]